Патогенетичні аспекти клінічного перебігу хронічного панкреатиту: роль про- і антиоксидантного статусу

У процесі обмінних реакцій, які проходять за участю кисню, в клітинах організму утворюється значно більш активні, сильніші та агресивніші окисники, ніж кисень, так звані активні форми кисню (АФК). АФК, вільні радикали, прооксиданти – це молекулярні частинки, які мають непарний електрон на зовнішній орбіті і високу реакційну здатність, яка полягає у пошкодженні білків, нуклеїнових кислот і ліпідів біологічних мембран клітин. У нормі в здоровому організмі утворення АФК відбувається безперервно.

Прооксиданти можна поділити на дві групи: нерадикальні форми та вільні радикали. До нерадикальних форм прооксидантів належать перекис водню, синглетний кисень, гіпохлорна кислота та озон. До вільнорадикальних прооксидантів відносяться гідроксильний, супероксидний, нітрооксидний та ліпопероксидний радикали.

Слід зазначити, що існування людини в умовах сучасної техногенної цивілізації неминуче призводить до постійної появи стресових ситуацій і в кінцевому результаті до розвитку патологічних змін у різних системах та органах. Негативний вплив факторів навколишнього середовища (тютюновий дим, забруднення повітря викидами транспорту та промислових підприємств, радіаційне та ультрафіолетове випромінювання, ксенобіотики, в тому числі ліки, антисептики, пестициди, промислові розчинники, алкоголь та ін.), надмірне фізичне навантаження, стрес, перевтома супроводжуються підвищенням утворення вільних радикалів [5].

Порушення обміну речовин та енергії, накопичення активних пошкоджуючих агентів (вільних радикалів, прооксидантів, АФК), які ініціюють руйнування клітин і призводять до розвитку різних патологічних станів, дістало назву «оксидативного стресу» (ОС). Його основу складає вільнорадикальне окиснення жирних кислот, чи так зване перекисне окиснення ліпідів (ПОЛ).

У даний час доведено, що процес ПОЛ починається з реакції ініціювання ланцюга, внаслідок якого утворюється супероксидний і гідроксильний радикали. Якщо такий радикал утворюється поблизу клітинної мембрани, він має тенденцію реагувати з поліненасиченими жирними кислотами (ПНЖК) білкових ланцюгів ліпідів з утворенням вільного радикалу вуглецю в мембрані. Останній, реагуючи з молекулярним киснем, утворює пероксильний радикал.

У разі відсутності відповідного антиоксиданту перекис ліпіда «витягує» водень з іншої ПНЖК з утворенням гідропероксиду і нового вуглецевого радикалу. Ця реакція починає новий етап вільнорадикального ланцюгового процесу, коли гідроперекиси розпадаються, ініціюючи нові ланцюги. Але не всі радикали продовжують ланцюги, частина їх взаємодіють між собою, утворюючи неактивні продукти, що призводить до обриву ланцюга. Крім спонтанного обриву ланцюгів, переривання можливе при взаємодії з Fe3+, а також при взаємодії з антиоксидантами.

Для оцінки інтенсивності ПОЛ найбільш часто використовують кількісне визначення малонового альдегіду (МА). Його підвищення є методом раннього виявлення метаболічних порушень в організмі, навіть на доклінічній стадії захворювання [5].

На противагу вільнорадикальним процесам в організмі існує антиоксидантна система (АОС), яка являє собою сукупність захисних механізмів клітин, тканин, органів та систем, спрямованих на збереження і підтримку гомеостазу в організмі. Рівновага між цими двома протилежними складовими підтримує перекисне окиснення на певному низькому рівні, перешкоджаючи розвитку ланцюгового окисного процесу, і характеризує антиоксидантний статус організму. Розрізняють ферментативні та неферментативні складові АОЗ. Ферментативна ланка представлена глутатіонпероксидазою, супероксиддисмутазою (СОД) та каталазою. Вони мають певну спеціалізацію по відношенню до конкретних видів радикалів і перекисів [3, 4, 5].

Неферментна ланка АОЗ складається із сполук низькомолекулярної та білкової природи. Сюди належать жиророзчинні антиоксиданти (вітамін Е, вітамін А, убіхінон, кератиноїди, стероїдні гормони), сірковмісні амінокислоти (сечовина, сечова кислота, білірубін, адреналін, поліаміни), низькомолекулярні водорозчинні антиоксиданти (вітамін С, глутатіон) та білкові антиоксиданти (церулоплазмін, трансферин, феритин, сироватковий альбумін, гаптоглобін, мелатонін, нейропептиди).

Вітамін Е (токоферол) серед жиророзчинних антиоксидантних мембранопротекторів відіграє важливу роль, володіючи здатністю підвищувати рівень природних ліпідних антиоксидантів. Він взаємодіє з гідроксильним радикалом, здійснює пригнічувальну дію на синглетний кисень, інактивує супероксидний радикал та інгібує ліпідні радикали, захищає від токсичної дії озону, блокуючи ініційовані ним радикальні реакції.

Природним жиророзчинним антиоксидантом, який синтезується в клітинах і постійно регенерує з окисленої форми, є убіхінон. Його роль як важливого переносника електронів в дихальному ланцюзі зумовлює покращення прогнозу при різних патологіях.

Антиоксидантна функція вітаміну А забезпечує захист біологічних мембран від пошкодження активними формами кисню.

Аскорбінова кислота (вітамін С) є найважливішим антиоксидантом міжклітинної рідини, не синтезується і не має депо в організмі людини; зв’язує та інактивує АФК і органічні пероксиди; захищає ліпіди від окисного пошкодження, захоплюючи вільні радикали до того, як вони досягають мембрани; відновлює окиснену форму вітаміну Е; грає провідну роль в антиоксидантному захисті головного мозку [2].

Глутатіон виконує функцію донора і кофактора ряду антиоксидантних ферментних систем. Зниження внутрішньоклітинного вмісту відновленого глутатіону, зумовлене генетичною недостатністю ферментів його синтезу чи введенням антагоністів, істотно знижує стійкість клітин організму до променевого ураження чи інтоксикації. На частку глутатіону припадає 90-95% всіх небілкових тіолових сполук. Найбагатша глутатіоном тканина печінки та мозку. Функції глутатіону різноманітні: захист від активних форм кисню, відновлення дисульфідних зв’язків, вплив на активність численних ферментів, підтримка оптимального стану біомембран, реалізація коферментних функцій, участь в обміні ейкозаноїдів, функціонування в якості резерву цистеїну, участь в біосинтезі нуклеїнових кислот, підвищення клітинної резистентності до токсинів та інших шкідливих впливів, стимуляція проліферації.

Заслуговує уваги ще одна група антиоксидантів – біофлавоноїди. Вони знижують артеріальний тиск, пропульсивну активність мускулатури кишечнику, знімають бронхоспазм, зміцнюють стінку капіляра. Одним з найбільш відомих представників цієї групи є вітамін Р (рутин).

В антиоксидантному захисті рідких середовищ організму відіграють важливу роль також сірковмісна кислота таурин, сечовина, сечова кислота, білірубін, поліаміни. Сечовина міститься в рідких середовищах організму, перешкоджаючи утворенню метгемоглобіну. Ефективно захищає центральну нервову систему, легені і кров від ОС. Сечова кислота також інгібує ПОЛ і відновлює метгемоглобін з утворенням малоактивного радикала урата. Захищає клітини крові, частково зв’язана з білками і вивільняється в стресових ситуаціях [6].

Церулоплазмін – багатофункціональний мідьвмісний білок сироватки крові (2-глобулінової фракції), глікопротеїн. Синтезується в гепатоцитах і є головним позаклітинним антиоксидантом крові, інгібує ПОЛ до 50% за рахунок перехоплення та інактивації супероксидного радикала. Виступає в ролі антиоксиданта, має потужну протизапальну дію. Він здійснює транспорт міді, доставляє її в тканини для синтезу цитохром-С-оксидази та інших ферментів, приймає участь в регуляції функцій біогенних амінів, є стимулятором кровотворення і регулятором функцій крові.

Важливу роль у процесах АОЗ відіграють також антиоксиданти непрямої дії, тобто речовини, які не беруть безпосередньої участі в антиоксидантних процесах, проте сприяють підвищенню рівня ферментних і неферментних антиоксидантів. До цієї групи можна віднести вітаміни групи В, вітамін РР (нікотинова кислота), вітамін К.

Важливою патогенетичною ланкою розвитку запального процесу у підшлунковій залозі (ПЗ) при ХП незалежно від етіології є ОС. Це стан, при якому відбувається активація вільнорадикальних процесів на тлі депресії чи недостатності природних антиоксидантів. Підтримувати ПОЛ на відповідному фізіологічному рівні допомагає АОЗ. У фізіологічних умовах існує відповідна рівновага між цими системами. Зниження активності АОЗ чи її недостатність призводить до підвищення активності ПОЛ, що в кінцевому результаті ініціює мембранопатологічні процеси. Цілий ряд експериментальних досліджень вказує на зв’язок ОС з розвитком фіброзу у ПЗ. Крім того, при клінічних дослідженнях у хворих на ХП виявлений дефіцит антиоксидантів і підвищення рівня ПОЛ [1].

При ХП ключовим медіатором запуску запальних реакцій є цитокіни: IL-1β, TNF, IL-8 та інші. Інтрапанкреатичне підвищення концентрації протизапальних цитокінів та фактора росту сприяє активації ОС. Зокрема, TNF підвищує фагоцитарну активність моноцитів, їх дегрануляцію, збільшує активність циклооксигенази з наступним внутрішньоклітинним утворенням вільних радикалів, прооксидантів та АФК. Джерелом АФК в організмі також є нейтрофіли. При відсутності патологічного процесу вони знаходяться в крові у неактивному стані. Однак, будучи носіями готового ефекторного потенціалу і маючи здатність до швидкої його реалізації, ці клітини активно включаються у патологічні механізми запального процесу. При стимуляції нейтрофілів відбувається «респіраторний вибух». Цей термін відображає швидку зміну метаболізму нейтрофілів з активацією внутрішньоклітинної мієлопероксидази, збільшення потреби і окиснення глюкози, ріст поглинання кисню і генерацію АФК: супероксидного аніон-радикала, перекису водню, гідроксильного радикала та вільного кисню. Протягом кількох секунд після активації нейтрофілів рівень продукції АФК у них збільшується більш ніж у 100 разів. Хоч локальна генерація АФК у ПЗ не призводить до розвитку панкреатиту, проте вона викликає швидку загибель ацинарних клітин ПЗ, стимулює вазодилятацію та локальне ураження паренхіми органа. Підсилення ОС сприяє прогресуванню панкреатиту та розвитку ускладнень, а також викликає виснаження запасів неферментних антиоксидантів: аскорбінової кислоти, токоферолу та ретинолу, що призводить до ослаблення АОЗ при ХП [2].

З огляду на вищесказане, оцінка прооксидантного і антиоксидантного статусів хворих на ХП дозволяє обґрунтувати ступінь тяжкості клінічного перебігу ХП, а також має бути врахована при формуванні програми лікування пацієнтів.