Самое ожидаемое событие года в гастроэнтерологии: Римские критерии IV функциональных гастроинтестинальных расстройств

29.06.2016

Хотя функциональные гастроинтестинальные симптомы известны уже на протяжении нескольких столетий, такое понятие, как функциональные гастроинтестинальные расстройства (ФГИР), появилось всего несколько десятилетий назад. В настоящее время ФГИР рассматриваются как наиболее распространенная патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в основе которой лежат комбинированные морфологические и физиологические отклонения, связанные с нарушениями моторики ЖКТ, защитного слизистого барьера, иммунной функции и состава кишечной микробиоты, висцеральной гиперчувствительностью, а также расстройствами со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Исторический экскурс

В конце 1980-х годов усилиями итальянских профессоров А. Торсоли и Е. Корразиари, а также канадского профессора Б. Томпсона и других ведущих гастроэнтерологов мира была создана общественная организация, именуемая «Римским фондом». Ее основной целью стало изучение патофизиологии ФГИР, разработка, совершенствование и внедрение их классификации, диагностических критериев и практических алгоритмов ведения больных. Именно для диагностики ФГИР на основании характерных симптомов и их сочетаний и были разработаны 4 версии так называемых Римских критериев диагностики ФГИР, которые вышли, соответственно, в 1994, 1999-2000, 2006 и 2016 гг.
В 1999 г. в Римских критериях II впервые было представлено новое научное направление в гастроэнтерологии, получившее название «Нейрогастроэнтерология», которое стало изучать фундаментальные и прикладные аспекты ФГИР. Тогда же была предложена новая концепция гастроинтестинальных заболеваний, нарушений моторики и ФГИР, основывающаяся на 3-х базовых положениях: 1) органические (структурные) расстройства (например, эзофагиты, воспалительные заболевания кишечника и др.) классифицируются в рамках органной морфологии, а критерии их диагностики основываются на макро- и микроскопических изменениях; 2) нарушения моторики (например, гастропарез, интестинальная псевдообструкция) классифицируются на основании изменений функции органов и специфических расстройств, они диагностируются на основании повторных физиологических тестов (например, измерение скорости кишечного транзита или опорожнения желудка); 3) ФГИР (например, функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника – ​СРК) зависят от интерпретации пациента и его восприятия болезни, то есть классифицируются и диагностируются в первую очередь на основании совокупности симптомов.
Уже в середине 1990-х гг. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США рекомендовало использовать Римские критерии для СРК в фармакологических исследованиях, после чего Римский фонд стал поддерживаться ведущими фармацевтическими компаниями мира. Это позволило в 2000 г. издать большим тиражом «Римские критерии II», в написании которых участвовало 52 автора из 13 стран мира, а в 2006 г. – «Римские критерии III» – ​уже 87 авторов из 18 стран мира. Последние отличались от предыдущих версий тем, что при их разработке впервые были использованы не консенсусы экспертов, а подходы, основанные на данных доказательной медицины. После 2006 г. Римские критерии III во всем мире стали рассматриваться как основополагающие диагностические критерии ФГИР как для клиницистов, так и для исследователей.
Сразу следует сказать, что Римские критерии III выделили определенные ограничения для их применения, в частности: 1) сам термин «ФГИР», хотя и широко упоминается в литературе, является не совсем точным и несет в себе определенную степень стигматичности; 2) хотя диагностические критерии были разработаны для применения в клинической практике, они не являются специфичными для исследования патогенетических особенностей данной патологии; 3) критерии существенно упрощают полное восприя­тие больным своих страданий, но не могут точно идентифицировать физиологические подгруппы или биомаркеры, которые позволят проводить целенаправленную таргетную терапию; 4) критерии были разработаны на основании результатов доказательных исследований, вошедших в современную базу данных для западных стран, в связи с чем они могут иметь ограничения для применения в других странах среди людей другой культуры (например, страны Азиатско-Тихоокеанского региона). Поэтому Римский фонд адресовал эти ограничения для их последующего изучения и представления в последующих Римских критериях.
В 2008 г. руководство Римского фонда определило ключевые направления исследований, которые членам его 18 комитетов предстояло решить в течение 10 лет и представить в виде Римских критериев IV. Ключевые области интересов включили в себя визуализацию головного мозга при ФГИР, тяжесть течения СРК, особенности кишечной микробиоты, роль пищи и диеты при ФГИР, разработку Азиатского опросника, учитывающего различие азиатской и европейской культур в интерпретации симптомов и оказании первичной помощи, а также пересмотр и обновление самих Римских критериев. В течение последующих 8 лет экспертами изучались и критически оценивались все проведенные исследования в области ФГИР, создавались и пересматривались соответствующие документы. В декабре 2014 г. на согласительной конференции в г. Риме новые критерии были приняты в целом, а осенью 2015 г. – ​впервые опубликованы. Офи­циальная презентация Римских критериев IV cостоялась 22 мая 2016 г. на соответствующем симпозиуме в рамках 52-й Американской гастроэнтерологической недели (г. Сан-Диего, США). Полностью все материалы Римских критериев IV опубликованы в большом двухтомном руководстве, а основные статьи – ​в специализированном выпуске журнала Gastroenterology (Vol. 150, № 6, May 2016).
Ниже нами рассмотрены современные определение и классификация ФГИР, основные положения Римских критериев IV, а также их основные отличия от предыдущей версии.

Определение и классификация ФГИР

Говоря об определении понятия ФГИР, следует подчеркнуть, что оно много раз менялось в зависимости от общественных взглядов на природу различных заболеваний, уровня развития научных знаний, имеющихся научных доказательств, уровня подготовки и квалификации клиницистов. Со временем это понятие варьировало, например, от «отсутствия органических заболеваний и структурных нарушений» или стресс-индуцированных или психических расстройств до «дисмоторных расстройств» или, согласно Римским критериям III, до «нарушений гастроинтестинального функционирования». Римские критерии IV определяют ФГИР достаточно просто – ​как «расстройства взаимодействия «кишка–головной мозг» («ЖКТ-ЦНС») (disorders of gut-brain interaction).
Современная Римская классификация ФГИР (табл.) прежде всего основана на оценке симптомов, чем на физио­логических критериях. Это имеет преимущество для применения в клинике, поскольку сразу позволяет ставить первичный диагноз. В некоторых случаях могут применяться и физиологические критерии, когда они позволяют уточнять диагноз, например, при аноректальных расстройствах. Кроме того, классификация построена по анатомическому принципу, позволяющему в большинстве случаев связать диагноз с определенным органом. Тем не менее в некоторых случаях при болевых формах ФГИР (например, при СРК, функциональной диспепсии, центрально-опосредованном абдоминальном болевом синдроме) точно локализовать боль очень трудно.

t1

Изменения, внесенные в Римские критерии IV

Сразу оговоримся, что в рамках одной обзорной статьи очень трудно рассмотреть все изменения, внесенные в обновленные Римские критерии. Поэтому мы ограничимся только наиболее значимыми и клинически важными ­моментами, не затрагивая подробно биопсихосоциальные и патофизиологические аспекты, а также практические алгоритмы ведения больных, которые также, как и подробный анализ всех обновленных критериев, будут освещены в наших последующих публикациях.
Авторы новых Римских критериев предлагают везде, где это возможно, не применять функциональную терминологию. Следует сказать, что дебаты о том, чтобы убрать или изменить термин «функциональный/ая» продолжаются уже несколько десятилетий. Однако слово «функциональный/ая» уже настолько прочно вошло в медицинскую терминологию, что сейчас его пока очень трудно сразу изъять или заменить. Тем не менее его употребление имеет свои ограничения, поскольку оно является неспецифичным и достаточно знаковым для больных. Поэтому и была предложена новая дефиниция ФГИР (нарушения взаимодействия между ЖКТ и ЦНС) с целью уточнения их зна­чения и понимания. Кроме того, слово «функциональный/ая» убрано из названия разделов (например, «Эзофагеальные расстройства» вместо «Функциональные эзофагеальные расстройства») и некоторых диагнозов (например, «недержание кала» вместо «функциональное недержание кала»), имевших место в Римских критериях III. Также диагноз «функциональный абдоминальный болевой синдром» изменен на «центрально-опосредованный абдоминальный болевой синдром» как более соответствующий патогенезу этого расстройства, минимизирующий зна­чение термина «функциональный» и отражающий современную информацию о взаимодействии ЖКТ и ЦНС. Тем не менее некоторые клинические расстройства, такие, например, как «функциональная изжога» или «функциональная диарея» остались с прежними названиями, поскольку позволяют разграничить расстройства, имеющие сходные симптомы, но протекающие с явными структурными изменениями.
В новую редакцию Римских критериев добавлены новые и модифицированы некоторые старые разделы. Например, добавлен раздел «Кишечное микроокружение и ФГИР», рассматривающий роль кишечного микробиома, пищи и питания и улучшающий понимание внутрипросветных аспектов ФГИР. Название раздела «Фармакологические и фармакокинетические аспекты ФГИР» изменено на «Фармакологические, фармакокинетические и фармакогенетические аспекты ФГИР», что отражает роль генетических факторов в формировании клинического ответа на фармакотерапию. Раздел «Возраст, пол, общество, культура и перспективы пациента» разделен на 2 части, которые более полно отражают растущий объем знаний в этой области – ​«Возраст, пол, женское здо­ровье» и «Пациент и мультикультуральные аспекты ФГИР». Раздел «Психосоциальные аспекты ФГИР» изменен на «Био­психосоциальные аспекты ФГИР», чтобы подчеркнуть ­мультифакториальную природу биопсихосоциальных процессов. Как уже было сказано, раздел «Функциональный абдоминальный болевой синдром» изменен на «Центрально-опосредованные расстройства гастроинтестинальной боли», что подчеркивает преимущественный вклад нарушений со стороны ЦНС в формирование симптомов.
В обновленные Римские критерии IV добавлены 3 новых диагноза с известной этиологией. Так, в раздел «Центрально-опосредованные болевые гастроинтестинальные расстройства» добавлен диагноз «наркотический кишечный синдром» («опиоид-индуцированная гастроинтестинальная гипералгезия»), в раздел «Кишечные расстройства» – ​диагноз «опиоид-индуцированный запор», а в раздел «Гастродуоденальные расстройства» – ​диагноз «синдром чрезмерной каннабиоидной рвоты». Клинические проявления этих состояний сходны с ФГИР, но должны быть отделены от них, поскольку они не являются настоящими «функциональными» расстройствами. От других ФГИР они отличаются не только известным этиологическим фактором (опиоиды или каннабиоиды), но и тем, что устранение этих факторов способствует полному выздоровлению. Поскольку эти расстройства еще недостаточно хорошо изучены, их на сегодняшний день пока еще нельзя воспринимать как отдельные нозологические формы (такие, например, как лактазная недостаточность или микроскопические колиты). Тем не менее они включены в новую редакцию Римских критериев, поскольку отражают новую дефиницию ФГИР: расстройства взаимодействия между кишечником и головным мозгом связаны с нарушением функции ЦНС или энтерической нервной системы (ЭНС).
t2Кроме того, в подраздел В3 введено новое определение В3а – ​«Синдром хронической тошноты и рвоты», который объединил ранее существовавшие понятия «Хроническая идиопатическая тошнота» и «Функциональная рвота». Это связано с частым сочетанием этих двух симптомов и недостатком доказательств эффективности раздельных диагностических и лечебных подходов у больных с тошнотой и рвотой. Хотя мы по-прежнему идентифицируем пациентов, имеющих только одну тошноту, клинические подходы к диагностике и ведению больных с тошнотой и рвотой одинаковые.
В раздел «Эзофагеальные расстройства» добавлен диаг­ноз «рефлюксная гиперсенситивность», который отделен от понятия «функциональная изжога» и, соответственно, от неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Под это определение попадают пациенты, имеющие физиологический гастроэзофагеальный рефлюкс, но чрезмерно чувствительные к физиологическому действию кислоты и вследствие этого испытывающие изжогу.
Пересмотрены диагностические критерии дисфункции сфинктера Одди (ДСО). Прежние рекомендации проведения папиллосфинктеротомии при типе III ДСО (расширение холедоха, повышение уровня трансаминаз и панкреатических ферментов) не нашли своего убедительного подтвер­ждения и сопровождались повышением риска развития панкреатита, прободения и кровотечения. Поэтому прежний тип III ДСО (cогласно классификации Милуоки) из новых критериев удален, пациентам без доказательства обструкции желчного протока не должна проводиться эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография с манометрией и возможной последующей сфинктеротомией, а рекомендуется проводить симптоматическое лечение. При лечении ДСО билиарного типа с умеренными доказательствами билиарной обструкции до проведения сфинктеротомии должны рассматриваться и другие диагностические опции.
Функциональные кишечные расстройства в новой редакции Римских критериев рассматриваются как спектр кишечных симптомов, который формирует 5 различных категорий: СРК, фукнциональный запор, функцио­нальная диарея, функциональное вздутие/растяжение и неспецифическое функциональное кишечное расстройство. При этом несколько изменена идентификация субтипов СРК. Как известно, в Римских критериях III разделение на субтипы (СРК с ­запором, диареей, смешанный или ­неклассифицируемый) основывалось на пропорции нарушения консистенции стула по Бристольской шкале по отношению к общему стулу. Однако, поскольку у многих пациентов часто отмечаются длительные периоды стула нормальной консистенции, это приводит к необоснованному увеличению числа пациентов с неклассифицируемым субтипом СРК по отношению к другим субтипам. В новой редакции Римских критериев при разделении на субтипы рекомендуется учитывать только пропорцию измененного стула (комковатый/твердый или неоформленный/жидкий), а не весь стул (включая нормальный). В результате существенно уменьшилось число больных с неклассифицируемым субтипом СРК. Кроме того, в определении СРК изменена частота абдоминальной боли – ​для постановки диагноза СРК пациент должен испытывать абдоминальную боль по меньшей мере 1 день в неделю в течение 3 последних месяцев (для сравнения, в Римских критериях III было по меньшей мере 3 дня в течение месяца). Из диагностических критериев СРК также удалено такое понятие как «дискомфорт», так как оно разными пациентами по-разному трактовалось на разных языках, было слишком неопределенным, а в 4 из 5 случаев диагноз СРК ставился без учета этого понятия. Кроме того, в новых критериях фраза «улучшение после дефекации» модифицирована на «связанная с дефекацией», поскольку у большого числа пациентов с СРК после дефекации отмечается не уменьшение, а усиление абдоминальной боли. Также определение «начало абдоминальной боли» удалено из критериев 2 и 3, поскольку не все пациенты с СРК отмечает первое появление абдоминальной боли совместно с нарушением частоты или консистенции стула.
Следует отметить, что новые Римские критерии, основанные на симптомах, имеют свои ограничения при использовании в клинической практике, хотя во всем мире широко применяются в клинических исследованиях. В частности, диагнозы могут исключать пациентов, которые не полностью отвечают Римским критериям, хотя получают такое же лечение. Например, пациенты с абдоминальной болью и кишечной дисфункцией в течение менее чем 6 месяцев или с частотой менее 1 эпизода в неделю, или те, кто имеет менее 2-х из 3-х критериев при ассоциации абдоминальной боли с нарушениями стула, или те, у кого абдоминальная боль не ассоциируется с нарушениями стула, не отвечают Римским критериям IV, и им диагноз СРК не ставится. Более того, пациент может иметь 2 и более ФГИР (например, СРК и ФД), хотя при проведении клинических испытаний такое сочетание исключается. Кроме того, поставленные на основании Римских критериев IV диагнозы далеко не всегда позволяют оптимизировать терапию функциональных расстройств. Например, пациент с ФД, имеющий умеренные симптомы без снижения качества жизни может не нуждаться в специальном лечении. Наоборот, такой же пациент с выраженной болью, депрессией и похуданием вследствие ограничений в питании будет требовать соответствующего лечения.
Кроме изменений в диагностических критериях, в обновленных рекомендациях представлены новые подходы к оптимизации лечения и взаимоотношений между врачом и пациентом с ФГИР. Рекомендуется 12 следующих шагов для усиления терапевтического воздействия.
1. Улучшение удовлетворенности пациента, которое во многом зависит от его восприятия врача как человека, компетентного специалиста, интересующегося психологическими проблемами и предоставляющего всю достоверную медицинскую информацию. Также важна невербальная коммуникация: хороший контакт глазами, мягкий тембр голоса, закрытая межличностная дистанция, создание партнерских взаимоотношений.
2. Сбор анамнеза путем непрямого, интеллигентного, направленного на пациента интервью. Рекомендуется внимательно и активно выслушивать пациента, задавая ему вопросы, больше направленные на его чувства, мысли и опыт, чем стандартные вопросы.
3. Выяснение непосредственной причины визита пациента: 1) новые или старые факторы риска (диетические погрешности, сопутствующие медицинские проблемы, включая побочные эффекты новых лекарств); 2) выяснение наличия серьезных заболеваний (в том числе у членов семьи); 3) выяснение личностных или семейных стресс-факторов (годовщина смерти члена семьи, не­приятности на работе, злоупотребления алкоголем, наркотиками и др.); 4) ухудшение течения сопутствующей психиатрической патологии (депрессия, тревожность и др.); 5) ухудшение ежедневных функций (ухудшение работоспособности, физической активности, общения на работе).
4. Проведение внимательного физикального осмотра и назначение экономически обоснованных недорогих исследований.
5. Выяснение того, как пациент понимает свою болезнь и ее причины.
6. Подробное объяснение пациенту сущности симп­томов, которые его больше всего беспокоят (например: «Я понимаю, что вы уверены, что у вас имеется вовремя недиагностированная инфекция. По моему мнению, инфекции уже нет, но она какое-то время воздействовала на ваши нервные окончания, поэтому вы продолжаете ощущать остаточные боли по типу фантомных»).
7. Выяснить, какое улучшение больной ожидает от вас и реалистично на это ответить (например: «Как вы думаете, чем я мог бы вам помочь?).
8. По возможности, установить связь между симптомами и стресс-факторами, в которые пациент верит. Большинство пациентов не в состоянии связать стрессорные воздействия с болезнью, хотя признают их влияние на эмоциональное состояние.
9. Установить строгие ограничения, включая лекарства (например: «Я понимаю, что вы испытываете сильные боли, но сильные лекарства, например, наркотики, вам не показаны, поскольку принесут еще больший вред»).
10. Вовлекать самого пациента в процесс лечения (например: «Давайте рассмотрим вместе с вами такой вариант лечения»).
11. Давать врачебные рекомендации соответственно интересам пациента (например: «Антидепрессанты обычно назначаются для лечения депрессии, но вам мы их назначаем для уменьшения боли, причем в дозах, которые намного меньше тех, которые используются для лечения депрессии»).
12. Постараться обеспечить длительные взаимоотношения с пациентом, или пациента с врачом первичного звена (например: «В зависимости от результатов этого лечения я буду думать и о других методах терапии, для этого мне нужно вас наблюдать»).
В новых Римских критериях большое внимание также уделено установлению тяжести течения ФГИР как руководства для проведения соответствующего лечения. Поэтому при планировании терапии рекомендуется выделять больных с легким, среднетяжелым и тяжелым течением ФГИР.
Легкое течение. Пациенты с легкими и нечастыми симптомами составляют примерно 40% всех больных. Они чаще обращаются к врачу первичного звена, чем к гастроэнтерологу, обычно не имеют ухудшения функций или психологического дистресса. Симптоматика часто связана с гастроинтестинальной дисфункцией (тошнота, диарея, запор), боль носит минимальный или легкий характер, у пациентов нет доминирующей психопатологической симптоматики, а качество их жизни обычно не страдает или меняется незначительно. Такие пациенты редко ­обращаются к врачу и ведут обычный образ жизни без каких-либо ограничений. В таких случаях рекомендуется подробно объяснять пациентам сущность симптомов, рассказывать, как с ними бороться немедикаментозными методами, обычно с помощью модификации диеты (ограничение или исключение ­некоторых пищевых субстанций – ​глютена, лактозы, FODMAPs, жирной пищи, алкоголя).
Течение средней тяжести. Таких пациентов несколько меньше – ​около 30-35%. Они чаще наблюдаются у гастроэнтерологов, отмечают ухудшение качества жизни, пов­седневной активности, обычно испытвают боль уме­ренной интенсивности и отмечают психологический ­ди­стресс, могут иметь сопуствующие заболевания, включая психо­патологию, всегда нуждаются в назначении медикаментозного лечения, проводимого в зависимости от преоблада­ющего(их) симп­тома(ов). Пациентам рекомендуется ежедневный мониторинг симптомов в течение 2-х недель с целью иденти­фикации возможных провоцирующих ­факторов и последующего воздействия на них. Кроме того, таким больным ­рекомендуется психологическое лечение, включая когнитивно-поведенческую терапию, релаксацию, гипноз и др.
Тяжелое течение. Около 20-25% больных имеют выраженные и нередко – ​рефрактерные симптомы. У них часто имеется и нередко доминирует психопатологическая симптоматика, существенно ухудшается качество жизни, они часто обращаются на консультации ко многим врачам и проводят множество ненужных диагностических исследований, ставят перед собой нереальные цели лечения. В таких случаях врач должен назначать дополнительные исследования в соответствии с объективными данными, а не по требованию больного, ставить реальные цели лечения (например, улучшение качества жизни, а не полное избавление от боли), усиливать ответственность больного за лечение и выполнение врачебных рекомендаций. ­Кроме того, обычно проводится психологическое лечение и наз­начаются антидепрессанты (трициклические или инги­биторы обратного захвата серотонина-норадреналина). Наибольший эффект оказывает мультидисциплинарный подход к ведению таких больных.

Заключение

Таким образом, за 10 лет, прошедших со времени пуб­ликации Римских критериев III, было накоплено достаточно большое количество новых знаний о природе ФГИР, их диаг­ностике и новых подходах к ведению больных, что нашло свое отражение в обновленных Римских критериях IV. Еще раз подчеркнем, что в данном обзоре мы представили только их основные положения и изменения по сравнению с предыдущими рекомендациями, но не рассматривали подробно новые взгляды на патогенез ФГИР, а также современные подходы к диагностике, лечению и ведению больных с функциональной гастроинтестинальной патологией. Безусловно, каждый раздел и подраздел обновленных Римских критериев IV нуждается в подробном рассмотрении и анализе. Надеемся, что в своих последующих публикациях мы более подробно рассмотрим обновленные алгоритмы диаг­ностики и лечения конкретных ФГИР. Это представляется важной задачей, поскольку новые рекомендации следует рассматривать как непосредственное руководство по диаг­ностике и лечению функциональных гастроинтестинальных расстройств на ближайшие 8-10 лет, вплоть до их обновления и появления Римских критериев V.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Настанови Американської гастроентерологічної асоціації та Американської колегії гастроентерології щодо лікування хронічного ідіопатичного закрепу

Хронічний ідіопатичний (функціональний) закреп (ХІЗ) є поширеним розладом, що значно погіршує якість життя пацієнтів. Настанова з клінічної практики, розроблена експертами Американської гастроентерологічної асоціації та Американської колегії гастроентерології, спрямована на інформування клініцистів і пацієнтів шляхом надання практичних рекомендацій щодо фармакологічного лікування ХІЗ у дорослих, що ґрунтуються на доказах. ...

14.03.2024 Гастроентерологія Біорегуляційна корекція синдрому функціональної недостатності підшлункової залози

На науково-практичній онлайн-конференції «Дні гастроентерології в Чернігові», яка пройшла 15-16 лютого 2024 року, про особливості діагностичних підходів і можливостей терапії розладів функціонування підшлункової залози (ПЗ) у своїй доповіді «Синдром функціональної недостатності ПЗ: диференційна діагностика і можливості індивідуалізованої біорегуляційної корекції» розповіла професор кафедри терапії та сімейної медицини Тернопільського Національного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, доктор медичних наук Лілія Степанівна Бабінець....

13.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Гепатопротекторна стратегія в протидії побутовому пиятцтву та тихому алкоголізму

Алкоголь використовується в багатьох культурах протягом століть. Спиртні напої широко розповсюджені та доступні. І ми часто забуваємо, що це психоактивна речовина, яка спричиняє залежність, а також має серйозні соціальні та економічні наслідки....