Антикоагулянтная терапия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: какими инновационными возможностями мы располагаем сегодня?

Статья в формате PDF

По материалам IX Научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины, 16-17 мая, г. Киев

В этом году конференция была посвящена нарушениям сердечного ритма и проводимости на фоне коморбидных состояний. Одной из ключевых тем, к которой было приковано пристальное внимание участников, стало ведение пациентов с таким распространенным и потенциально опасным, в первую очередь ввиду высокого риска развития тромбоэмболических осложнений, нарушением сердечного ритма, как неклапанная фибрилляция предсердий (НКФП).

Значительный интерес аудитории вызвал мастер-класс, на котором рассматривались практические аспекты выбора антикоагулянта у различных категорий пациентов с НКФП в реальной клинической практике. В рамках этого мероприятия руководитель инсультного центра Универсальной клиники «Оберіг» (г. Киев), кандидат медицинских наук Юрий Владимирович Фломин рассмотрел возможности профилактики повторного инсульта у пациентов с НКФП.

– Последний систематический анализ глобального, регионального и национального бремени инсульта за период 1990-2016 гг. показал, что на сегодня данная проблема имеет колоссальные масштабы во всем мире (Johnson C. O. et al., 2019). К сожалению, официальная отечественная статистика не предоставляет валидных данных об истинной распространенности и последствиях инсультов в нашей стране. Однако результаты международных исследований по оценке глобального бремени болезни (GBD, 2016) свидетельствуют о том, что в 2016 г. в Украине имели место около 203 тыс. инсультов и более 85 тыс. летальных исходов, связанных с инсультом; расчетный показатель количества лет жизни, потенциально утраченных в результате преждевременной смерти и инвалидизации (disability-adjusted life years – DALYs) вследствие инсульта, составил 1 578 664. Таким образом, огромное социальное и экономическое бремя инсульта, без преувеличения, угрожает успешному развитию нашей страны, хотя значимость этой проблемы, к сожалению, все еще недооценивается обществом.

Согласно экспертным оценкам, в целом у населения в возрасте ≥25 лет риск инсульта в течение жизни составляет 25%, у жителей Восточной Европы он несколько выше – 32% (Feigin V. L. et al., 2018). При этом в Украине у большинства пациентов c инсультом пока нет возможности получить современную эффективную специализированную медицинскую помощь, ключевым элементом оказания которой является так называемый инсультный блок. Украина относится к числу европейских стран с наименьшим количеством инсультных блоков на 1 млн населения. Данные факты заставляют задуматься прежде всего о приоритетности действенной профилактики, которая способна эффективно повлиять на модифицируемые факторы риска и за счет этого снизить вероятность развития инсульта в течение жизни. По данным исследования INTERSTROKE (O’Donell M.J. et l., 2016), значимыми факторами риска развития инсульта являются:

• артериальная гипертензия (артериальное давление ≥140/90 мм рт. ст.);
• курение;
• высокое соотношение талия/бедра;
• диагноз сахарного диабета или уровень гликозилированного гемоглобина ≥6,5%;
• злоупотребление алкоголем;
• психосоциальные факторы;
• заболевания сердца, в первую очередь ФП;
• высокое отношение аполипропротеина В к аполипопротеину А.

У пациентов с уже развившимся острым инсультом прежде всего необходимо определить его механизм, поскольку это критически важно как для лечения, так и для последующей вторичной профилактики. Существует 2 основных типа инсультов: ишемические (ИИ, около 80% всех случаев) и геморрагические (около 20%). В свою очередь, в структуре ИИ выделяют такие подтипы, как микроангиопатии (болезнь мелких сосудов мозга, 25% случаев), макроангиопатии (поражение крупных артерий, 25%), кардиогенная тромбоэмболия (25%, особенно характерна для пациентов с ФП) и более редкие известные и неизвестные причины (25% случаев). Установлено, что у пациентов с ФП риск повторного инсульта достоверно выше, чем у больных без данного нарушения сердечного ритма (Penado S. et al., 2003). Таким образом, идентификация кардиоэмболического подтипа ИИ открывает колоссальные возможности для вторичной профилактики.

В руководстве по вторичной профилактике инсульта у пациентов с НКФП, недавно изданном Европейской организацией по изучению инсульта (ESO), подчеркивается, что у пациентов с НКФП, инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе с целью вторичной профилактики любых событий не рекомендуется использовать антитромбоцитарные средства в виде монотерапии или в комбинации (Klijn C. et al., 2019). У пациентов с НКФП и инсультом/ТИА в анамнезе для вторичной профилактики всех неблагоприятных событий следует отдавать предпочтение прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК) перед антагонистами витамина К (АВК).

Руководство Американской ассоциации сердца, Американской коллегии кардиологов и Общества сердечного ритма (AHA/ACC/HRS), также увидевшее свет в этом году (January C. T. et al., 2019), регламентирует следующие подходы к назначению антикоагулянтов у пациентов с НКФП:

• при показателе по Шкале оценки риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при ФП (CHA₂DS₂-VASc) ≥2 балла у мужчин и ≥3 баллов у женщин однозначно рекомендуется лечение ПОАК;
• при оценке по CHA₂DS₂-VASc 1 балл у мужчин и 2 балла у женщин терапия ПОАК может иметь смысл;
• назначение ПОАК предпочтительнее, чем назначение варфарина;
• при терминальной стадии хронической почечной недостаточности может применяться апиксабан.

Таким образом, в настоящее время при ведении пациентов с НКФП безусловное предпочтение отдается современным ПОАК, в первую очередь в связи с их достоверно более высокой безопасностью в сравнении с АВК.

Метаанализ 4 рандомизированных контролированных исследований (РКИ) по оценке применения ПОАК продемонстрировал значимое снижение риска внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) – примерно на 50%, а также снижение риска смерти от всех причин (примерно на 10%) на фоне применения этих препаратов в сравнении с использованием варфарина (Ruff С. T. et al., 2014). В настоящее время все новые ПОАК (ривароксабан, дабигатран, апиксабан и эдоксабан) признаны высокоэффективными лекарственными препаратами, значимо снижающими риск инсульта (Connolly S. J. et al., 2009; Patel M. R. et al., 2011; Lopes R. D. et al., 2012; Giugliano R. P. et al., 2013).

При этом обобщенный анализ данных 220 научных статей, опубликованных за период 2000-2018 гг., дал возможность сделать вывод о том, что в профилактике инсульта при ФП апиксабан и дабигатран превосходят варфарин, а риварокабан по эффективности сопоставим с варфарином (Lowenstern A. et al., 2018). В частности, в сравнении с варфарином апиксабан снижает риск:

• ИИ или системной эмболии (СЭ) на 8%;
• геморрагического инсульта на 55%;
• летального кровотечения на 50%;
• ВЧК на 58%;
• смерти от всех причин на 11%.

С целью оценки эффективности и безопасности апиксабана во вторичной профилактике инсульта к настоящему времени проведено 2 крупных исследования – AVERROES и ARISTOTLE. Так, в ходе исследования AVERROES были подтверждены высокая безопасность апиксабана и его высокая эффективность во вторичной профилатике инсульта в подгруппе пациентов, ранее перенесших ИИ или ТИА (Diener H. C. et al., 2012). По сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК) лечение апиксабаном приводило к впечатляющему статистически значимому снижению частоты инсульта или СЭ – на 71%, в то время как по риску больших кровотечений значимых различий между данными препаратами не было, то есть безопасность апиксабана была сопоставима с таковой АСК. Как показали результаты исследования ARISTOTLE (Granger C. B. et al., 2011), по сравнению с варфарином апиксабан обеспечивал снижение частоты:

• инсульта или СЭ на 24%;
• большого кровотечения на 27%;
• ВЧК на 63%;
• смерти на 11%.

В исследовании ARISTOTLE также было установлено, что риск повторного инсульта в целом выше, чем риск первичного. Так, риск повторной кардиогенной эмболии при НКФП в первые 14 дней после ИИ составляет 0,5-1,3% в день. Геморрагическая трансформация (ГТ) возникает примерно в 10% случаев ИИ. При этом в руководстве ESO по антитромботической терапии с целью вторичной профилактики ИИ и других ТЭО у пациентов с инсультом/ТИА и НКФП (Klijn C. et al., 2019) отмечается невозможность дать четкие рекомендации в отношении оптимального срока начала лечения антикоагулянтами после инсульта/ТИА. Однако практический опыт говорит о том, что время начала антикоагулянтной профилактики зависит от особенностей инсульта и наличия либо отсутствия ГТ, но она однозначно должна быть начата еще на этапе стационарного лечения (до выписки). Эксперты Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA; Steffel J. et al., 2018) придерживаются мнения о том, что у пациентов с ТИА на фоне НКФП терапию ПОАК следует начинать уже спустя 1 сут после данного события. У пациентов с НКФП с ИИ и персистирующим легким неврологическим дефицитом (в отсутствие ухудшения состояния либо при клиническом улучшении) терапию ПОАК рекомендуется начинать через ≥3-4 сут после начала ИИ. У пациентов с ИИ и персистирующим умеренным неврологическим дефицитом сначала следует исключить ГТ методом компьютерной или магнитно-резонансной томографии в течение 24 ч до начала терапии ПОАК и затем инициировать ее в течение ≥6-8 сут после ИИ; у больных с персистирующим тяжелым неврологическим дефицитом надлежит убедиться в отсутствии ГТ аналогичным образом и начинать терапию ПОАК через ≥12-14 сут после развития ИИ.

Тему выбора антикоагулянтов у пациентов с НКФП продолжила старший научный сотрудник отдела аритмий серца ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), кандидат медицинских наук Таисия Вячеславовна Гетьман, посвятившая свой доклад особенностям назначения этих препаратов у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

– Актуальность коморбидности ИБС и ФП обусловлена прежде всего тем, что частота развития осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, кровотечения, смерть) у пациентов с данной сочетанной патологией гораздо выше, чем у лиц с ИБС без ФП (Schmitt J. et al., 2009). Согласно рекомендациям EHRA (2018), пациенты со стабильной ИБС и ФП должны получать только монотерапию оральными антикоагулянтами, а не комбинированное лечение. Что касается тех пациентов с ФП и ИБС, у которых развивается острый коронарный синдром (ОКС), то в течение первого года после возникновения данного осложнения им следует назначать двойную терапию на основе орального антикоагулянта и антиагреанта (Steffel J. et al., 2018).

Отдельного рассмотрения заслуживает вопрос о тактике ведения пациентов с ИБС и ФП, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Если ЧКВ выполняется в плановом порядке при стабильной ИБС у пациента с ФП, уже получающего терапию любым ПОАК, такое лечение необходимо прервать как минимум за 12-24 ч до вмешательства; при проведении ЧКВ применяется стандартная перипроцедурная терапия. В случае ургентного ЧКВ у пациента с ОКС с подъемом сегмента ST терапию ПОАК также следует прервать и назначить АСК в нагрузочной дозе 150-300 мг в комбинации с ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов. При осуществлении ЧКВ таким пациентам рекомендуется введение парентеральных антикоагулянтов независимо от времени приема последней дозы ПОАК. У тех лиц с ФП, у которых развивается ОКС без подъема сегмента ST, также следует прервать терапию ПОАК и назначить АСК в нагрузочной дозе 150-300 мг в комбинации с ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Через ≥12 ч после приема последней дозы ПОАК у них необходимо начать терапию фондапаринуксом или эноксапарином; в более ургентных ситуациях незамедлительно проводится ЧКВ (Steffel J. et al., 2018).

Выбор в пользу двойной или тройной антитромбоцитарной терапии, которая осуществляется в течение первого года после ОКС/ЧКВ у пациентов с ИБС и ФП, зависит от соотношения риска сердечно-сосудистых осложнений и риска кровотечений у конкретного больного (Steffel J. et al., 2018). У пациентов с высоким риском ишемических событий стандартная длительность тройной терапии составляет 1-6 мес с последующим переходом на двойную антитромбоцитарную терапию (ДААТ) ПОАК и ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов. При этом у большинства лиц с ФП и повышенным риском инсульта после ОКС раннее начало ДААТ является обоснованным. Именно эта тактика может рассматриваться в качестве основной с учетом соотношения польза/риск и безопасности лечения с точки зрения минимизации риска кровотечений; акцент на приоритетности последнего параметра сделан во всех недавних международных рекомендациях (руководство AHA/ACC/HRS по ведению пациентов с ФП, 2019). ДААТ с использованием ПОАК и ингибитора P2Y12 может быть начата через 1-7 дней после острой фазы без необходимости тройной терапии.

Доказательная база, обосновывающая данные рекомендации по ведению пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ, зиждется на результатах 3 масштабных проспективных исследований с применением ПОАК:

• PIONEER AF-PCI (ривароксабан) – 2100 пациентов с НКФП, которым было проведено ЧКВ;
• RE-DUAL PCI (дабигатран) – 2500 пациентов с НКФП с ОКС или ЧКВ;
• AUGUSTUS (апиксабан) – 4600 пациентов с НКФП с ОКС или ЧКВ;

Результаты исследования PIONEER AF-PCI продемонстрировали достоверное снижение частоты кровотечений на фоне ДААТ с использованием ривароксабана и клопидогреля в сравнении с тройной терапией (ривароксабан + клопидогрель + варфарин). Однако в данном исследовании не было группы пациентов, получавших тройную терапию ривароксабаном, клопидогрелем и АСК, и это не позволяет однозначно ответить на вопрос о том, что именно приводило к снижению риска кровотечений – применение данного ПОАК или просто отказ от применения АСК. То же самое касается исследования RE-DUAL PCI, в котором изучалась только ДААТ комбинацией дабигатарана и клопидогреля; она характеризовалась значимым снижением риска кровотечений, однако данные об эффектах тройной терапии с включением АСК отсутствовали. Исследование AUGUSTUS (Lopes R. D. et al., 2019) отличается от двух вышеуказанных тем, что в нем, помимо ДААТ (клопидогрель + апиксабан или клопидогрель + АВК), оценивалась и тройная терапия (клопидогрель +апиксабан + АСК и клопидогрель + АВК + АСК). Его результаты показали, что как двойная, так и тройная антитромбоцитарная терапия на основе апиксабана достоверно безопаснее в плане снижения частоты кровотечений, чем схемы на основе АВК. Что касается эффективности, то в исследовании AUGUSTUS ДААТ (апиксабан + клопидогрель) и тройная (апиксабан + клопидогрель + АСК) антитромбоцитарная терапия достоверно превосходили аналогичные режимы на основе АВК (варфарин + клопидогрель либо варфарин + клопидогрель + АСК) у пациентов с ФП, которые недавно перенесли ОКС и/или ЧКВ. При этом добавление к ДААТ на основе апиксабана АСК либо плацебо не сопровождалось достоверным различием в смертности или частоте госпитализаций.

В руководстве Европейского общества кардиологов (ESC, 2017) приводятся следующие рекомендации в отношении минимизации риска геморрагических осложнений у пациентов, получающих антикоагулянты:

• обязательно нужно оценить ишемический и геморрагический риск, используя все валидированные шкалы (ABC, CHA₂DS₂-VASс, HAS-BLED), с фокусом на модифицируемые факторы;
• тройная антитромбоцитарная терапия должна быть как можно короче – в большинстве случаев вместо нее после ЧКВ должна рассматриваться ДААТ (антикоагулянт + клопидогрель);
• при отсутствии противопоказаний к назначению ПОАК следует рассматривать их использование вместо варфарина;
• при назначении АВК (варфарин) показатель МНО должен находиться на нижних целевых уровнях и максимально в терапевтическом интервале (>65-75%);
• рассматривать назначение сниженных доз ПОАК, подтвердивших свою эффективность и безопасность в доказательных исследованиях;
• клопидогрель – антиагрегантный препарат выбора;
• при выборе тройной антитромбоцитарной терапии следует использовать низкую (≤100 мг) дозу АСК;
• показано рутинное применение ингибиторов протонной помпы с целью профилактики желудочно-кишечных кровотечений.

Таким образом, большинству пациентов с ФП после ОКС и проведенного ЧКВ целесообразно назначать ДААТ на основе клопидогреля и ПОАК (апиксабан, ривароксабан или дабигатран) на срок 12 мес. Через год после ОКС и ЧКВ следует отменить антиагрегантную терапию и рекомендовать продолжить прием ПОАК в режиме монотерапии.

Старший научный сотрудник отдела аритмий ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско» НАМН Украины», кандидат медицинских наук Елена Николаевна Романова рассказала о том, как полученные в реальной клинической практике данные влияют на выбор ПОАК у пациентов с ФП.

– Реальная клиническая практика зачастую отличается от результатов тех исследований, предоставляющих ученым и клиницистам первую информацию о принципиально новых препаратах, которые впервые выводятся на мировой фармацевтический рынок. Применение таких препаратов в реальной клинической практике у большого количества пациентов различных категорий позволяет сделать важные выводы как об ожидаемых эффектах подобной терапии, так и о ранее не установленных нежелательных явлениях. В настоящее время в распоряжении клиницистов появились инновационные лекарственные препараты из класса ПОАК, которые дают возможность проводить высокоэффективную профилактику инсульта и СЭ. Риск инсульта у конкретного пациента определяется согласно оценке по шкале CHA₂DS₂-VASс, в основу которой положены сведения об основной патологии и сопутствующих заболеваниях. Как известно, наличие у пациента ФП повышает риск инсульта примерно в 5 раз (Wolf P. A. et al., 1991). Именно ФП выступает причиной развития до 20% всех инсультов в США; при этом клиническое течение инсульта, обусловленного ФП, является более тяжелым (Fuster V. et al., 2006).

К сожалению, примерно в 75% случаев инсульт оказывается первым клиническим проявлением ФП (Hart R. J. et al., 2000). Риск инсульта при ФП не зависит от наличия симптомов (Page R. L. et al., 2003). Так, среди пациентов с высоким риском по шкале CHA₂DS₂-VASс (>2 баллов) около 2/3 составляют больные, которые вообще не ощущают ФП либо ее проявления не влияют на их повседневную жизнь и не вынуждают обращаться за медицинской помощью. Поэтому независимо от наличия или отсутствия симптоматики ФП у каждого пациента с данным нарушением сердечного ритма необходимо в обязательном порядке проводить профилактику инсульта.

В настоящее время в Украине зарегистрировано 3 препарата из класса ПОАК, которые дают возможность осуществлять эффективную профилактику кардиоэмболического инсульта, – ривароксабан, дабигатран и апиксабан. Данные препараты отличаются друг от друга по своей фармакокинетике и профилю взаимодействия с другими лекарственными средствами, а также продемонстрировали различные результаты применения как в ходе РКИ, так и в реальной клинической практике.

Что касается реальной клинической практики, то значительный интерес представляет анализ информации, накопленной в 5 крупнейших американских базах данных – CMS Medicare, MarketScan, Humana, Optum и PharMetrics, которые в целом охватывают свыше 180 млн жителей США. Эффективность и безопасность ПОАК у пациентов с НКФП представлены по базе данных исследования ARISTOPHANES (Lip et al., 2018). Все 3 новых ПОАК сравнивали с классическим АВК варфарином. Было показано (Lip et al., 2018), что у пациентов, получавших апиксабан, отмечалась достоверно меньшая кумулятивная частота инсульта/СЭ и серьезных кровотечений, чем у принимавших варфарин. Аналогичные данные были получены и в отношении дабигатрана. Что касается ривароксбана, то у получавших его пациентов также отмечалось снижение кумулятивной частота инсульта/СЭ в сравнении с варфарином, однако частота серьезных кровотечений была сопоставимой с таковой при применении варфарина.

Анализ указанных баз данных также позволил непосредственно сравнить результаты применения различных ПОАК в реальной клинической практике. Так, при сравнении апиксбана и дабигатрана не выявлено достоверных различий, в то время как по сравнению с ривароксабаном применение апиксабана обеспечивало более низкую совокупную частоту инсульта/СЭ и серьезного кровотечения в рамках периода наблюдения (Lip et al., 2018). Пациенты, получавшие дабигатран, имели сходную кумулятивную частоту инсульта/СЭ и значительно более низкую кумулятивную частоту серьезнных кровотечений по сравнению с больными, принимавшими ривароксабан в течение периода наблюдения. Что касается возникновения у пациентов с НКФП первого обширного кровотечения, то его частота в исследовании ARISTOTLE (Granger et al., 2011) составляла 2,13% случаев в год в группе апиксабана и 3,09% – в группе варфарина. Однако в реальной клинической практике, согласно анализу базы реальных данных MarketScan (Lip G. et al., 2015), большое кровотечение, требующее госпитализации, почти в 2 раза чаще развивалось на фоне приема варфарина (4,66% в год), чем при приеме апиксабана (2,35% в год).

В другом сравнительном исследовании (Lin I. et al., 2015) с применением реальных данных (Humedica, США) общая доля пациентов с любым кровотечением при применении апиксабана и дабигатрана была меньше, чем при использовании варфарина и ривароксабана. Было четко показано, что протяжении первых 3 мес приема препарата кровотечение наблюдалось приблизительно у 15% пациентов, принимающих варфарин и ривароксабан, по сравнению с 9-11% пациентов, получающих апиксабан и дабигатран.

Весьма обширной базой данной по применению ПОАК у пациентов с НКФП также располагает американская больница Premier: при анализе данных 74 730 пациентов с НКФП, принимавших ПОАК, было показано, что риск повторной госпитализации по любой причине в течение 1 мес составил 1,1 (р=0,18) в группе дабигатрана и апиксабана и 1,2 (р<0,001) в группе ривароксабана и апиксабана (Deitelzweig S.et al., 2015). Риск повторной госпитализации в связи с кровотечением в течение 1 мес равнялся 1,2 (р=0,13) в группе дабигатрана и апиксабана и 1,4 (р<0,01) в группе ривароксабана и апиксабана.

Ретроспективный когортный анализ риска развития обширного кровотечения и госпитализации в связи с ним у пациентов, получавших впервые назначенное лечение ривароксабаном (n=5623), дабигатраном (n=2153) либо апиксабаном (n=1374) в амбулаторных условиях, был выполнен с использованием базы данных PharMetrics Plus (Deitelzweig S. et al., 2015) в период с 1 января 2012 г. по 31 августа 2014 г. Было показано, что риск обширного кровотечения значительно повышался у пациентов, принимающих ривароксабан, по сравнению с пациентами, которым был назначен апиксабан; существенной разницы в риске обширного кровотечения между терапией дабигатраном и апиксабаном не отмечалось. Что касается госпитализации по любой причине, то ее риск значительно повышался у пациентов, получавших ривароксабан и дабигатран, по сравнению с больными, принимавшими апиксабан.

Отдельным вопросом, заслуживающим подробного рассмотрения, является антикоагулянтная терапия в особых когортах пациентов, ведение которых требует, без преувеличения, ювелирного подхода к лечению, поскольку у них выше частота как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений. Датское когортное исследование с участием пациентов с ФП и хронической болезнью почек (ХБП) (n=132 372) показало, что при хронической почечной недостаточности отмечается значимое повышение частоты как кровотечений, так и инсульта и других тромбоэмболических осложнений (Olesen J. B. et al., 2012). При этом известно, что ПОАК значительно различаются между собой по значимости почечного пути экскреции препарата: так, почками выводится 85% принятой дозы дабигатрана, 33% – ривароксабана и 27% – апиксабана. В ходе субанализа результатов исследования ARISTOTLE (Hohnloser S. H. et al., 2012), в котором изучались исходы лечения апиксабаном в зависимости от почечной функции, было четко показано, что апиксабан был более эффективен в плане профилактики инсульта/СЭ при любой скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и ассоциировался с меньшим количеством обширных кровотечений, чем варфарин, во всех подгруппах, выделенных в зависимости от СКФ (>80 мл/мин, >50-80 мл/мин, ≤50 мл/мин). В опубликованном в 2019 г. обновленном руководстве АНА/АСС/HRS по ведению пациентов с ФП (January C. T. et al.) указывается, что у пациентов с ФП, находящихся на диализе, для пероральной антикоагуляции целесообразно назначать варфарин или апиксабан.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ 15-29 мл/мин), а также у лиц с уровнем сывороточного креатинина ≥133 мкмоль/л апиксабан назначается в дозе 2,5 мг 2 р/сут. При назначении ПОАК пациентам с патологией почек состояние почечной функции необходимо контролировать в динамике. Срок повторного контрольного осмотра и лабораторного мониторинга определяется по формуле, в которой значение клиренса креатинина необходимо разделить на 10. Полученное число будет соответствовать количеству месяцев, через которое необходимо повторить анализы.

Ведущий научный сотрудник отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско» НАМН Украины», доктор медицинских наук Олег Игоревич Иркин предложил аудитории рассмотреть вопрос о том, все ли ПОАК одинаковы или же между ними существуют определенные различия.

– В настоящее время в Украине доступны 3 представителя класса ПОАК – ривароксабан, дабигатран и апиксабан. В классе ПОАК выделяют прямые блокаторы тромбина (дабигатран) и блокаторы Ха фактора свертывания крови (ривароксабан, апиксабан и пока не зарегистрированные в нашей стране эдоксабан и бетриксабан). Общей характеристикой всех ПОАК является использование в качестве транспортера Р‑гликопротеина, что определяет ряд их клинических взаимодействий с другими препаратами, также использующими этот транспортер. 

Прямой ингибитор тромбина дабигатран является пролекарством, но не метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, его биотрансформация происходит в кишечнике. Биодоступность дабигатрана составляет около 3-7%, однако, учитывая этот факт, выработана доза препарата, эффективная для предотвращения инсульта при ФП. Ривароксабан и апиксабан, являясь лекарством, проходят метаболизм в печени, но лишь при выведении из организма. Биодоступность ривароксабана при приеме натощак составляет 66%, а при приеме с пищей возрастает до 100%.

В ходе проведенных клинических исследований различные ПОАК продемонстрировали разное влияние на смертность, частоту возникновения больших кровотечений и ВЧК. Однако сравнивать эти исследования напрямую нельзя, потому что они имели различный дизайн. В целом, по данным клинических исследований RE-LY (дабигатран 150 мг или 110 мг 2 р/сут), ARISTOTLE (апиксабан 5 мг/2,5 мг 2 р/сут), ROCKET AF (ривароксабан 20 мг/15 мг 1 р/сут), ENCAGE AF TIMI 48 (эдоксабан 60 мг/30 мг 1 р/сут), все ПОАК ассоциируются с улучшением исходов у пациентов с НКФП по сравнению с варфарином.

Таким образом, НОАК отличаются между собой по механизму действия, фармакокинетике, режиму дозирования, рискам межлекарственного взаимодействия и профилю безопасности. При этом важнейшее значение имеет преимущественный путь выведения препарата, в особенности это актуально при нарушении функции почек. Следствием этого является разный подход к дозированию препаратов. Коррекция дозы новых ПОАК проводится в зависимости от степени выраженности нарушения функции почек (напрямую это касается только ривароксабана). Дозирование ривароксабана осуществляется в зависимости от СКФ: ≥50 мл/мин – 20 мг 1 р/сут, 15-49 мл/мин – 15 мг 1 р/сут, <15 мл/мин – не рекомендуется. Дабигатран противопоказан при СКФ <30 мл/мин, однако важным моментом в режиме дозирования является возраст, так в Европе назначение дабигатрана лицам старше 80 лет не показано. Доза апиксабана снижается до 2,5 мг 2 р/сут при СКФ 15-29 мл/мин или при наличии двух из перечисленных далее факторов: уровень сывороточного креатинина ≥133 мкмоль/л, возраст ≥80 лет и вес <60 кг; при СКФ <15 мл/мин препарат официально не рекомендуется. Обновленное в 2019 г. руководство AHA/ACC/HRS по ведению пациентов с ФП (January C. T. et al., 2019) указывает, что у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек и у находящихся на диализе больных в качестве антикоагулянтов рекомендовано применять варфарин либо апиксабан.

Важно помнить и об особенностях приема ПОАК при печеночной недостаточности. Практическое руководство EHRA (2018) указывает (Steffel J. et al., 2018), что при печеночной недостаточности класса В и С по классификации Чайльда-Туркотта-Пью использование ривароксабана противопоказано. Дабигатран, апиксабан и эдоксабан при печеночной недостаточности класса В следует применять с осторожностью и не применять – при печеночной недостаточности класса С.

Таким образом, в настоящее время 4 различных ПОАК одобрены для профилактики инсульта у пациентов с ФП. Из них у дабигатрана есть специфический антидот – реверсант, который уже зарегистрирован в нашей стране. В прошлом году Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (FDA) США уже был одобрен также реверсант для апиксабана, ривароксбана и эноксапарина, одобрение и регистрация которого в ближайшее время запланированы и в Европе.

Назначая тот или иной ПОАК, врач ставит перед собой цель защитить пациента от возникновения инсульта и в то же время минимизировать риск развития кровотечений и ряда других побочных явлений антикоагулянтной терапии. В настоящее время как в клинических исследованиях (ARISTOTLE), так и в реальной клинической практике (ARISTOPHANE) были убедительно доказаны эффективность и высокая безопасность апиксабана по сравнению с варфарином в плане снижения риска инсульта/СЭ и кровотечений соответственно. Кроме того, сегодня проводится целый ряд клинических испытаний с целью дальнейшего расширения потенциальной сферы клинического применения апиксабана, в том числе в педиатрической (профилактика и лечение тромбозов у детей – 4 исследования) и онкологической практике (профилактика и лечение тромбозов у пациентов со злокачественными новообразованиями – 11 исследований). Выбор именно апиксабана для проведения таких исследований является еще одним ярким свидетельством высочайшего профиля эффективности и безопасности данного препарата.

Подготовила Елена Зотова

За підтримки компанії «Пфайзер» PP-ELI-UKR-0036

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р