0 %

Клинико-фармакокинетические и фармакодинамические размышления о лечении язвенного колита

18.06.2019

Статья в формате PDF

Введение

Язвенный колит (ЯК) представляет собой воспалительное заболевание кишечника, которое провоцируется генетическими факторами и влиянием окружающей среды. В зависимости от тяжести выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение ЯК, учитывая выраженность клинических проявлений (количество опорожнений кишечника на протяжении суток с/без примеси крови, ургентность позывов на дефекацию), а также биохимические и эндоскопические данные. Согласно Монреальской классификации, протяженность заболевания определяется в ходе эндоскопического исследования и может классифицироваться на три группы: повреждение ограничено прямой кишкой (Е1); повреждение ограничено дистальным отделом толстой кишки и не распространяется за пределы селезеночного изгиба (Е2); повреждение распространяется за пределы селезеночного изгиба (Е3). В настоящее время этиология ЯК точно не изучена, поэтому «излечение» данного заболевания пока еще не возможно.

Ключевые положения

  • Спектр лекарственных средств, предназначенных для лечения ЯК, включает препараты 5-аминосалициловой кислоты (АСК), кортикостероиды, тиопурины, ингибиторы кальциневрина и моноклональные антитела.
  • В клинической практике проводится фармакомониторинг эффективности лечения тиопуринами, ингибиторами кальциневрина, моноклональными антителами.
  • Факторы, влияющие на фармакокинетику препаратов, могут использоваться при проведении фармакомониторинга, например, генетический полиморфизм при использовании тиопуринов или такролимуса, масса тела, сывороточная концентрация альбумина, наличие антител к лекарственному средству при назначении инфликсимаба.

Основные цели лечения ЯК включают достижение ремиссии, то есть нивелирование симптомов заболевания в комбинации с восстановлением целостности слизистой оболочки кишечника. Согласно классической ступенчатой восходящей (step-up) терапии, лечение ЯК начинается с назначения препаратов 5-АСК и возможным последующим кратковременным использованием кортикостероидов, иммуномодуляторов и биологических препаратов (рис.). В качестве подхода, противоположного ступенчатому, могут назначаться иммуномодуляторы и/или биологические средства в виде терапии выбора согласно нисходящему (top-down) принципу. Пациенты с острым активным, протяженным ЯК (по Монреальской классификации – ​Е3), вероятно, могут получить определенные преимущества от применения такого подхода. Фармакомониторинг все чаще применяется в лечении ЯК для максимального увеличения клинических преимуществ назначаемых терапевтических средств. Под фармакомониторингом понимают определение концентрации лекарственных средств, интерпретацию полученных значений согласно фармакокинетическим принципам с последующим принятием решения относительно возможной коррекции дозы / временного интервала с целью оптимизации терапии. Данная статья представляет собой обзор фармакокинетических и фармакодинамических размышлений о лечении ЯК.

Препараты 5-АСК

Пролекарство сульфасалазин является первым пероральным представителем класса 5-АСК, разработанным специально для лечения ЯК. После перорального приема сульфасалазин расщепляется кишечными бактериями с высвобождением фармакологически активной 5-АСК (месалазина) и фармакологически неактивного сульфапиридина. Поскольку сульфапиридин ответственен за появление различных нежелательных явлений, месалазин предпочтительно принимать в качестве самостоятельного препарата или в виде пролекарства в сочетании с другими индифферентными веществами, вводимыми в лекарственную форму в качестве основы, например, как в случае с олсалазином. В лечении ЯК препараты 5-АСК используются как для индукции, так и для поддержания ремиссии. У пациентов с легким/среднетяжелым течением активного дистального ЯК в качестве инициальной терапии более предпочтительным является топическое применение суппозиториев / пены месалазина. Комбинация пероральных и топических 5-АСК целесообразна при легком/среднетяжелом течении левостороннего колита.

Фармакокинетические и фармакодинамические размышления

После перорального приема и ректального введения месалазина значительное количество препарата не всасывается, а выводится с каловыми массами. Месалазин* нестабилен в желудочном соке и быстро всасывается в тонком кишечнике, при этом терминального отдела подвздошной кишки и толстого кишечника достигает максимум 20% принятой дозы препарата. Формы выпуска с рН‑резистентной оболочкой и контролированным высвобождением позволяют предотвратить преждевременную абсорбцию месалазина вплоть до его достижения дистальных отделов кишечника. После всасывания месалазин подвергается пресистемному N‑ацетилированию в тонком кишечнике и печени. Этот фармакологически неактивный N‑ацетилированный месалазин секретируется преимущественно с мочой. После ректального введения 10-35% дозы лекарственного вещества абсорбируется, тогда как после перорального приема, в зависимости от принятой дозы и типа использованной формы выпуска, 15-67% препарата абсорбируется и экскретируется с мочой. Фармакокинетические параметры месалазина представлены в таблице.

Месалазин локально метаболизируется при помощи интестинальной N‑ацетилтрансферазы‑1 (NAT1), тогда как сульфапиридин (составная часть пролекарства сульфасалазин) метаболизируется печеночной N‑ацетилтрансферазой (NAT2). Генотипы NAT1 и NAT2 не влияют на эффективность терапии месалазином и сульфасалазином соответственно у больных ЯК.

5-АСК воздействует местно на эпителий толстого кишечника, оказывая множественные противовоспалительные эффекты. Несмотря на то что точный механизм действия 5-АСК остается пока не известным, его основное действие связано с ингибированием циклооксигеназы и липооксигеназы и последующим снижением продукции простагландинов и лейкотриенов соответственно. Кроме того, под воздействием 5-АСК активируется ядерный рецептор, активируемый пролифератором пероксисом-γ (PPAR‑γ). PPAR‑γ представляет собой транскрипционный фактор, который модулирует воспалительный ответ преимущественно посредством ингибирования продукции фактора некроза опухоли.

После перорального приема и ректального введения системная концентрация 5-АСК остается низкой (<0,5 мкг/мл) по сравнению с внутрипросветным содержанием препарата в толстом кишечнике; как доказано, концентрация возрастает при увеличении пероральной дозировки лекарства. Установлено, что системное действие 5-АСК после ректального введения меньше, чем при пероральном приеме аналогичной дозы. Данный факт может быть обусловлен физиологическим отсутствием специфических транспортеров, предназначенных для его захвата в слизистой кишечника. Низкая концентрация препарата в системном кровотоке после ректального введения может потенциально снизить токсичность лекарственного средства по сравнению с формами выпуска, предназначенными для перорального приема. Продемонстрирована высокая эффективность ректального месалазина: частота клинического улучшения при использовании ректальных форм превосходит таковую при применении пероральных форм у пациентов с дистальным ЯК. С целью изучения взаимосвязи «концентрация – ​эффект» 5-АСК местное определение уровня препарата в тканях более предпочтительно, учитывая его топический механизм действия. Увеличение пероральной дозировки месалазина с отсроченным высвобождением с 1,2 до 2,4 г ежедневно ассоциировано с увеличением концентрации 5-АСК в тканях прямой кишки. Более того, зафиксирована обратная взаимосвязь между тканевой концентрацией 5-АСК и активностью заболевания. Аналогично отмечено снижение в слизистой оболочке уровня растворимого рецептора интерлейкина‑2 (маркера воспаления слизистой оболочки). Приведенные данные подтверждают, что дозозависимое действие 5-АСК может быть обусловлено ее концентрацией в слизистой.

При применении сульфасалазина необходим многократный прием препарата на протяжении дня с целью минимизации риска возникновения нежелательных явлений, учитывая токсичность одного из его метаболитов – ​сульфапиридина. После появления препаратов 5-АСК, не содержащих сульфапиридин, клинические исследования подтвердили аналогичный фармакокинетический принцип действия таких форм при их многократном приеме; однако хорошо известно, что многократный прием лекарственных средств ассоциирован с низкой приверженностью к терапии. Kruis и соавт. продемонстрировали, что одноразовый прием гранул месалазина на протяжении суток имеет высокую результативность и безопасность, сопоставимые с таковыми при трехкратном режиме приема этого медикамента. Кроме того, появилась мультиматричная система доставки месалазина, которая позволяет принимать высокие дозы препарата всего 1 р/сут; доказана ее хорошая переносимость и высокая эффективность в лечении легкого/среднетяжелого активного ЯК при приеме как 2,4 г, так и 4,8 г/сут. Относительно недавно показано, что таблетки с высоким содержанием месалазина, предназначенные для однократного приема на протяжении суток, имеют одинаковую эффективность с режимом многократного ежедневного приема месалазина, необходимого для индукции/поддержания восстановления целостности слизистой оболочки кишечника.

Лечение ЯК представлено согласно классической концепции ступенчатой возрастающей терапии. Препараты 5-АСК рекомендуются для инициальной терапии пациентов с легким/среднетяжелым течением активного дистального колита. Комбинированная терапия пероральными и топическими препаратами 5-АСК показана больным с легким/умеренно-тяжелым течением активного левостороннего колита. Эффективность 5-АСК может быть оценена посредством измерения концентрации препарата в тканях кишечника посредством изучения биоптатов, полученных во время эндоскопии. Однако эти меры довольно непрактичны, поэтому не получили широкого распространения в клинической практике.


*На фармацевтическом рынке Украины месалазин доступен в виде препарата Месакол, представленного компанией «Ранбакси Фармасьютикалс». Препарат Месакол выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 50 таблеток в упаковке. Содержание месаламина (месалазина) в 1 таблетке препарата Месакол составляет 400 мг.

Статья печатается в сокращении.

Clin. Pharmacokinet. 2019; 58: 15-37.

https://doi.org/10.1007/s40262-018-0676-z

Перевела с англ. Лада Матвеева

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

20.06.2019 Гастроентерологія Инфекция Helicobacter pylori с позиции доказательной медицины

Хеликобактерная инфекция – это широко распространенное, зачастую пожизненное состояние. Число инфицированных за последние 30 лет осталось неизменным или даже увеличилось из-за роста населения, реинфицирования либо возобновления симптомов после неудачной эрадикационной терапии. Менее обеспеченные слои населения имеют повышенный риск инфицирования H. pylori, поскольку более скученные жилищные условия способствуют внутрисемейной передаче возбудителя. Также инфекция передается ятрогенно, через эндоскопическую аппаратуру....

19.06.2019 Гастроентерологія Сучасні аспекти діагностики і лікування гепатопанкреатичних захворювань

Вивчення нових патогенетичних механізмів кардинально змінило розуміння проблеми гепатопанкреатичних захворювань, дозволило встановити їх вплив на інші органи та системи, захворюваність і смертність і на підставі цього сформулювати нові концепції лікування, що ґрунтуються на доказах....

14.06.2019 Гастроентерологія Біль у животі + гарячка + кров’янисті випорожнення у 18-річного спортсмена = ? Перфорація кишки зубочисткою з пошкодженням артерії

Гарячка та біль у правому нижньому квадранті живота (ПНКЖ) виникли 20 днів тому під час поїздки на південний схід США для тренувань; наступного дня – нудота після їжі, рідкі випорожнення. Огляд у відділенні невідкладної допомоги (ВНД): пульс – 59/хв, артеріальний тиск (АТ) – 114/65 мм рт. ст., маса тіла (МТ) – 72,1 кг. Результати лабораторних тестів (РЛТ) представлені в таблиці. Комп’ютерна томографія (КТ) черевної порожнини й тазу з уведенням контрасту перорально (п/о) та внутрішньовенно (в/в) – без патологічних змін. Через 5 год спостереження пацієнта виписано без діагнозу....

12.06.2019 Гастроентерологія Гастроэнтерологическая патология в пожилом возрасте

Основной характеристикой старения является утрата физиологической стабильности, что приводит к ухудшению функциональной активности и возрастанию предрасположенности к летальному исходу. Такое изнашивание организма является основным фактором риска большинства заболеваний, включая рак, диабет, сердечно-сосудистую (СС) патологию, нейродегенеративные заболевания. ...