Неинвазивные тесты для оценки прогноза и тяжести заболевания печени (Практическое руководство EASL-ALEH: краткий обзор ключевых положений)

В 2015 г. Европейская ассоциация по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) в содружестве с Латиноамериканской ассоциацией по изучению печени (Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado, ALEH) опубликовала рекомендации по применению неинвазивных методов оценки прогноза и тяжести болезни печени.

В данном руководстве использована модифицированная система GRADE: каждая рекомендация оценена в соответствии с уровнем доказательств (А – высокий, В – средний, С – низкий) и силой рекомендации (сильная – 1, слабая – 2).

Сывороточные биомаркеры фиброза печени
Описывая существующие неинвазивные методы оценки фиброза, эксперты отмечают, что одни из них основаны на биологическом подходе, подразумевающем количественное определение сывороточной концентрации биомаркеров, тогда как другие базируются на физиологическом подходе, предполагающем измерение жесткости печени.
Рассматривая существующие сывороточные биомаркеры (СБМ; табл. 1), ученые дали детальную характеристику каждого теста и перечислили практические преимущества их определения, которые заключаются в высокой применимости (>95%), хорошей межлабораторной воспроизводимости, широкой доступности.

Несмотря на кажущуюся простоту применения СБМ, эксперты настаивают на том, что интерпретацию результатов неинвазивных тестов должны проводить только квалифицированные врачи-гепатологи, принимая во внимание особенности клинической картины заболевания, а также данные биохимических, радиологических, эндоскопических исследований и учитывая возможные ошибки каждого метода (А1). В положениях руководства подчеркивается целесообразность определения СБМ натощак, особенно для тестов, содержащих гиалуроновую кислоту, в соответствии с рекомендациями производителей запатентованных тестов (А1). Описывая достоинства неинвазивных методов, эксперты отмечают, что ни один из СБМ не является строго специфичным для заболевания печени, на их результаты могут влиять клиренс и экскреция каждого индивидуального параметра, входящего в состав теста.

Измерение жесткости печени
В руководстве указывается, что измерение жесткости печени может осуществляться посредством транзиторной эластографии (ТЭ) или при помощи других методик, основанных на применении ультразвука (точечная эластография сдвиговой волны (pSWE), акустическая импульсно-волновая эластография (ARFI), двухмерная эластография сдвиговой волны – 2D-SWE) или ядерно-магнитного резонанса (3-D магнитно-резонансная (МР) эластография) (табл. 2).

Среди существующих методик измерения жесткости печени эксперты особо выделяют ТЭ как самый быстрый, простой, безопасный, широко распространенный и легкий для освоения метод. К сожалению, ТЭ не лишена недостатков: асцит, морбидное ожирение и недостаточная опытность оператора могут помешать получить точные и правильные данные (А1). Подчеркивая значимость квалификации оператора, эксперты настаивают на необходимости проведения ТЭ грамотным специалистом, выполнившим не менее 100 исследований. В руководстве кратко описывается методика проведения ТЭ: исследование выполняется натощак (не менее 2 ч); во время обследования пациент находится в положении лежа на спине, правая рука – в максимальном отведении, наконечник датчика располагается по средней подмышечной линии в IX-XI межреберье, осуществляется не менее 10 успешных измерений (А1). В случае, если ИМТ ≥30 кг/м² или расстояние от поверхности кожных покровов до датчика >25 мм, эксперты EASL-ALEH рекомендуют использовать датчик XL.
Эксперты EASL настаивают на корректной интерпретации полученных результатов ТЭ и указывают, что для этого необходимо учесть межквартильный размах / среднее значение (<30%) показателей; принять во внимание уровень сывороточных аминотрансфераз (<5 норм), значения ИМТ, а также отсутствие внепеченочного холестаза, постоянного злоупотребления алкоголем, правожелудочковой сердечной недостаточности или других причин застойной печени (А1).
Описывая альтернативные техники, предназначенные для измерения жесткости печени, авторы руководства указывают, что критерии качества pSWE/ARFI и 2D-SWE еще недостаточно точно определены, хотя эти методики и лишены недостатков, свойственных ТЭ (А1). Интерпретацию данных pSWE/ARFI рекомендуется проводить с учетом факторов, потенциально влияющих на результаты исследования: натощак не менее 2 ч, уровни трансаминаз (<5 норм), отсутствие внепеченочного холестаза и правожелудочковой недостаточности (В1).
Несмотря на целый ряд преимуществ МР-эластографии по сравнению с другими техниками, этот метод не рекомендуется для рутинного использования в клинической практике из-за его дороговизны и трудоемкости, сфера применения этой методики ограничивается научно-исследовательскими целями (А1).

Конечные точки
В руководстве подчеркивается, что большое значение для больных вирусными гепатитами и HIV/HCV-коинфекцией имеет обнаружение признаков выраженного фиброза печени (по шкале METAVIR F≥2), означающего, что пациентам должна быть назначена противовирусная терапия. Другой значимой конечной точкой является цирроз печени (по шкале METAVIR F=4), при выявлении которого нужно не только рекомендовать больному проведение более длительного курса лечения, но и осуществлять мониторинг портальной гипертензии и скрининг гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
В то же время эксперты уточняют, что с появлением новых высокоэффективных противовирусных препаратов выраженный фиброз не считается более значимой конечной точкой для HCV-инфицированных пациентов, тогда как наличие цирроза все еще остается важным моментом в лечении новыми противовирусными средствами (А1). Для больных НАЖБП наиболее значимой конечной точкой является цирроз печени, тогда как клиническая значимость обнаружения легких стадий фиброза печени у этих пациентов еще окончательно не определена (А1). У пациентов с хроническими заболеваниями печени, вызванными другими этиологическими агентами, большое внимание следует уделять ранней идентификации признаков цирроза (А1). В случае диагностики цирроза печени эксперты EASL-ALEH указывают на необходимость мониторинга осложнений, обусловленных портальной недостаточностью, и регулярного скрининга ГЦК (А1).

Результативность СБМ в определении стадии фиброза
Рассматривая возможные сферы применения СБМ, специалисты указывают, что они хорошо валидизированы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, при этом больше доказательств целесообразности их определения получено у больных HCV-инфекцией, чем у пациентов с HBV и HIV/HCV-коинфекцией. Применение СБМ менее обосновано при НАЖБП и не подтверждено при других хронических заболеваниях печени (А1). В руководстве подчеркивается, что СБМ более эффективны в обнаружении цирроза, чем выраженного фиброза (А1).
Эксперты EASL-ALEH обращают внимание практикующих врачей на высокий риск получения ложноположительных результатов СБМ у пациентов с коинфекцией HIV/HCV, что может быть связано с HIV-индуцированной тромбоцитопенией, гипербилирубинемией вследствие антиретровирусной терапии или увеличением сывороточной концентрации γ-глутамилтрансферазы; в связи с чем специалисты рекомендуют с осторожностью интерпретировать данные СБМ (А2).
Разбирая преимущества и недостатки всех существующих СБМ, эксперты назвали наиболее широко используемые и валидированные тесты,  которыми оказались индекс APRI (незапатентованный) и FibroTest (запатентованный).

Сравнительная результативность запатентованных и незапатентованных СБМ
Эксперты EASL-ALEH отмечают сопоставимую результативность различных запатентованных тестов в диагностике выраженного фиброза и цирроза, делая при этом оговорку, что данное
сравнение было проведено у больных HCV (А1). Специалисты двух всемирно известных гепатологических обществ предусматривают возможность клинического использования незапатентованных СБМ наряду с запатентованными, потому что применение беспатентных тестов не ассоциировано с дополнительными затратами, они легко рассчитываются и широко доступны, несмотря на то, что могут иметь более низкую диагностическую точность по сравнению с запатентованными (А2).

Результативность ТЭ в определении стадии фиброза
В руководстве подчеркивается, что ТЭ – надежный метод неинвазивной диагностики, который с большей точностью позволяет выявить цирроз печени (значения AUROC 0,80-0,99; правильная классификация 80-98%), чем выраженный фиброз (значения AUROC 0,65-0,97; правильная классификация 57-90%). Поэтому эксперты EASL-ALEH считают ТЭ стандартом неинвазивного измерения жесткости печени (А1), отмечая при этом, что ТЭ хорошо валидизирована при вирусных гепатитах, ее результативность сопоставима как при HBV, HCV-инфекциях, так и при HIV/HCV-
коинфекции (А1). Проведение ТЭ у пациентов с НАЖБП и другими заболеваниями печени также целесообразно, несмотря на меньший уровень валидности данного метода исследования при указанных патологиях (А1). Подчеркивая более высокую результативность ТЭ в диагностике цирроза, чем в обнаружении выраженного фиброза (А1), эксперты подчеркивают, что ТЭ является надежным методом определения цирроза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, причем его результативность выше в исключении, чем в подтверждении диагноза (прогностическая ценность отрицательного результата >90%) (А1).

Результативность других методик
Рассматривая эффективность других неинвазивных методик, специалисты EASL-ALEH считают, что pSWE/ARFI более информативны в диагностике цирроза, чем выраженного фиброза, и отмечают, что эти методы лучше валидированы при HCV-инфекции, чем при HBV, HIV/HCV-коинфекции, НАЖБП и других заболеваниях печени (А1). В рассматриваемом руководстве перечисляются преимущества pSWE/ARFI, среди которых особо подчеркивается эквивалентная результативность с ТЭ в диагностике выраженного фиброза и цирроза печени (А1).
К перспективным методам измерения жесткости печени эксперты отнесли 2D-SWE, предполагая, что эта методика эквивалентна ТЭ и pSWE/ARFI в неинвазивном определении стадии фиброза печени при вирусных гепатитах (В1).
В то же время специалисты EASL-ALEH не смогли определить, какой метод неинвазивной диагностики более эффективен: ТЭ или МР-эластография, т. к. сопоставление результатов этих методик дало противоречивые результаты (А1). По мнению экспертов, только дальнейшие хорошо спланированные исследования смогут дать ответ на этот вопрос.

Сравнение результативности ТЭ и СБМ
Сопоставляя эффективность биологического и физиологического подходов в неинвазивной оценке фиброза печени, эксперты указывают на эквивалентную результативность ТЭ и СБМ в определении выраженного фиброза у пациентов с вирусным гепатитом (А1), подчеркивая при этом, что ТЭ является наиболее точным неинвазивным методом в диагностике цирроза у больных вирусными гепатитами (А1).

Алгоритм комбинированного применения различных тестов
В руководстве рассматривается несколько стратегий комбинированного применения различных неинвазивных тестов, при этом указывается, что наиболее эффективным и единственно валидизированным является алгоритм, предусматривающий применение ТЭ и СБМ (А2) (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм применения неинвазивных тестов у нелеченных больных с HCV-инфекцией с/без HIV-инфекции

В случае получения противоречивых результатов ТЭ и СБМ у пациентов с вирусным гепатитом С возрастает диагностическая точность в обнаружении выраженного фиброза, а не цирроза. Проведение биопсии печени при необъяснимом несоответствии результатов ТЭ и СБМ предусматривается только в том случае, если полученные при этом данные приведут к изменению тактики лечения пациента (А1). Эффективность применения данной стратегии подтверждена у пациентов с гепатитом В и НАЖБП.

Показания для проведения неинвазивных тестов с целью определения стадии заболевания печени при вирусных гепатитах
По мнению экспертов EASL-ALEH, в настоящее время золотым стандартом применения неинвазивных тестов с целью определения стадии заболевания печени является сочетание одного СБМ и ТЭ.
В руководстве указывается, что все HCV-инфицированные пациенты должны подвергаться скринингу для исключения цирроза посредством ТЭ при наличии таковой (А1). В случае, если проведение ТЭ невозможно, то эксперты рекомендуют прибегнуть к определению СБМ (В1). HCV-инфицированные пациенты с циррозом, диагностированным при помощи неинвазивных методик, подлежат скринингу для выявления ГЦК и портальной гипертензии, при этом нет необходимости в проведении подтверждающей биопсии печени (А1).
В руководстве EASL-ALEH отмечается, что при обследовании пациентов с НBV-инфекцией прогностическое значение ТЭ в диагностике прогрессирующего фиброза и цирроза печени выше, чем при применении СБМ. Эксперты рекомендуют использовать ТЭ для определения фиброза печени у HBV-инфицированных пациентов с активной виремией (ДНК HBV >2000 МЕ/мл) и нормальными значениями АЛТ (А1) (рис. 2).

Рис. 2. Предлагаемый алгоритм применения ТЭ у нелеченных больных с НBV-инфекцией

Рекомендуется проведение ТЭ для исключения выраженного фиброза и цирроза у неактивных носителей HBV (HBeAg-негативных пациентов с низкой вирусной нагрузкой (ДНК HBV <2000 МЕ/мл) и нормальным уровнем АЛТ). При этом проведение биопсии печени считается целесообразным только при получении двух сомнительных результатов ТЭ (А1). Эксперты подчеркивают, что у пациентов с повышенным уровнем АЛТ результаты ТЭ следует трактовать с особой осторожностью; а у больных с очень высоким уровнем АЛТ (>10 норм) они не должны оцениваться вообще (А1).
В популяции больных НАЖБП эксперты предусматривают проведение скрининга фиброза печени и считают его наиболее целесообразным у пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа, имеющих высокий риск развития фиброза (А1). Неинвазивное обследование у больных НАЖБП должно включать определение СБМ или проведение ТЭ, при этом ТЭ рекомендуется использовать в качестве диагностической процедуры первой линии для выявления пациентов с низким риском развития выраженного фиброза/цирроза (А1). Эксперты отмечают, что идентификация выраженного фиброза на основании данных неинвазивных тестов обладает меньшей точностью по сравнению с биопсией печени и предусматривает возможность гистологического подтверждения диагноза при наличии значимой клинической необходимости (А1). По мнению специалистов EASL-ALEH последующее динамическое наблюдение за прогрессированием фиброза печени у больных НАЖБП при помощи СБМ или ТЭ необходимо проводить 1 раз в 3 года (В1).
Неинвазивные методы диагностики (ТЭ в частности) могут использоваться для исключения выраженного фиброза или цирроза у пациентов с алкогольной болезнью печени (В2). У больных первичным билиарным циррозом (ПБЦ) или первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) также предусматривается возможность неинвазивного определения степени фиброза при помощи ТЭ (В2). Эксперты EASL-ALEH настаивают на необходимости проведения последующего динамического наблюдения за прогрессированием фиброза посредством ТЭ, т. к. ухудшение жесткости печени прогнозирует исходы этих заболеваний (В2). В то же время специалисты не смогли точно определить временные интервалы между повторными исследованиями у больных ПБЦ и ПСХ из-за недостаточного количества данных рандомизированных контролированных исследований. Перед проведением ТЭ у нелеченных больных ПСХ сначала рекомендуется исключить наличие стриктур общего желчного протока или первичных печеночных желчных ходов, потому что обструктивный холестаз может повлиять на оценку жесткости печени (А1).
На основании имеющихся в настоящее время данных доказательной медицины эксперты не предоставили каких-либо рекомендаций по использованию неинвазивных тестов у больных аутоиммунным гепатитом (А1).

Применение неинвазивных тестов при принятии решения о проведении лечения вирусного гепатита
В недавно опубликованном руководстве EASL-AASLD «Диагностика и лечение гепатита С» (2015) отмечается, что приоритетность назначения противовирусной терапии основывается на определении стадии заболевания печени. Это положение подчеркивается и в рассматриваемом руководстве, подготовленном экспертами EASL-ALEH: «Неинвазивные тесты, включая ТЭ или СБМ, являются адекватными методами диагностики выраженного фиброза/цирроза у HCV-инфицированных и HIV/HCV-коинфицированных пациентов; они могут использоваться для выявления приоритетных групп пациентов для лечения HCV-инфекции, основываясь на стадии заболевания (А1)». Авторы рекомендаций подчеркивают, что наивысшая диагностическая точность в выявлении выраженного фиброза может быть обеспечена только сочетанием тестов с соответствующими результатами (А2).
При подозрении на цирроз печени у больных HBV-инфекцией со значительной виремией (ДНК HBV >2000 МЕ/мл) рекомендуется прибегнуть к неинвазивной оценке фиброза посредством ТЭ или СБМ (А1). Эксперты настаивают на назначении противовирусной терапии тем больным с высоким уровнем виремии (ДНК HBV >2000 МЕ/мл), у которых диагностирован выраженный фиброз или цирроз печени на основании данных неинвазивных тестов (ТЭ или СБМ), невзирая на уровень АЛТ (А1).

Применение неинвазивных методов для мониторинга ответа пациентов на терапию
Основным преимуществом применения неинвазивных тестов по сравнению с биопсией печени является то, что они могут повторно выполняться по истечению определенного промежутка времени у пациентов, получающих противовирусную терапию, а также использоваться для мониторинга ответа на лечение и оценки регрессии фиброза. У больных HCV-инфекцией без сопутствующего цирроза не рекомендуется рутинное применение неинвазивных тестов как во время лечения, так и после достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) (А1). Эксперты EASL-ALEH считают нецелесообразным рутинное использование неинвазивных тестов у пациентов с HCV-индуцированным циррозом после достижения СВО, полагая, что оно сопряжено с высокой вероятностью получения ложноотрицательных результатов и не должно использоваться для выявления пациентов, не нуждающихся более в скрининге ГЦК или пересмотре диагноза цирроза печени (А2).
В популяции больных HВV-инфекцией предусматривается применение неинвазивных тестов (СБМ или ТЭ) для мониторинга регресса фиброза печени на фоне противовирусной терапии. Рекомендуя использование СБМ или ТЭ, эксперты отмечают, что корреляция между динамикой выраженности фиброза, оцененной при помощи неинвазивных методик, и гистологическими данными пока еще не определена (В2). Авторы руководства рекомендуют учитывать влияние нормализации уровня АЛТ, достигнутого на фоне противовирусной терапии, на результаты неинвазивных методов оценки фиброза печени (А1).

Применение неинвазивных маркеров для мониторинга прогрессирования заболевания
Характеризуя эффективность неинвазивных маркеров в мониторинге прогрессирования заболевания, эксперты считают, что эти тесты не могут заменить определение градиента венозного давления в печени в детальной оценке портальной гипертензии и эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта в диагностике варикозного расширения вен (ВРВ) (А1). В случае, если определение градиента венозного давления невозможно, рекомендуется провести ТЭ для стратификации риска клинически значимой портальной гипертензии (А2). Несмотря на то, что ТЭ может использоваться для идентификации пациентов с высоким риском развития ГЦК, эксперты EASL-ALEH не считают целесообразным вносить ТЭ в программу скрининга ГЦК до появления дополнительных данных доказательной медицины (А1).

Определение прогноза
Появляется все больше данных, подтверждающих прогностическую значимость неинвазивных тестов, особенно измерения жесткости печени при помощи ТЭ, у больных циррозом печени (А1). В руководстве подчеркивается, что рост значений жесткости печени с течением времени может быть ассоциирован с ухудшением прогноза для пациентов с фиброзом или циррозом (А2).

Подготовила Лада Матвеева