Триметоприм/сульфаметоксазол у сучасних рекомендаціях з антимікробної терапії

Стаття у форматі PDF

Триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК, ко-тримоксазол, Бісептол^®) – ​безпечний, ефективний та економічно доступний комбінований антибактеріальний засіб, який широко застосовується в лікуванні численних інфекцій. Після впровадження в клінічну практику в 1970-х рр. протягом наступних 30 років комбінація ТМП/СМК посіла центральне місце в лікуванні різноманітних інфекцій у дорослих і дітей. На початку 2000-х рр. через зміну патернів резистентності та появу нових антибіотиків традиційна роль ТМП/СМК як препарату для емпіричної терапії була переглянута, проте сьогодні він залишається цінною альтернативою антибіотикам широкого спектра та є незамінним в особливих клінічних ситуаціях. Окрім того, ТМП/СМК розглядається як фармакоекономічно вигідна патогенспрямована терапія, здатна зменшити чи сповільнити розвиток резистентності до антибіотиків, зазвичай рекомендованих для емпіричної терапії.

ТМП/СМК – ​раціональна комбінація компонентів

Встановлено, що оптимальне співвідношення сироваткових концентрацій двох препаратів для синергічної дії становить 20 частин сульфаметоксазолу до 1 частини триметоприму. Фармацевтичні препарати ТМП/СМК мають фіксоване співвідношення 1:5 (наприклад, 80 мг триметоприму та 400 мг сульфаметоксазолу), за якого досягаються пікові сироваткові концентрації обох препаратів в оптимальній синергічній пропорції.

Сульфаметоксазол належить до групи сульфаніламідів, механізм дії яких полягає в конкурентному щодо параамінобензойної кислоти зв’язуванні з дигідроптероатсинтазою. Цей фермент каталізує в бактеріальній клітині перший етап синтезу фолієвої кислоти. Ефектом блокування біосинтезу фолату є, зокрема, пригнічення синтезу аденіну, гуаніну та тиміну. Це призводить до порушення реплікації ДНК і пригнічення поділу мікробної клітини. Триметоприм, структурний аналог птеридину, пригнічує інший етап у цьому самому ланцюзі синтезу: ​конкурентно блокує фермент дигідрофолатредуктазу, перешкоджаючи синтезу активної форми фолієвої кислоти – ​тетрагідрофолату. Результатом такої послідовної блокади синтезу мікробного фолату є потужний бактерицидний ефект.

У нещодавньому дослідженні був описаний новий механізм потужної синергічної дії компонентів ТМП/СМК. За допомогою генетичних і біо­логічних методів була визначена раніше невідома метаболічна петля зворотного зв’язку, в якій тетрагідрофолат є критично необхідним для продукції попередника фолієвої кислоти – ​дигідроптеринпірофосфату (ДГППФ). Було встановлено, що триметоприм потенціює активність сульфаметоксазолу шляхом інгібування синтезу ДГППФ. Своєю чергою, сульфаметоксазол інгібує накопичення дигідрофолату, що підвищує активність триметоприму (Minato et al., 2018).

У людини ТМП/СМК не проявляє значної токсичності, що зумовлено значно меншою спорідненістю лікарського препарату до ферментів людини й можливістю використання екзогенної фолієвої кислоти клітинами людини.

Клінічне застосування ТМП/СМК

Відповідно до європейських та ­американських клінічних настанов ТМП/СМК рекомендований як перша лінія терапії неускладнених інфекцій сечових шляхів, інфекцій шкіри і м’яких тканин, а також позагоспітальних інфекцій, спричинених метицилінрезистентним золотистим стафілококом (ESCMID, 2010; IDSA, 2014; EAU, 2018). Інші показання, за яких ТМП/СМК може бути корисним, узагальнені в таблиці 1.

В Україні ТМП/СМК має такі зареєстровані показання:

• інфекції ЛОР‑органів і дихальних шляхів: гострий і хронічний бронхіт, бронхоектази, пневмонія (зокрема, спричинена Pneumocystis carinii), фарингіт, ангіна, синусит, середній отит;
• інфекції нирок і сечовивідних шляхів: гострий і хронічний цистит, пієлонефрит, уретрит, простатит, м’який шанкр;
• інфекції травного тракту: черевний тиф і паратиф, шигельоз, діарея мандрівника, холера;
• інші бактеріальні інфекції: гострий і хронічний остеомієліт, бруцельоз, нокардіоз, актиномікоз, токсоплазмоз, південноамериканський бластомікоз.

Останніми роками зростає інтерес до ширшого клінічного застосування ТМП/СМК як нової стратегії боротьби з поширенням мультирезистентних бактерій (Cassir et al., 2014). За даними найбільшої системи моніторингу антибіотикорезистентності в Європі EARS-Net, у 2012 р. більшість ізолятів Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae були стійкими принаймні до одного з протестованих антибіотиків, зокрема цефалоспоринів III покоління, фторхінолонів та аміногліко­зидів. Великою проблемою є також поширення штамів – ​продуцентів β-лактамаз розширеного спектра, котрі є стійкими до більшості β-лактамів (навіть карбапенемів) та асоціюються з резистентністю до інших груп антибіотиків. Отже, існує негайна потреба в оптимізації використання наявного арсеналу антимікробних засобів, зокрема за рахунок обґрунтованого призначення «класичних» антибіотиків, як-от ТМП/СМК. У дослідженні Woods і співавт. (2012) було встановлено, що протягом останніх 10 років частота призначення ТМП/СМК значно збільшилася, але це призвело до зростання поширеності резистентних клінічних ізолятів.

У таблиці 2 представлений антимікробний спектр ТМП/СМК. У разі підтвердження чутливості за даними бактеріологічного дослідження призначення ТМП/СМК є раціональною патогенспрямованою стратегією антибіотикотерапії, що дає змогу зменшити вартість лікування та ризик розвитку резистентності. У дослідженні van der Earden і співавт. (2005) було продемонстровано, що така стратегія асоціюється зі зменшенням небажаних реакцій майже в 4 рази порівняно з емпіричним призначенням антибіотиків широкого спектра.

Важливою перевагою ТМП/СМК є нейтральний або позитивний вплив на кишкову мікрофлору. За даними Kofteridis і співавт. (2004), тривале лікування ТМП/СМК значно зменшує кількість грамнегативних ­умовно-патогенних мікроорганізмів (Enterobacteriaceae spp.) у кишковому ­тракті, при цьому не впливає на кількість симбіотичних ентеро­коків (E. faecalis, E. faecium) та облігатних анаеробів (Bifidobacterium spp.).

ТМП/СМК включений до Орієнтовного переліку життєво необхідних ліків Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). У новій класифікації антибіотиків (ВООЗ, 2017) ТМП/СМК віднесений до найбільш пріоритетної категорії ACCESS («Доступ»). За рекомендаціями ВООЗ, антибіотики цієї категорії мають завжди бути наявними як препарати першого вибору для лікування різноманітних най­поширеніших інфекцій.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Андрон Буряк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (445), грудень 2018 р.