Роль спазмолитиков в лечении синдрома раздраженного кишечника

01.04.2015

A. Annahazi, R. Roka, A. Rosztoczy, T. Wittmann, Венгрия

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – хроническое гастроинтестинальное расстройство с высокой распространенностью (около 11,2% популяции). СРК оказывает значительное негативное влияние на качество жизни, связанное со здоровьем, снижает продуктивность труда и ассоциируется с большими экономическими потерями. Кроме того, СРК отрицательно влияет на взаимодействие между врачом и пациентом, поскольку неэффективный контроль симптомов уменьшает кредит доверия к врачу и вынуждает больного искать альтернативные способы лечения. СРК отличается длительным течением и высокой частотой рецидивов: через 1 год и 7 лет с момента установления диагноза тот же профиль симптомов сохраняется более чем у половины пациентов, еще у 25% больных наблюдаются персистирующие слабовыраженные симптомы. С учетом этого эффективный долгосрочный контроль симптомов СРК имеет большую экономическую значимость во всех странах мира; тем не менее в клинических испытаниях лекарственных препаратов наблюдалась очень высокая частота рецидивов заболевания. Несмотря на интенсивные научные исследования, направленные на поиск новых подходов к лечению, имеющиеся терапевтические возможности преимущественно фокусируются на подавлении симптомов, и долгосрочная эффективность по сравнению с плацебо доказана лишь для нескольких препаратов.

На протяжении последних десятилетий в лечении СРК используются спазмолитики – неоднородная группа препаратов, таких как прямые релаксанты гладких мышц (параверин, мебеверин, масло мяты перечной), антихолинергические средства (бутилскополамин, гиосцин, циметропия бромид, пирензепин) и блокаторы кальциевых каналов (алверина цитрат, отилония бромид, пинаверия бромид). Эти препараты применяются с целью уменьшения неприятных симптомов, связанных с дефекацией, путем увеличения времени транзита, улучшения консистенции стула и снижения его частоты. Фармакологические эффекты спазмолитиков не всегда понятны, и многие препараты обладают несколькими механизмами действия. Тем не менее метаанализы исследований, в которых сравнивались спазмолитики с плацебо или другими методами лечения, единогласно подтверждают положительные эффекты этих препаратов, а также их исключительно благоприятный профиль безопасности. Недавние сообщения о побочных реакциях, таких как запор, ишемический колит и даже летальный исход, послужили причиной отзыва с рынка антагониста 5-НТ3-рецепторов алосетрона; антагонист 5-НТ3/агонист 5-НТ4-рецепторов цизаприд был отозван во многих странах из-за сообщений о фатальных желудочковых аритмиях. Следовательно, применение спазмолитиков в настоящее время рассматривается как перспективный и рациональный подход в лечении СРК.
Диагностические критерии СРК основаны на Римском консенсусе III и включают повторяющуюся боль или дискомфорт в животе в течение не менее 3 дней в месяц на протяжении предыдущих 3 мес, связанные с двумя или более из следующих симптомов: облегчение после дефекации; начало, связанное с изменением частоты стула; начало, связанное с изменением консистенции стула. Данные критерии должны соблюдаться в течение предшествующих 3 мес, при этом с момента первой манифестации симптомов до установления диагноза должно проходить не менее 6 мес. В зависимости от доминирующего симптома со стороны кишечника СРК можно классифицировать на СРК с запором (СРК-З; 20-30% пациентов), СРК с диареей (СРК-Д; 20-30% пациентов) и СРК с запором и диареей – смешанный вариант (СРК-С; до 45% пациентов).
В настоящем обзоре рассматриваются имеющиеся на сегодня данные относительно эффективности и безопасности современных спазмолитиков в лечении СРК с акцентом на плацебо-контролируемые исследования, в которых применялись строгие критерии отбора пациентов (табл.).

Print

Потенциалзависимые кальциевые каналы
Потенциалзависимые кальциевые каналы – ионные каналы, которые отвечают за вход кальция в клетку в ответ на деполяризацию мембраны и регулируют ряд внутриклеточных процессов, таких как сократимость, секреция, нейротрансмиссия и экспрессия генов в различных клетках. Традиционно кальциевые каналы классифицируют в зависимости от осуществляемого по ним тока и фармакологических свойств. Кальциевые каналы L-типа (от англ. long-lasting – «длительно сохраняющиеся») обеспечивают удлиненный ток при сильных деполяризациях и, как правило, ингибируются дигидропиридиновыми производными. Кальциевый ток по каналам L-типа имеет ключевое значение для мышечных и эндокринных клеток, в которых они отвечают за сократимость и секрецию. В нейронах и пейсмейкерных клетках эти токи могут активироваться при более низких значениях мембранного потенциала. Каналы N-типа (от англ. neuronal – «нейронные») также являются длительнодействующими, однако они полностью инактивируются только при сильных отрицательных потенциалах и активируются при сильных деполяризациях; каналы этого типа не ингибируются дигидропиридинами. В клетках Пуркинье было идентифицировано еще три типа кальциевых каналов. Ток по каналам Р-типа блокируется низкими концентрациями ω-агатоксина, а каналы Q-типа реагируют только на его высокие концентрации. По каналам R-типа (от англ. resistant – «резистентный») проходят резидуальные токи, резистентные ко всем известным антагонистам кальция на момент их открытия. Наконец, кальциевые каналы Т-типа (от англ. transient – «транзиторный») характеризуются низкой и транзиторной проводимостью и активируются при слабой деполяризации. Токи по этим каналам отвечают за модулирование потенциала действия и поддержание пейсмейкерной активности.

Флороглюцинол
Экспериментальные исследования. Флороглюцинол и его метилированная форма триметилфлороглюцинол – фенольные производные с неспецифическими спазмолитическими свойствами. Механизм действия препарата, наиболее вероятно, обусловлен прямым ингибированием потенциалзависимых кальциевых каналов в гладких мышцах, а также модулированием высвобождения простагландинов и оксида азота. Несмотря на то что флороглюцинол уже давно применяется в клинической практике в качестве спазмолитического и обезболивающего средства при урогенитальных и гастроинтестинальных расстройствах, в ранних экспериментальных исследованиях на анестезированных крысах препарат не влиял на сократимость двенадцатиперстной, подвздошной и толстой кишки, а в исследованиях на анестезированных собаках комбинация флороглюцинола и триметилфлороглюцинола не предотвращала ацетилхолининдуцированную сократимость толстой кишки.
Клинические исследования. Как и в исследованиях на животных, у человека комбинация флороглюцинола и триметилфлороглюцинола не оказывала видимого эффекта на гиперподвижность восходящего отдела ободовой и сигмовидной кишки, вызванную неостигмином. Тем не менее в исследовании с участием 20 пациентов с СРК флороглюцинол, вводимый внутривенно, эффективно уменьшал постпрандиальную моторику ректосигмоидного отдела после тестового приема пищи по сравнению с плацебо. В другом исследовании у больных с СРК флороглюцинол ингибировал фазные сокращения, вызываемые интратекальным введением глицерина, однако не влиял на тонус толстой кишки. В открытом исследовании, включившем 100 пациентов с СРК, диагностированным в соответствии с Римскими критериями II, флороглюцинол назначался перорально в дозе 50 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 мес. У 68 больных, завершивших наблюдение, отмечено значительное уменьшение абдоминальной боли, вздутия, частоты стула в сутки, ургентных позывов, прохода слизи по прямой кишке и ощущения неполного опорожнения. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффекты флороглюцинола/триметилфлороглюцинола (62,2 мг + 80 мг 3 раза в сутки) и плацебо, назначаемых на 7 дней, у 307 пациентов с диагнозом СРК, установленным по Римским критериям II. Относительное уменьшение интенсивности боли и частота ответа были значительно выше в группе активной терапии по сравнению с группой плацебо. Терапевтический эффект флороглюцинола/триметилфлороглюцинола сохранялся вплоть до 7-го дня у большего количества пациентов по сравнению с больными, получавшими плацебо. По частоте и тяжести побочных эффектов группы не различались. Наконец, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 72 пациентов с СРК-Д, диагностированным по Римским критериям III, после 1-недельного вводного периода рандомизировали для получения плацебо или флороглюцинола (80 мг) 3 раза в сутки в течение 14 дней. Количество пациентов, отметивших умеренное или более выраженное улучшение по шкале субъективной глобальной оценки, было значительно большим в группе флороглюцинола по сравнению с группой плацебо как на протяжении 2-недельной терапии, так и при последующем 1-недельном наблюдении. Флороглюцинол значительно снижал частоту стула. Кроме того, в группе флороглюцинола отмечено статистически значимое улучшение отдельных симптомов и консистенции стула. В отношении безопасности флороглюцинола во французском эпидемиологическом исследовании не получено каких-либо указаний на то, что препарат обладает тератогенными свойствами у человека.

Альверина цитрат
Экспериментальные исследования. Альверина цитрат – спазмолитик, ингибирующий захват кальция и модулирующий активность гладкомышечных клеток. В экспериментальном исследовании на анестезированных кошках было установлено, что альверин действует на чувствительные окончания блуждающего нерва в гастроинтестинальном тракте, снижая ответ рецепторов на механические и химические стимулы. Поскольку химически индуцированные ответы и сокращения гладких мышц являются кальцийзависимыми, сниженная чувствительность к химическим стимулам и миорелаксация могут объясняться уменьшением входа кальция в клетку. Кроме того, препарат также может обладать кальцийнезависимым механизмом действия, в частности селективным антагонизмом в отношении 5-НТ1А-рецепторов. В более высоких дозах альверин может подавлять как частоту, так и амплитуду мышечных сокращений; тем не менее маловероятно, что препарат буде применяться в таких дозах в клинической практике.
Клинические исследования альверина цитрата немногочисленны. В исследовании, проведенном в трех клинических центрах Великобритании, после 2-недельного скринингового периода пациентов с СРК, диагностированным по модифицированным Римским критериям, рандомизировали для получения альверина цитрата 120 мг 3 раза в сутки или плацебо на протяжении 12 нед. Абдоминальная боль и дискомфорт, вздутие и общее самочувствие несколько улучшались в группе альверина по сравнению с группой плацебо, однако разница не достигла статистической значимости. Этот результат частично может объясняться выраженным эффектом плацебо, иногда достигающим 70%. В отношении безопасности у пациентов, получавших плацебо, частота побочных эффектов была выше, чем у больных группы альверина цитрата (48,1 vs 39,6% соответственно), при этом тяжелые побочные реакции не регистрировались. Комбинация альверина цитрата с симетиконом изучалась в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном в 17 клинических центрах Венгрии и Польши. В целом 412 пациентов с диагнозом СРК, установленным по Римским критериям III, получали комбинацию альверина цитрата 60 мг и симетикона 300 мг либо плацебо 3 раза в сутки на протяжении 4 нед. Активная терапия ассоциировалась с более выраженным уменьшением абдоминальной боли и дискомфорта, оцененных по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), и на нее ответили значительно больше пациентов по сравнению с группой плацебо, независимо от характера стула. Кроме того, отмечалась явная, хотя и статистически незначимая, тенденция к лучшей оценке влияния СРК на качество жизни на фоне комбинированной терапии. Лекарственно-обусловленные побочные реакции в исследовании не регистрировались, по количеству побочных эффектов группы не различались.

Мебеверин
Экспериментальные исследования. Мебеверин – бета-фенилэтиламиновое производное резерпина. У человека препарат оказывает относительно специфическое действие на гладкомышечные клетки, не вызывая атропиноподобных побочных эффектов. Мебеверин непосредственно блокирует потенциалзависимые натриевые каналы и ингибирует внутриклеточную аккумуляцию кальция. Фармакологические эффекты препарата в исследованиях на животных практически не изучались; тем не менее установлено, что у морских свинок мебеверин ингибирует перистальтический рефлекс подвздошной кишки в 3 раза сильнее, чем папаверин.
Клинические исследования. Интерес к мебеверину как препарату для лечения СРК возник в 1960-х годах. В исследованиях без плацебо-контроля мебеверин, применяемый в обычной лекарственной форме и в форме с замедленным высвобождением, значительно улучшал контроль симптомов. В сравнительных исследованиях у пациентов с СРК мебеверин демонстрировал эффективность, сопоставимую с таковой пинаверия бромида и рамосетрона. В то же время результаты плацебо-контролируемых исследований с мебеверином не столь однозначны. В недавнем систематическом обзоре, включившем 8 рандомизированных исследований, было установлено, что по клиническому улучшению и уменьшению абдоминальной боли терапия мебеверином статистически не отличается от плацебо.

Отилония бромид
Экспериментальные исследования. Как четвертичное аммониевое соединение отилония бромид слабо абсорбируется в кишечнике и практически полностью выводится в неизмененном виде с калом. В экспериментальных исследованиях отилоний после перорального приема накапливался в кишечной стенке и проявлял минимальную системную абсорбцию. Механизм действия препарата комплексный и преимущественно состоит из блокирования кальциевых каналов L-типа; также отилоний связывается с мускариновыми рецепторами М1, М2, М4 и М5. Антагонизм в отношении М3-ассоциированных кальциевых сигналов в клетках крипт толстой кишки человека объясняет антисекреторное действие отилония при СРК-Д. Кроме того, отилоний проявляет антагонизм относительно NK2-рецепторов, благодаря чему не только оказывает спазмолитическое действие, но и снижает периферическую сенсорную афферентную трансмиссию в центральную нервную систему.
Клинические исследования. Эффективность отилония бромида в достижении контроля абдоминальной боли и других симптомов СРК подтверждена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании OBIS. Терапевтический эффект отилония бромида, назначаемого в дозе 40 мг 3 раза в сутки длительностью 15 нед, в отношении частоты абдоминальной боли, вздутия живота и частоты дефекаций достоверно превышал эффект плацебо. В то же время отилоний не оказывал существенного влияния на интенсивность боли, консистенцию стула и наличие слизи в кале. На протяжении 10 недель наблюдения по окончании лечения вероятность рецидива симптомов была значительно выше в группе плацебо, что может объясняться пролонгированным нахождением отилония в стенке кишки благодаря его липофильным свойствам. Наиболее частые побочные эффекты отилония бромида – сухость во рту, тошнота и головокружение – наиболее вероятно, обусловлены способностью препарата связываться с периферическими и центральными мускариновыми рецепторами.

Пинаверия бромид
Экспериментальные исследования. Как и отилония бромид, пинаверия бромид является четвертичным аммониевым соединением. Благодаря низкой абсорбции в кишечнике и гепатобилиарной экскреции фармакологические эффекты препарата реализуются преимущественно в гастроинтестинальном тракте. Установлено, что действие пинаверия во многом подобно таковому блокаторов кальциевых каналов L-типа (нитрендипина, дилтиазема): он уменьшает фазу плато медленных волн, таким образом ингибируя вход кальция в клетку и предотвращая последующие сокращения. У собак и крыс пинаверий подавлял контрактильный ответ препарата толстой кишки на ацетилхолин – нейротрансмиттер холинергических нервов. Аналогичным образом пинаверий ингибировал индуцированные различными агонистами сокращения гладкомышечных клеток, изолированных из нормального и воспаленного толстого кишечника человека. На воспаленные лейомиоциты толстой кишки пинаверия бромид оказывал более выраженное действие по сравнению с никардипином и дилтиаземом – блокаторами кальциевых каналов L-типа, не селективными в отношении гастроинтестинального тракта. Этот эффект пинаверия опосредуется главным образом ингибированием входа кальция через каналы L-типа, о чем свидетельствует подавление сокращений, индуцируемых ацетилхолином и KCl, в препаратах толстого кишечника крыс.
Клинические исследования. Пинаверия бромид давно применяется в ведении функциональных расстройств кишечника; первые двойные слепые исследования препарата датированы 1977 г. Несмотря на то что эффекты пинаверия хорошо охарактеризованы у животных, изучение механизмов его действия у человека началось лишь недавно. В пилотном исследовании с участием 12 пациентов с СРК основные симптомы заболевания, такие как вздутие и расстройства стула, нормализовались с 4-го дня, а патологические паттерны толстокишечной моторики (повышенные частота и амплитуда сокращений, аритмии в активности кишечника) – с 10-го дня терапии. Влияние пинаверия бромида на моторику кишечника было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СРК, получавших препарат в дозе 50 мг 3 раза в сутки: препарат значительно уменьшал частоту и амплитуду постпрандиальных спаек толстой кишки, а также частоту спонтанного ректоанального ингибиторного рефлекса. Кроме того, у больных СРК пинаверия бромид может изменять толстокишечный транзит и ответ толстой кишки на пищу, что было подтверждено с помощью рентгенографии живота после перорального приема радиоконтрастных маркеров. Клиническая эффективность пинаверия также оценивалась в клиническом исследовании IV фазы с участием 1677 пациентов с СРК, диагностированным по Римским критериям III, в котором этот препарат при комбинированном назначении с симетиконом благоприятно влиял на частоту и консистенцию стула, уменьшал интенсивность боли и вздутия при СРК-З, СРК-Д и СРК-С.
По сравнению с отилония бромидом пинаверий обеспечивает одинаковую эффективность в уменьшении боли и в регуляции частоты опорожнений, однако отилоний обладает преимуществами в отношении снижения частоты возникновения боли. Побочные эффекты при лечении этими препаратами сопоставимы.
Пинаверия бромид считается в целом безопасным препаратом, тем не менее он не одобрен для применения у беременных. В одном из сообщений, описывающих последствия непреднамеренного назначения пинаверия 10 беременным, 9 женщин родили здоровых детей, а у 1 пациентки произошел спонтанный аборт через 1 нед после приема препарата. Многие женщины предъявляли жалобы на боль в животе и запор, связанные с приемом пинаверия.

Выводы
Спазмолитики, лишенные кардиоваскулярных эффектов, такие как альверина цитрат, мебеверин, отилония бромид, пинаверия бромид и флороглюцинол, широко применяются в лечении СРК. Действие этих препаратов основано преимущественно на их спазмолитической активности, которая реализуется посредством ингибирования входа кальция в гладкомышечные клетки. Противоречивость результатов некоторых клинических исследований спазмолитиков может объясняться выраженным эффектом плацебо во многих случаях. Тем не менее общие результаты в целом позитивные и свидетельствуют о том, что спазмолитики регулируют расстройства гастроинтестинальной моторики и нарушения дефекации, уменьшают боль и дискомфорт в животе и обладают очень хорошим профилем безопасности.

Подготовил Алексей Терещенко

Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.

Annahazi A., Roka R. Rosztoczy A. Wittmann T.
Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol.
2014 May 28; 20 (20): 6031-43.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Настанови Американської гастроентерологічної асоціації та Американської колегії гастроентерології щодо лікування хронічного ідіопатичного закрепу

Хронічний ідіопатичний (функціональний) закреп (ХІЗ) є поширеним розладом, що значно погіршує якість життя пацієнтів. Настанова з клінічної практики, розроблена експертами Американської гастроентерологічної асоціації та Американської колегії гастроентерології, спрямована на інформування клініцистів і пацієнтів шляхом надання практичних рекомендацій щодо фармакологічного лікування ХІЗ у дорослих, що ґрунтуються на доказах. ...

14.03.2024 Гастроентерологія Біорегуляційна корекція синдрому функціональної недостатності підшлункової залози

На науково-практичній онлайн-конференції «Дні гастроентерології в Чернігові», яка пройшла 15-16 лютого 2024 року, про особливості діагностичних підходів і можливостей терапії розладів функціонування підшлункової залози (ПЗ) у своїй доповіді «Синдром функціональної недостатності ПЗ: диференційна діагностика і можливості індивідуалізованої біорегуляційної корекції» розповіла професор кафедри терапії та сімейної медицини Тернопільського Національного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, доктор медичних наук Лілія Степанівна Бабінець....

13.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Гепатопротекторна стратегія в протидії побутовому пиятцтву та тихому алкоголізму

Алкоголь використовується в багатьох культурах протягом століть. Спиртні напої широко розповсюджені та доступні. І ми часто забуваємо, що це психоактивна речовина, яка спричиняє залежність, а також має серйозні соціальні та економічні наслідки....