Антибиотикотерапия: стратегия и тактика рационального применения, или Как избежать типичных ошибок

С момента появления в начале XX века антибиотики (АБ) значительно сократили заболеваемость, улучшили симптоматику и снизили смертность во благо здоровья человека и животных. Однако вследствие неправильного и чрезмерного их назначения многие микроорганизмы приспособились и стали резистентными к АБ 1-й и даже 2-й линии. Ряд микроорганизмов приобрели или приобретают резистентность практически ко всем АБ, например карбапенем-резистентные энтеробактерии и полирезистентные бактерии рода Acinetobacter.

Тема нерационального использования АБ, а также растущей стремительными темпами антибиотикорезис­тентности (АБР) не только актуальна для дальнейшего развития современной медицины, ветеринарии, но и затрагивает интересы общества в целом.

Мы обратились к эксперту в области антибиотикотерапии, президенту ГО «Украинская ассоциация за рациональное использование антибиотиков», заведующему ­кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последип­ломного образования, доктору медицинских наук, профессору Игорю Геннадьевичу ­Березнякову с вопросами, касающимися проб­лемы АБР как в Украине, так и в мире, причин ее возникновения, методов борьбы.

? Проблеме АБР посвящено множество международных конференций и симпозиумов, аналитических статей и систематических обзоров. Актуальна ли она для нашей страны и насколько в сравнении с Европой и миром?

– АБР, или способность микроорганизмов противостоять АБ, либо ускользать от их воздействия, является основной причиной снижения эффективности антибактериальных средств. Главный, хоть и не единственный фактор возникновения и распространения АБР – ​нерациональное использование АБ, прежде всего при нетяжелых вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях, склонных к самостоятельному разрешению.

Приведу такой пример. Острыми синуситами болеют и дети, и взрослые, причем нередко по несколько раз в год. В подавляющем большинстве случаев эти инфекции вирусные. На долю бактерий приходится не более 2% синуситов у взрослых и примерно 8% – ​у детей. ­Однако данное заболевание является пятой по частоте причиной назначения АБ врачами первичного звена. То есть у огромного числа пациентов АБ используются не по назначению, поскольку они не оказывают воздействия на вирусы.

Проблема АБР имеет всемирное значение, и Украина не является исключением. Благодаря внедрению АБ в клиническую практику средняя продолжительность жизни увеличилась примерно на 10 лет. Снижение же эффективности данного класса медикаментозных средств или ее утрата могут отбросить нас в доантибио­тическую эру.

? Проводились ли в последнее время эпидемиологические исследования в нашей стране, которые показали распространенность АБР?

– Да, такие исследования проводились. В частности, ключевыми возбудителями внебольничных инфекций дыхательных путей являются пневмококки (Streptococcus pneumoniae) и гемофильные палочки (Haemophilus influenzae). Данные о чувствительности пневмококков доступны в трех временных интервалах: за 2008-2009, 2011-2013 и 2014-2016 годы. К счастью, в Украине сохраняется высокая чувствительность этих микроорганизмов к β-лактамным АБ. В соответствии с критериями Института клинических и лабораторных стандартов США (CLSI), она составляет 97% к амоксициллину и 98% – ​к цефтриаксону. Несколько хуже обстоит дело с чувствительностью пневмококков к мак­ролидам (азитромицину и кларитромицину): она снизилась с 96-98% в 2008-2009 гг. до 88% в 2011-2013 гг. и до 84% в 2014-2016 гг. соответственно. Это означает, что в настоящее время мы вправе использовать мак­ролиды для эмпирической терапии пневмококковых инфекций. Однако при сохранении нынешней тенденции такая возможность вскоре может исчезнуть. Дело в том, что в случае превышения определенного порога распространения резистентности к какому-то классу АБ эмпирическое использование медикаментов этого класса (т. е. без определения ­чувствительности ­возбудителей у конкретного пациента) сопряжено с высоким риском клинических неудач – ​замедленного выздоровления больных, осложненного течения заболевания, возможно, даже гибели пациента. Для пневмококковых инфекций этот порог оценивают в 20-30%. Другими словами, если чувствительность пневмококков к макролидам будет составлять <80% (тем более <70%), эмпирическое использование этого класса АБ при пневмококковых инфекциях станет невозможным.

Что касается гемофильных палочек, хорошая новость состоит в том, что в Украине они сохраняют 100% чувствительность к амоксициллину/клавуланату, цефтриаксону, респираторным фторхинолонам (лево- и моксифлоксацину). Тем не менее доля гемофильных палочек, продуцирующих β-лактамазы, в последние годы возрос­ла с 4,6 до 7%. Большую трудность представляет интерпретация результатов определения чувствительности этих микроорганизмов к макролидам. Так, согласно критериям CLSI, чувствительность гемофильных палочек в Украине к азитромицину составляет 97,9%, а по критериям EUCAST (определение антибиотикочувствительности по правилам Европейского Совета) – ​всего 2,1%. Хотелось бы, чтобы микробиологи по обе стороны ­Атлантического океана быстрее достигли взаимопонимания по спорным вопросам интерпретации чувствительности бактерий к АБ и снабжали клиницистов надежной информацией, влияющей на выбор лечения пациентов.

? Какие причины возникновения АБР? Как распространяется устойчивость к АБ?

– Различают природную и приобретенную АБР. Природная резистентность чаще всего связана либо с отсутствием у бактерий мишени для действия конкретного АБ, либо невозможностью для данного препарата до этой мишени «добраться». Например, β-лактамы связываются с транс- и карбоксипептидазами (т. н. пенициллиносвязывающими белками), которые участвуют в синтезе пептидогликана – ​основного белка наружной стенки бактериальных клеток. Однако некоторые бактерии, в частности микоплазмы, не имеют наружных стенок. Поэтому для β-лактамов попросту отсутствуют мишени для антимикробного действия, а микоплазмы обладают природной устойчивостью к воздействию β-лактамов.

АБР может возникать вследствие приобретения новой генетической информации извне либо в результате изменения собственной генетической информации. В первом случае происходит обмен генетической информацией (например, с помощью плазмид) между резистентной к АБ и чувствительной к ним бактерией, в результате чего последняя приобретает гены, кодирующие устойчивость к АБ. Эффективность данного механизма резко повышается при наличии физического контакта между бактериями. Изменение же собственной генетической информации происходит в результате мутаций, которые оказались жизнеспособными. Эти мутации, как правило, спонтанные, а их частота не зависит от воздействия антибактериальных препаратов.

Устойчивость к АБ распространяется посредством перемещения мобильных элементов между бактериями (тех же плазмид, к примеру); в результате клонального распространения резистентных штаммов; вследствие селективного давления АБ на микроорганизмы. В более общем плане антибиотикорезистентные бактерии приобретаются и распространяются при непосредственных контактах с носителями таких микроорганизмов, в случае лечения в госпиталях (где АБ используются наиболее широко, в результате чего именно больницы становятся резервуарами, в которых накапливаются бактерии, устойчивые к многим классам антибактериальных средств), во время поездок в эпидемиологически неблагополучные регионы, при употреблении продуктов питания, зараженных резистентными бактериями (АБ широко применяются в растение- и животноводстве не только для борьбы с инфекциями, но и в качестве стимуляторов роста) и т. д.

? Относительно недавно ВОЗ организовала и стала ежегодно проводить новую кампанию под названием «Всемирная неделя правильного использования АБ». Какие цели этой кампании? Когда она проводилась в этом году? Принимала ли Украина активное участие в ее проведении?

– В этом году Всемирная неделя правильного (рационального) использования АБ проходила с 12 по 18 ноября. Целей у этой кампании несколько. Во-первых, необходимо добиваться осознания проблемы устойчивости к АБ не только работниками системы здравоохранения, но и органами государственной власти. Во-вторых, разъяснить, что рациональное (правильное, надлежащее, должное) применение АБ будет способствовать сохранению эффективности этого класса медикаментов. В‑третьих, побудить не только специалистов здравоохранения и сельского хозяйства, членов правительств, но и всех людей участвовать в борьбе с распространением АБР.

Украина активно участвует в проведении этой кампании. Пожалуй, наиболее значимым событием прошедшей Всемирной недели рационального использования АБ стало проведение в Киеве 15-16 ноября I Международного конгресса «Рациональное использование антибиотиков в современном мире. Antibiotic resistance STOP!». По итогам конгресса была принята резолюция, которая обсуждалась на заседании профильного комитета Верховной Рады ­Украины. На следующий год в это же время запланировано проведение II международного конгресса.

Добавлю, что популяризация разумного применения АБ не имеет привязки к одной неделе в середине ноября. Этой же цели служат школы рационального использования АБ, одним из организаторов которых является ОО «Украинская ассоциация за рациональное использование антибиотиков». Школы проводятся ежемесячно в двух городах Украины в холодное время года. Так, через 2 недели после завершения конгресса такие школы состоялись в Чернигове и Киеве.

? В каких областях медицины наиболее остро звучит проблема АБР? Могут ли врачи общей практики столкнуться с устойчивостью к АБ или это удел специалистов, работающих в стационарах?

– Чаще других с проблемой АБР имеют дело врачи отделений реанимации и интенсивной терапии. Это вызывает особую тревогу, поскольку от адекватного выбора антибактериального препарата, его дозы, кратности и пути введения нередко зависит жизнь пациента. Но с проблемой устойчивости бактерий к АБ сталкиваются и врачи общей практики.

Например, на протяжении многих лет для лечения инфекций органов дыхания и мочевыводящих путей широко использовался ко-тримоксазол (комбинация триметоприма и сульфаметоксазола). В связи с ростом резистентности пневмококков, гемофильных и кишечных палочек к данному препарату врачи амбулаторно-поликлинической службы практически прекратили его назначать. Сокращение применения ко-тримоксазола, по-видимому, привело к частичному восстановлению чувствительности к этому медикаменту среди клинически значимых возбудителей инфекций. Так, чувствительность пневмококков к ко-тримоксазолу в Украине в 2014-2016 гг. составила 75% (в то время как в 2011-2013 гг. она была <10%). Если тенденция к восстановлению чувствительности к данному антибактериальному препарату (не только пневмококков, но и гемофильных и кишечных палочек) сохранится, то, хотелось бы верить, что недорогой и хорошо изученный ко-тримоксазол вернется в арсенал АБ, которым пользуются врачи общей практики.

? Оправданы ли стратегии жесткого контроля назначения АБ в стационаре? Следует ли использовать такой подход в учреждениях, оказывающих первичную медицинскую помощь?

– АБ не являются медикаментами для оказания скорой и неотложной медицинской помощи, поэтому я поддерживаю меры по жесткому контролю их назначения в стационаре. Подобные подходы многократно тестировались в научных исследованиях, их эффективность не вызывает сомнений.

В 2017 г. эксперты ВОЗ разделили АБ на 3 группы: доступные, применяемые с осторожностью и препараты резерва. В группу доступных АБ включены пенициллины, цефалоспорины 1-го поколения, аминогликозиды, доксициклин, клиндамицин, метронидазол и некоторые другие. В группу препаратов, применяемых с осторожностью, вошли ингибиторозащищенные уреидопенициллины, цефалоспорины 3-го поколения, карбапенемы, фторхинолоны, макролиды, гликопептиды. Некоторые из них по ­ограниченному числу показаний фигурируют и в ­первой группе. Остальные АБ (цефалоспорины 4-го и 5-го поколений, полимиксины, оксазолидиноны и др.) включены в третью группу – ​АБ резерва. Если предложенную классификацию признают целесообразной, ограничительные меры будут относиться только к АБ второй и третьей групп.

Что касается учреждений, оказывающих первичную медицинскую помощь, то лучшим выходом представляется отпуск всех без исключения АБ по рецептам, нежели внедрение классификации экспертов ВОЗ. Например, азитромицин включен в группу доступных АБ только по следующим показаниям: хламидиоз, гонорея, острая инвазивная бактериальная диарея/дизентерия, а также холера (у детей). В других случаях он фигурирует в перечне препаратов, применяемых с осторожностью. В результате врач первичного звена сталкивается с ограничениями в использовании антибиотиков при лечении больных острым бронхитом (хотя АБ необходимы нечасто, только макролиды и доксициклин активны в отношении бактериальных возбудителей этого заболевания – ​микоплазм, хламидий и бордетелл), пациентов с частыми обострениями хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), несмотря на адекватную ингаляционную терапию комбинацией длительно действующих антихолинергического препарата и β₂-агониста (в этих случаях эксперты Всемирной инициативы по борьбе с ХОЗЛ (GOLD) рекомендуют добавить азитромицин) и т. д.

? Что необходимо учитывать при назначении эмпирической антибактериальной терапии в современной терапевтической/хирургической практике?

– Во-первых, спектр предполагаемых возбудителей заболевания, а также данные о распространении среди них резистентности к наиболее часто используемым АБ (региональные и локальные – ​в данном лечебном учреж­дении или его отделении). То есть выбранный АБ должен быть активным в отношении вероятного патогена. Во-вторых, фармакокинетические/фармакодинамические характеристики АБ. К примеру, ципрофлоксацин активен в отношении пневмококков, но его использование для лечения пневмококковых инфекций будет грубой врачебной ошибкой, поскольку польза от назначения фторхинолонов в подобных случаях возможна только тогда, когда отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации АБ превышает 30, а при применении ципрофлоксацина оно составляет 18-22. В‑третьих, следует выбрать ­адекватную дозу препарата. Так, у больных с массой тела свыше 120 кг разовая доза цефтриаксона – ​2,0 г, вместо привычной – ​1,0 г. В‑четвертых, наличие сопутствующих заболеваний. Тяжелые заболевания печени вынуждают отказаться от приема некоторых АБ (азитромицин, амоксициллин/клавуланат, моксифлоксацин и пр.), другие препараты назначаются в меньших дозах (клиндамицин, ко-тримоксазол и т. д.). В свою очередь, снижение функции почек влияет на разовую дозу многих АБ (она может снизиться) или режим дозирования (интервал между введением очередных доз может увеличиваться). ­В‑пятых, необходимо учитывать путь введения АБ. Продленная инфузия пиперациллина/тазобактама у больных, находящихся в критическом состоянии, по сравнению с болюсным или кратковременным (за 30 мин) введением того же препарата ассоциируется с улучшением клинических исходов (повышением выживаемости). ­В‑шестых, прием пациентом других лекарственных средств. Например, амоксициллин/клавуланат нельзя смешивать в растворах для внутривенного введения с кортикостероидами или растворами, содержащими глюкозу, либо декстрозу. При назначении аминогликозидов больным, получающим петлевые диуретики (фуросемид), существенно возрастает риск ототоксичности.

? Можно ли ожидать ренессанса старых, давно забытых АБ или надежды на преодоление АБР следует связывать только с разработкой новых, сильных и мощных АБ?

– К сожалению, рассчитывать на появление в клиническом арсенале новых эффективных АБ в ближайшем будущем не приходится. Какие-то препараты, конечно, будут выведены на рынок, но их ничтожно мало.

Что касается возрождения старых АБ, то этот процесс продолжается уже много лет. Прежде всего следует упомянуть полимиксины (колистин и полимиксин В), а также фосфомицин (динатриевая соль для внутривенного введения). Сказанное отчасти относится и к нитрофурантоину. Этот препарат был внедрен в клиническую практику в далеком 1953 г. В связи с ростом устойчивости кишечной палочки к ко-тримоксазолу и фторхинолонам он снова выходит на передний план лечения больных с циститами.

? Существуют ли немедикаментозные способы борьбы с АБР? Можно ли посредством пробиотиков, пребио­тиков, иммуномодуляторов или других препаратов повысить чувствительность микроорганизмов к АБ?

– Технологии, альтернативные использованию АБ, можно разделить на заместительные (вещество, продукт или технология не классифицируются как традиционные АБ, но решают те же задачи, т. е. уничтожают или ингибируют рост бактерий) и комплементарные ­(используются вместе с АБ и существенно влияют на объемы рынка отдельных антибактериальных препаратов). К альтернативным технологиям относятся вакцинация, использование бактериофагов, пробиотиков, растительных лекарственных средств и многие другие. Способны ли они помочь в борьбе с АБР? Несомненно, да.

Растительные лекарственные средства уже сейчас широко используются при лечении нетяжелых вирусно-бактериальных инфекций – ​синуситов и острого бронхита. Возможно, они найдут свое место в профилактике инфекций (и, соответственно, предупреждении последующего назначения АБ), а также в терапии инфекций с множественной АБР возбудителя. Мне, по крайней мере, приходилось видеть успешные экспериментальные работы на эту тему.

Немалый потенциал содержат в себе и пробиотики – ​живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватных количествах оказывают пользу для здоровья организма-хозяина. Пребиотики же не имеют самостоятельного значения, поскольку представляют собой неперевариваемые пищевые добавки (фруктоолигосахариды, инулин, трансгалактозилированные или соевые олигосахариды), которые избирательно способствуют пролиферации пробиотиков, однако могут быть эффективны в сочетании с последними (такие комбинации называются синбиотиками).

Возможными направлениями применения пробиотиков для борьбы с АБР (вместе с пребиотиками или без них) могут быть: профилактика колонизации слизистых антибиотикорезистентными бактериями; использование пробиотиков с лечебной целью (вместо АБ); профилактика инфекций (и последующего приема АБ); профилактика инфекционных осложнений антибактериальной терапии, которые могут потребовать изменения режима назначения АБ (например, антибиотикассоциированной диареи, вызванной неконтролируемым размножением токсигенных штаммов Clostridium difficile). Обнадеживающие клинические данные получены по каждому из перечисленных направлений, а их обсуждение может стать темой отдельного интервью.

Подготовила Елена Николаева

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (445), грудень 2018 р.