Терапія коморбідного пацієнта: фокус на доказовості

За матеріалами X Міжнародної конференції для неврологів, психіатрів, психотерапевтів, лікарів суміжних спеціальностей «Нейросимпозіум» (11‑13 вересня 2018 року, м. Одеса)

У медичній практиці лікарям часто доводиться мати справу із пацієнтами з поєднанням декількох захворювань і синдромів. З одного боку, такі ситуації зумовлені значною поширеністю основних хронічних неінфекційних хвороб та їхніми тісними патогенетичними взаємозв’язками. Зокрема, підвищення артеріального тиску може бути пов’язане з нирковою недостатністю, а порушення функції нирок, своєю чергою, спричиняє розвиток артеріальної гіпертензії (АГ). З іншого боку, поєднана патологія створює нову клінічну ситуацію, що вимагає контролю її особливостей при виборі лікарських засобів. Препарат, ефективний при одному захворюванні, може призвести до істотного погіршення супутнього або, навпаки, добре допомагає при обох патологіях. Проблема коморбідності (від лат. сo – разом, morbus – ​хвороба) стає особливо актуальною в умовах демографічного старіння населення. Вплив супутніх патологій на клінічні прояви, діагностику, прогноз і лікування захворювань висвітлила у своїй доповіді лікар-кардіолог вищої категорії, професор кафедри внутрішньої медицини № 2 Одеського національного медичного університету С.А. Тихонова.

Сучасний типовий портрет дорослого українського па­цієнта, за даними дослідження В.М. Коваленко та В.М. Корнацького (2016), представлений поєднанням найпоширеніших серцево-судинних патологій, зокрема АГ, більш ніж у 10,5 млн осіб (4,6 млн працездатного віку), ішемічної хвороби серця – ​у понад 7,8 млн осіб (включно із 42 тис., що перенесли інфаркт міокарда), цукрового діабету (ЦД) – ​близько 2 млн хворих (95% мають ЦД 2-го типу), цереброваскулярних захворювань (ЦВЗ) – ​2 млн пацієнтів (17 526 на 100 тис. осіб). Встановлено, що поширеність ЦВЗ за останні 10 років збільшилась удвічі.

У німецькому ретроспективному дослідженні судинної коморбідності 1988-1994 і 2009-2008 рр. було встановлено, що за останні 10-річчя кількість хворих у дорослій популяції, що мають як мінімум п’ять захворювань, зросло із 42 до 58% (Wong С. et al., 2014). Поєднання 3-5 захворювань в осіб від 61 року зустрічається більш ніж у 34% випадків, молодшого віку – ​до 20% (Roger V.L. et al., 2013).

На початку року у виданні Neuropharmacology опуб­ліковане демонстративне дослідження Rej N. Kalaria, присвячене особливостям патоморфології, механізмам формування та прогресування судинної деменції. За його даними, ЦВЗ – ​це та патологія, яка у зв’язку зі збільшенням тривалості життя є субстратом для формування когнітивних порушень навіть більшою мірою, ніж хвороба Альцгеймера (ХА). Найчастішими формами ЦВЗ визнано ішемічний інсульт та церебральні ішемічні пошкодження. Найбільш поширеними судинними причинами деменцій, особливо в осіб похилого віку, є захворювання дрібних судин головного мозку із формуванням ділянок лейкоареозу. АГ стимулює прогресування ураження крупних судин та формування клінічно явних та «німих» церебральних інсультів. Окрім того, зі збільшенням стажу хвороби змінюється структура серця, що призводить до скорочення серцевого викиду та, відповідно, зменшення мозкового кровопостачання.

Головною особливістю АГ, що сприяє розвитку хвороби Бінс­вангера, є різке коливання артеріального тиску (АТ). Доповідач наголосила на тому, що потрібно пам’ятати про класи медикаментів, що впливають на варіабельність АТ. Його коливання підвищують препарати короткої дії (каптоприл, каптопрес) та бета-адреноблокатори, знижують – ​блокатори кальцієвих каналів (групи амлодипіну), лікарські засоби добової дії, а також ефективні більш ніж 18 годин (периндоприл, раміприл, лізиноприл). Наступними факторами є порушення циркадного ритму АТ (non-dipper, night-peaker, надмірне ранкове підвищення), АГ 3-го ступеня, ускладнена АГ (інсульт) та сімейний анамнез когнітивних розладів (Чуприна С.Є. і співавт., 2017).

ЦД суттєво сприяє прогресуванню когнітивних порушень шляхом прискорення розвитку атеросклерозу, ендотеліальної дисфункції, зниження фібринолітичної активності, збільшення здатності тромбоцитів до агрегації та адгезії. Це підвищує ризик тромбозів судин головного мозку, порушення авторегуляції мозкового кровотоку і цереброваскулярної реактивності.

Сусанна Адольфівна детально зупинилась на патогенетичних механізмах формування і прогресування діабетичних судинних ускладнень – ​діабетичної енцефалопатії. ЦД є частим супутником АГ. Ураження дрібних мозкових артерій, судин середнього калібру і магістральних артерій (сонних і хребцевих) призводить до гіпоксії мозкової тканини. Наслідками гіперглікемії є підвищення продукції кінцевих продуктів гліколізу та рівня вільних радикалів, активація протеїнкінази С, тромбоцитів і макрофагів, розвиток ­судинного запалення, експресія цитокінів. Такий комбінований вплив несприятливих факторів ЦД та АГ на мозкову тканину сприяє зниженню когнітивних функцій.

Професор наголосила на важливості розуміння особ­ливостей коморбідності пацієнтів та врахування величезної кількості факторів, що впливають на ментальне здоров’я. У процесі вивчення та корекції цих аспектів і виробляються принципи ведення таких хворих. Здебільшого вони єдині для кардіологів, ендокринологів та неврологів при лікуванні когнітивних порушень у пацієнта з судинною коморбідністю. Групу медикаментів потрібно обирати залежно від вираженості когнітивних порушень. При легких і помірних ускладненнях препарати першого вибору – ​­нейрометаболічні та вазоактивні засоби, при деменціях – ​інгібітори ацетил­холінестерази і мемантин. До того ж терапія має буть досить тривалою (не менш ніж 3-6 місяців), послідовною (без необґрунтованої зміни різних препаратів) та в адекватних терапевтичних дозах.

С.А. Тихонова звернула увагу аудиторії на важливість використання у коморбідних пацієнтів нейрометаболічної та вазо­активної терапії. У клінічній практиці протягом багатьох років успішно застосовується біологічний, полімодальний препарат Актовегін – ​депротеїнізований гемодериват крові телят ­фармацевтичної компанії «Такеда» (Австрія). Актовегін підвищує споживання кисню і надходження глюкози до клітин, завдяки чому посилюються енергетичний метаболізм і ­утворення АТФ (Недогода С.В. та співавт., 2009). Препарат зменшує утворення вільних радикалів і уповільнює процеси апоптозу, знижує оксидативний стрес, підвищуючи виживання нейронів головного ­мозку в умовах ішемії та гіпоксії (Guekht A. et al., 2017). Не менш важливий ефект ­Актовегіну пов’язаний зі збільшенням утилізації ­глюкози клітинами різних органів і тканин, що вкрай важливо при ЦД, коли формується енергетична недостатність. Актовегін містить інозитолфосфооліго­сахариди, що діють як трансмітери і активують транспорт глюкози (Jacob S. et al., 1996). Мікроциркуляторні ефекти Актовегіну реалізуються шляхом посилення капілярного кровотоку та прискорення мікро­­гемодинамічних процесів (Федорович А.О., Соболєва Г.М., 2015). Варто заз­начити, що сьогодення вимагає демонструвати доказову базу того чи іншого методу лікування, а враховуючи активний розвиток страхової медицини, такі дані матимуть неабияке значення при взаємодії пацієнта, ­лікаря та страхової компанії.

Актовегін активно вивчали впродовж багатьох років, завдяки чому були отримані важливі клінічні дані, що доводять його ефективність при судинних та нейродегенеративних когнітивних порушеннях. Зокрема, B. Saletu et al. проводили контрольоване плацебо дослідження в період 1990-1991 рр., в якому взяли участь 180 пацієнтів зі зниженням когнітивних функцій, що не досягли вираженої деменції. Хворим вводили Актовегін за допомогою методу внутрішньовенної (в/в) інфузії. Автори відмітили достовірне покращення пам’яті, концентрації уваги, деяких параметрів мислення та самопочуття порівняно із групою плацебо. Інше проспективне контрольоване плацебо подвійне сліпе випробування проведене W. M. Hermann et al. у 2002 р. за участю пацієнтів, що знаходилися в умовах стаціо­нара. У дослідження було включено 120 осіб із ХА чи мульти­інфарктною деменцією. В ньому також вивчали в/в спосіб лікування – ​250 мл 20% розчину Актовегіну вводили крапельно протягом 4 тижнів. За результатами терапії, спостерігалися регрес тяжкості когнітивних порушень і підвищення самостійності у пацієнтів порівняно із групою плацебо. На додаток, лектор представила дані ще одного цікавого подвійного сліпого контрольованого плацебо дослідження В. Янсен та Г.В. Брукнер, виконаного 2002 р. У ньому було задіяно 120 осіб із когнітивними ускладненнями на тлі хронічної недостатнос­ті мозкового кровообігу. Використовували таблетовану форму Актовегіну per os або плацебо. Як нас­лідок – ​було показано достовірне пок­ращення концентрації уваги та мислення у групі медикаменту.

На думку доповідача, демонстративним із кардіологічної точки зору було дослідження російських вчених С.В. Недогоди, В.В. Цоми та співавт. препарату Актовегін для корекції когнітивних порушень у хворих похилого віку з АГ. У більшос­ті пацієнтів мало місце поєднання судинного та нейродегенеративного процесів. Метою випробування була оцінка впливу активатора метаболізму мозку Актовегіну на когнітивні функції в осіб ≥80 років з АГ, які до цього протягом понад 5 років одержували антигіпертензивні препарати за програмою HYVET. Терапія Актовегіном протягом 12 тижнів сприяла вираженому поліпшенню когнітивних функцій у таких пацієнтів: за результатами нейропсихологічного тестування суттєво (на 18,3%) покращився показник за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE).

На даний час АRTEMIDA є одним із найважливіших дослі­д­жень, що продемонструвало ефективність нейропротекторної терапії порівняно з плацебо при пост­інсультних когнітивних порушеннях (Guekht A. et al., 2017). Так, у 12-­місячному міжнародному мультицентровому ­рандомізованому подвійному сліпому контрольованому плацебо випробуванні у паралельних групах взяли участь 503 пацієнти із 33 лікувальних установ у трьох країнах – ​Росії, Білорусії та Казахстану. Подібного роду дослідження є основою доказової медицини, оскільки хворих було поділено на дві групи випадковим чином (у співвідношенні 1:1) – в одній проводили ­лікування препаратом, а в іншій (контрольній) застосовували стандартні методики або плацебо. Пацієнтів рандомізували протягом тижня після розвитку гост­рого півкульного ішемічного інсульту. Перша група отримувала Актовегін (до 20 в/в інфузій у дозі 2000 мг/добу з наступним переходом на пероральний прийом препарату по 1200 мг/добу), друга – ​плацебо. Актовегін або плацебо призначали протягом 6 місяців одночасно з відповідною стандартною клінічною терапією. Первинною кінцевою точкою була зміна показників за розширеною версією когнітивної секції шкали оцінки тяжкості ­хвороби Альцгеймера (ADAS-Cog+) через 6 місяців.

Загалом Актовегін чинив статистично достовірний позитивний вплив на когнітивні функції у пацієн­тів із пост­інсультними когнітивними порушеннями після 6 місяців застосування, при цьому стійкий терапевтичний ефект зберігався протягом півроку після відміни лікування. Безпека та переносимість Актовегіну були задовільними. Проте, на думку лектора, для підтверд­жен­ня отриманих результатів необхідні додаткові, доб­ре сплановані дослід­ження.

Література

1. Коваленко В.М. Проблеми здоров’я і медичної допомоги та модель покращення у сучасних умовах / В.М. Коваленко, В.М. Корнацький. – Київ: Гордон. – 2016. – 261 с.
2. Wong С.et al., 2014.
3. Roger V.L., Go A.S., Mozaffarian D. Heart disease and srtoke statistics-2-13 Update: A report from the American Heart Association // Circ. – 2013. – 127 (suppl E.-P.): e6-e245.
4. Kalaria R.N. The pathology of vascular dementia // Neuropharmacology. – 2018. – 134. – Р. 226-239.
5. Чуприна С.Е. когнитивные нарушения при сердечно-сосудистых заболеваниях и их коррекция // Consilium Medicum. – 2017. – 2 (1). – Р. 60-63.
6. Недогода С.В., Цома В.В., Ледяева А.А., Ивашененкова Э.И. Актовегин в коррекции когнитивных нарушений у лиц старческого возраста с артериальной гипертензией // Атмофсфера. Нервные болезни. – 2009. – 1. – Р. 20-24.
7. Guekht A., Skoog I., Edmundson S., Zakharov V., Korczyn A.D. ARTEMIDA Trial (A Randomized Trial of Efficacy, 12 Months International Double-Blind Actovegin): A Randomized Controlled Trial to Assess the Efficacy of Actovegin in Poststroke Cognitive Impairment // Stroke. – 2017. – 48. – Р. 1262-1270.
8. Jacob S., Dietze G.J., Machicao F. et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with hemodialysate // Arzneimittelforschung. – 1996. – 3 (3). – Р. 269-272.
9. Федорович А.А., Соболева Г.Н. Коррекция когнитивных нарушений препаратом Актовегин у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Эффективная фармакотерапия. – 2015. – 23. – Р. 30-38.
10. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2 weeks infusions with the hemoderivative Actovegin: double blind placebo controlled trials // Neuropsychobiol. – 1990-1991. – 24. – Р. 135-145.
11. Herrmann N. Recommendations for the management of behavioral and psychological symptoms of dementia // Canad J Neur Sci. – 2001. – 28. – Р. 96-107.
12. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже актовегин-форте (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) // Русский медицинс­кий журнал. – 2002. – 10 (12-13). – Р. 543-546.

Підготувала Тетяна Антонюк

Стаття друкується за підтримки ТОВ «Такеда Україна». 
UA/AVG/1218/0098

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (47) грудень 2018 р.