Витамин D в физиологии и патологии кожи

Витамин D играет важную плейотропную роль в системном гомеостазе организма. Многообразные функции холекальциферола выходят далеко за рамки регулирования кальциево-фосфорного обмена: витамин D и его естественные метаболиты играют важную роль в функционировании основных органов человека, включая кожу. В данной статье рассмотрены значение витамина D в физиологии кожи, а также его роль в патофизиологии основных дерматологических заболеваний. 

Кожа и ее производные являются платформой барьерной функции организма, особая роль в этом принадлежит эпидермису и кератиноцитам. Нарушение содержания и метаболизма витамина D может быть основой ряда серьезных заболеваний кожи, включая псориаз, витилиго, атопический дерматит и рак. Перечисленные патологии затрагивают не только физическое, но и психическое состояние пациентов, а также их социальное положение. Кроме того, множественные системные заболевания (аутоиммунные, гематологические и др.) вызывают патологические изменения в коже; а значит, дерматологический статус зачастую отражает состояние ряда внутренних органов и систем организма. У здорового человека кожа является естественным продуцентом витамина D, который синтезируется в ходе фотореакции под действием ультрафиолетового излучения (UVB) из 7-дегидрохолестерола. Общеизвестно также, что процесс пролиферации и дифференцировки кератиноцитов строго регулируется кальцием и активной формой витамина D (1,25(OH)₂D₃). Таким образом, нормальные физиологические процессы кожи неразрывно связаны с производством витамина D и его метаболизмом. К сожалению, UVB, необходимый для синтеза витамина D, также является основной причиной опухолевой трансформации кожи, включая меланому. Именно поэтому в данном обзоре рассмотрена не только роль витамина D и его аналогов в поддержании эпидермального барьера, но и возможности его применения в лечении распространенных заболеваний кожи.
Витамин D считается одним из старейших гормонов на земле: несомненно, эта древняя молекула неразрывно связана практически с любой формой жизни – ​от фитопланктона до человека (Holick et al., 2007). Несмотря на то что витамин D чаще всего упоминают в связи с функционированием опорно-двигательного аппарата, биологические свойства этого относительно простого соединения выходят далеко за рамки регулирования фосфорно-кальциевого гомеостаза (Wacker, Holick, 2013). Основным источником витамина D является эпидермис, подвергшийся солнечному облучению. В ходе фотохимической реакции в кератиноцитах базального слоя эпидермиса под действием UVB-волн (280-320 нм) 7-дегидрохолестерол (7-DHC) преобразуется в витамин D₃ (Bikle, 2012). После выхода в межклеточное пространство витамин D₃ захватывается в капиллярном слое при участии витамин D-связывающего белка (D-binding protein – ​DBP) (Holick et al., 2007). Витамин D, полученный с пищей, биологически неактивен и требует двух последующих реакций гидроксилирования для получения полной гормональной активности (Holick et al., 2007; Holick, 2011). В первой из них, в гепатоцитах, с помощью 25-гидроксилазы витамина D CYP2R1 витамин D₃ преобразуется в 25-гидроксивитамин D₃ (25(ОН)D₃) (Cheng et al., 2004; Strushkevich et al., 2008). 25(OH)D₃ является основным метаболитом витамина D, поэтому его содержание в сыворотке крови широко используется в клинике для оценки статуса обмена витамина D (Holick, 2011). Второе необходимое гидроксилирование происходит в почках под действием гидроксилазы, в результате чего образуется 1,25(OH)₂D₃– ​кальцитриол (Takeyama et al., 1997). Содержание витамина D строго регулируется 24-гидроксилазой CYP24A1. Его действие приводит к инактивации 1,25(OH)₂D₃ или 25(OH)D₃ с последующим их выведением с мочой (Bikle, 2011). 1,25(OH)₂D₃, являясь гормонально активной формой витамина D₃, может вызывать быструю ответную реакцию, основанную на взаимодействии ядерных рецепторов VDR с их корецепторами RXR. В результате взаимодействия образуется мощный фактор транскрипции, который регулирует экспрессию более 3 тыс. генов-мишеней в геноме человека (Haussler et al., 2011). Кроме того, 1,25(OH)₂D₃ может связываться посредством ER-рецепторов с мембрансвязывающим белком PDIA3. Таким образом, существуют несколько путей передачи сигналов и активации, приводящих в конечном итоге к изменениям внут­риклеточной концентрации кальция (Haussler et al., 2011; Nemere et al., 2012). Учитывая значительную роль витамина D₃ в регуляции кальциевого гомеостаза, важно отметить, что функциональный потенциал активированного 1,25(OH)₂D₃ значительно более разнообразен. VDR присутствует не только на мембранах энтероцитов и остеобластов, но и на поверхностях некоторых иммунных клеток, клетках паращитовидной железы, яичников, кератиноцитах (De Luca, 2004). Следует также упомянуть, что витамин D₃ способствует улучшению работы мышц, снижает риск падений у пожилых людей с дефицитом витамина D (Garcia et al., 2011). Heat и Elovic отмечают, что почти у 90% пациентов с жалобами на скелетно-мышечные боли имеет место дефицит витамина D₃ (Heath, Elovic, 2006). На сегодня известно, что витамин D₃ обладает анаболическим действием на скелетные мышцы (Okuno et al., 2012). Кроме того, все больше данных свидетельствуют также о нейропротекторной роли витамина D₃. Относительно недавно появились сведения о том, что рецепторы витамина D и 25(ОН)D₃-1a-гидроксилаза (CYP27B1) присутствуют в головном мозге, в основном в гипоталамусе и дофаминергических нейронах черной субстанции (Eyles et al., 2005). По результатам психоневрологических тестов у недементных пациентов с болезнью Паркинсона показано, что более высокая концентрация витамина D₃ в крови связана с более высокой производительностью, особенно в отношении беглости речи и вербальной памяти (Рeterson et al., 2013). Недавнее исследование тоже демонстрирует эффективность использования высоких доз витамина D в профилактике и лечении преэкламп­сии беременных, что расширяет спектр его применения в медицинских целях (Zabul et al., 2015).
Несмотря на доказанное благотворное влияние витамина D на здоровье человека, недостатки данной терапии стали глобальной проблемой (Holick, 2006; Hosseinnezhad, Holick, 2013). Исследования, недавно проведенные в Польше, также затрагивают этот вопрос (Kmiec et al., 2014; Pludowski et al., 2014; Kmiec et al., 2015). Кроме того, сезонные колебания уровней витамина D указывают на необходимость дополнительного применения его в зимний сезон (Pludowski et al., 2013; Kmiec et al., 2015).
Активная форма витамина D₃ – ​кальцитриол – ​играет важную роль в профилактике рака. Противоопухолевое действие кальцитриола реализуется в торможении роста, задержке дифференцировки и стимуляции апоптоза раковых клеток (Ylikomi et al., 2002; Deeb et al., 2007; Szyszka et al., 2012). Торможение опухолевого роста под воздействием витамина D или его аналогов отмечается для различных раковых клеточных линий (Yuan et al., 2012; Chiang et al., 2013; Guo et al., 2013; Lundqvist et al., 2014; Thill et al., 2015). Существует обратная связь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и общей заболеваемостью и смертностью от рака (Yin et al., 2013), что свидетельствует о важной профилактической роли витамина D в онкогенезе.
Инсоляция кожи является эффективным естественным способом компенсации дефицита витамина D в организме (Holick, 2007). Однако, принимая во внимание опасность повышенного солнечного облучения, ассоциирующегося с риском развития меланомы, обычно рассматриваются альтернативные источники витамина D. Последний может быть дополнительно введен в рацион, однако в этом отношении могут быть полезны лишь небольшое количество продуктов – ​жирная рыба, рыбий жир и некоторые грибы (Holick, 2011). Ввиду плейотропности полезных эффектов в некоторых странах, например в Великобритании и Соединенных Штатах, для повышения употребления населением витамина D разработаны и внедряются специальные стратегии (Wacker, Holick, 2013). К сожалению, такая тенденция пока не характерна для Польши и многих других странах, где насыщенность пищевых продуктов витамином D относительно низка (Wierzbicka et al., 2014). Тем не менее в настоящее время в Польше действуют национальные законодательные акты, касающиеся проблемы общественного здравоохранения и указывающие на необходимость насыщения витамином D маргаринов, сливочного и растительных масел. Многие производители также практикуют обогащение молока и молочных продуктов. Таким образом, человеческая кожа напрямую связана с витамином D, являясь его источником и мишенью одновременно. Ниже представлен полный обзор актуальных знаний в отношении влияния витамина D и его аналогов на физиологические и патологические процессы в коже.

Витамин D и физиология кожи
Дифференцировка кератиноцитов
Кератиноциты, образующие эпидермальный слой кожи, – ​узкоспециализированные клетки, которые защищают организм от неблагоприятных факторов окружающей среды, продуцируя кератиновые филаменты и секретируя ороговевающие элементы (Eckert, Rorke, 1989). Эпидермис состоит из 4 слоев кератиноцитов, которые представляют собой единую группу клеток, находящихся на различных этапах дифференцировки. Нижний слой, лежащий непосредственно на базальной мембране, образуют интенсивно пролиферирующие клетки. Они соединены между собой посредством обширной внутриклеточной сети кератиновых волокон, состоящих в основном из кератинов K5 и K14 (Eichner et al., 1986). Клетки сосочкового слоя, который расположен над базальным, инициируют выработку кератинов К1 и К10 (Moll et al., 1982). Кроме того, здесь также начинается синтез инволюкрина (Warhol et al., 1985) и трансглутаминазы (Thacher, Rice, 1985; Eckert et al., 2014). Процесс дифференцировки кератиноцитов в последующем переходит в зернистый слой. Структурные изменения клеток на данном этапе связаны с накоплением в цитоплазме специфических кератогиалиновых гранул, содержащих лорикрин, инволюкрин и профилаггрин. Последний является предшественником филаггрина, который, как считается, участвует в процессе агрегации кератиновых нитей (Dale et al., 1985). Кроме того, цитоплазма зернистых клеток богата пластинчатыми телами и гликолипидными структурами, способствующими формированию водонепроницаемого барьера (Elias et al., 1988). Постепенно ядра клеток подвергаются атрофии, и в конечном итоге поверхностный роговой слой состоит из плотно прилежащих друг к другу безъядерных клеток, которые образуют надежный нерастворимый барьер, препятствующий потере воды и вторжению патогенных микроорганизмов (Hennings, Holbrook, 1983).

Кожа как мишень витамина D
Как уже отмечалось, витамин D вырабатывается эндогенно в коже. Кератиноциты в большом количестве продуцируют 1α,25(OH)₂D₃ из 25-OH-D₃ при регуляции экзогенным 1α,25(OH)₂D₃. Важно отметить, что содержание биологически активных производных витамина D3 варьирует в зависимости от степени дифференцировки кератиноцитов (Pillai et al., 1988). Более того, благодаря наличию VDR кератиноциты способны автономно реагировать на воздействие активной формы витамина D₃-1α,25(ОН)₂D₃, который наравне с кальцием является одним из наиболее мощных регуляторов эпидермальной дифференцировки (Bikle, 2004). In vivo содержание кальция в эпидермисе градиентное: от низкой концентрацией в базальном слое до высокой – ​в зернистом (Menon et al., 1985). 1,25(ОН)₂D₃ повышает экспрессию инволюкрина, трансглутаминазы, лорикрина и филаггрина, потенцируя кальций стимулировать дифференцировку кератиноцитов как на уровне экспрессии генов, так и путем воздействия на стабильность мРНК (Su et al., 1994). Все это стимулирует процесс ороговения (Bikle, Pillai, 1993). Это явление частично обусловлено собственной гормональной активностью витамина D₃, дающей возможность напрямую повышать внутриклеточную концентрацию кальция посредством индукции кальциевого рецептора и фосфолипазы С (Pillai et al., 1995; Ratnam et al., 1999). С другой стороны, 1α,25(OH)₂D₃ подавляет пролиферацию кератиноцитов (Bikle, 2011). В процессе дифференцировки эпидермальных клеток специфические гены последовательно включаются и выключаются в связи с разнонаправленными эффектами 1α,25(OH)₂D₃ и кальция, осуществляющими регуляцию дифференцировки кератиноцитов (Bikle, 2004). Так, кератиноциты базального слоя экспрессируют цитокератины 5 и 14, которые заменяются цитокератинами 1, 10 и инволюкрином в сосочковом слое (Bikle, 2004). Два различных коактиватора участвуют в VDR-трансактивации дифференцируемых кератиноцитов: активирующий белок (interacting proteins – ​DRIP/mediator) и стероидный рецептор-коактиватор (steroid receptor coactivator family – ​SRC/p160) (Bikle et al., 2003; Bikle et al., 2004). Интересно, что VDR пролиферирующих кератиноцитов селективно связывается с белком DRIP/mediator. Во время дифференцировки кератиноцитов экспрессия DRIP/mediator снижается, а VDR переключается на взаимодействие с SRC/p160. Оба указанных коактиватора эффективно потенцируют витамин D-индуцированную транскрипцию в пролиферирующих клетках (Oda et al., 2004). Снижение содержания DRIP205 в эпителии вызывает повышенную пролиферацию кератиноцитов (Oda et al., 2007), а также нарушает экспрессию кератинов 1, 10 и инволюкрина (Hawker et al., 2007). Напротив, сокращение SRC вызывает снижение продукции глюкозилцерамида и тормозит образование пластинчатых тел (Оda et al., 2009). Следовательно, оба коактиватора участвуют в витамин D-индуцированной дифференцировке эпидермальных кератиноцитов: SRC – ​преимущественно в регуляции терминальной дифференцировки, тогда как DRIP – ​в пролиферации и дифференцировке кератиноцитов на ранних этапах. При этом лиганды VDR взаимодействуют не только с коактиваторами, но и с β-катенином, усиливающим пролиферацию, но не дифференцировку. Указанное взаимодействие приводит к повышенной экспрессии VDR-стимулированных генов, участвующих в процессе дифференцировки, в то время как гены, задействованные в пролиферации и стимулируемые исключительно β-катенином, подавляются (Hu et al., 2014).
Другим важным аспектом роста и дифференцировки кератиноцитов является межклеточное взаимодействие, имеющее ключевое значение для регуляции эпителиального морфогенеза, роста и дифференцировки (Klymkowsky, Parr, 1995). Общеизвестно, что любое нарушение межклеточных коммуникаций тесно связано с канцерогенезом, опухолевой прогрессией и метастазированием (Frixen et al, 1991; Mbalaviele et al., 1996). Было показано, что повышение содержания Е-кадгерина и β-катенина (белков, участвующих в образовании межклеточных перемычек) напрямую снижает риск возникновения злокачественных новообразований кожи, в том числе базальноклеточного и плоскоклеточного рака, меланомы (Fuller et al., 1996; Seline et al., 1996; Takayama et al., 1996). В одном из исследований установлено, что 4-дневная инкубация человеческих кератиноцитов с 1α,25(ОН)₂D₃ вызывает ускорение сборки соединений межклеточных перемычек; в этом же исследовании отмечено, что 1α,25(ОН)₂D₃ может индуцировать формирование межклеточных контактов посредством протеинкиназы С (Gniadecki et al., 1997). Таким образом, высказывается предположение о том, что индуцированное 1α,25(ОН)₂D₃ формирование межклеточных контактов может быть новым перспективным путем противоопухолевой и антипролиферативной терапии рака кожи.

Ультрафиолет – ​друг или враг?
Итак, солнечный свет (в основном UVB) необходим для эффективного синтеза витамина D. Как ни парадоксально, это же солнечное излучение считается одним из самых мощных негативных факторов поражения кожи. UVB (280-320 нм) вызывает мутации ДНК и повреждение клеток, внося тем самым свой вклад в развитие неоплазии кожных покровов. С другой стороны, UVA (320-400 нм) в основном отвечает за фотостарение кожи. Таким образом, принятие солнечных ванн является потенциально опасным для здоровья человека (O’Leary et al., 2014). Это утверждение стало причиной развития глобального дефицита витамина D (Ben-Shoshan, 2012) и роста заболеваемости рахитом (Misra et al., 2008). Парадоксально, но число случаев выявленной меланомы и рака кожи в последние годы продолжает расти. Безусловно, частично последний факт можно объяснить совершенствованием методов ранней диагностики и улучшением показателя выявляемости; вместе с тем все более очевидным становится тот факт, что избегание воздействия солнечных лучей не является решением проблемы. Кроме того, хорошо известно, что меланома может развиться и в областях, не подвергающихся загару, например на подошвах и ладонях, что особенно часто наблюдается у лиц с темным цветом кожи (Bataille, 2013). Недавние исследования также показали, что профессиональное воздействие солнечного излучения работает как защитный фактор (Field et al., 2013), но при этом важно помнить, что злоупотребление загаром может резко увеличить вероятность развития меланомы (Cust et al., 2011). Важно отметить, что достаточная продукция витамина D не требует продолжительных солнечных ванн. Приблизительно 15 мин воздействия на конечности в солнечный день (0,25-0,50 минимальной эритемной дозы – ​МЭД) достаточно, чтобы произвести эквивалент 2000-4000 МЕ витамина D (Pludowski et al., 2013). Кроме того, было подсчитано, что воздействие 1 МЭД приводит к синтезу примерно 20 000 единиц витамина D (Holick, 2004). При этом рекомендуется подвергать кожу солнечному воздействию не более 1 MЭД за раз, а недостаток витамина D компенсировать с помощью введения в рацион соответствующих пищевых продуктов и добавок. В современной медицинской литературе, например Pludowski и соавт. (2013) можно достаточно часто встретить подробные рекомендации для различных групп населения в отношении насыщения рациона витамином D. Интересно отметить, что передозировка последнего вследствие инсоляции невозможна, так как чрезмерная экспозиция ультрафиолета приводит к структурным перестройкам витамина с его последующей фотодеградацией (Webb et al., 1989). До сих пор спорным остается вопрос участия витамина D в анти- или проокислительных процессах, в современной литературе встречаются диаметрально противоположные точки зрения. Так, недавние исследования продемонстрировали протекторный эффект 1α,25(ОН)₂D₃ и его аналогов против UVB-индуцированного повреждения ДНК (Gordon-Thomson et al., 2012; Slominski et al., 2015), в то время как другие источники утверждают, что некоторые производные витамина D могут быть ответственны за активацию окислительных процессов клетки (Chignell et al., 2006; Zmijewski et al., 2009). Важно отметить необходимость дифференцировать воздействие 1α,25(OH)₂D₃ на клеточный гомеостаз и процессы синтеза витамина D. Наиболее изученным является механизм воздействия 1α,25(ОН)₂D₃ на VDR, активация которых приводит к изменению экспрессии некоторых генов, участвующих в реакциях инактивации химически активного кислорода и репарации ДНК (Moukayed, Grant, 2013). Витамин D также выступает в качестве стимулятора меланогенеза, тем самым способствуя защите кожи от UV-облучения (Szyszka et al., 2012.). И наконец, влияние витамина D зависит от типа клеток, на которые он воздействует, эффект также модулируется различными внутренними и внешними факторами, наличием патологических состояний и генетическим фоном. Таким образом, функции витамина D в коже человека многообразны, а для понимания физиологии его метаболизма в коже недостаточно изучения вопросов взаимодействия с UV-излучением (Slominski et al., 2013; Slominski et al., 2014).
UV-излучение является не только основным фактором канцерогенеза кожных покровов, но и в значительной мере способствует фотостарению кожи, которое может быть определено как медленный процесс уплощения эпидермиса и дермы, приводящий к ухудшению эластичности кожи и снижению ее барьерной функции. Это обусловлено уменьшением числа и увеличением гетерогенности кератино- и меланоцитов, а также снижением митотической активности, миграции и замедлением дифференцировки кератиноцитов. Старение кожи связано со снижением способности к репарации ДНК, митохондриальной дисфункцией, дестабилизацией межклеточного матрикса, включающей потерю кожного коллагена и эластичных волокон, а также с нарушением общей регуляции клеточного метаболизма. Фотостарение также достаточно часто связывают с гормональной дисфункцией (Zouboulis, Makrantonaki, 2011). Следует подчеркнуть, что с возрастом возможности продукции витамина D в коже снижаются, именно поэтому пожилым людям настоятельно рекомендуется включать в рацион пищевые добавки и продукты, содержащие этот витамин (Zouboulis, Makrantonaki, 2011). Помимо ограниченного воздействия солнца и недостаточного поступления витамина с пищей, снижение выработки витамина D может объясняться еще рядом факторов. Например, у лиц пожилого возраста наблюдается снижение уровней предшественника витамина D (7-DHC), совпадающее с более низким уровнем провитамина D в коже. Таким образом, люди старших возрастных групп более предрасположены к дефициту витамина D (Zouboulis, Makrantonaki, 2011). Подводя итог, хочется отметить, что благо­творное воздействие солнца в виде производства эпидермального витамина D сопровождается риском развития меланомы, особенно у людей с очень светлой кожей, веснушками и рыжеволосых. Поэтому представителям перечисленных групп воздействие прямых солнечных лучей может быть противопоказано.

Витамин D и болезни кожи
Рак кожи
Следует подчеркнуть, что распространенность различных видов рака кожи неуклонно растет. По данным Всемирной организации здравоохранения, в каждом 3-м случае онкопатологии имеет место рак кожи (Ferlay et al., 2015). В европеоидной популяции меланомные и немеланомные виды рака кожи в настоящее время являются наиболее распространенными (Leiter et al., 2014). В зависимости от происхождения клеток рак кожи можно разделить на две группы: меланомный и немеланомный. Злокачественная кожная меланома (cutaneous malignant melanoma – ​CMM) диагностируется менее чем в 5% случаев рака кожи, однако она характеризуется самой высокой смертностью (по данным Американского общества рака). Немеланомная группа включает в себя плоскоклеточный рак (squamous cell carcinoma – ​SCC) и базальноклеточную карциному (basal cell carcinoma – ​BCC), которые являются наиболее распространенными видами рака кожи. Классификация злокачественных опухолей кожи, как уже отмечалось, основана на происхождении клеток: ВСС и SCC развиваются из эпидермиса (базальный и плоскоклеточный слои соответственно), в то время как меланома – ​из эпидермальных меланоцитов (Egan, 2009). В последние годы распространенность меланомы и смертность вследствие этой болезни резко возросли, особенно в развитых странах (Bataille, de Vries, 2008). Риск развития рака кожи напрямую зависит от уровня UV-излучения и цвета кожи (Narayanan et al., 2010). Так, у представителей европеоидной расы приблизительно 35-45% выявленных новообразований являются раком кожи, в то время как в других этнических группах его доля значительно ниже: у латиноамериканцев – ​4-5%, в монголоидной популяции – ​2-4%, негроидной – ​1-2% (Bradford, 2009). Заболеваемость меланомой также связана с широтой проживания: чем ближе к экватору, тем выше риск (Berwick et al., 2005). Существуют многочисленные эпидемиологические исследования, которые описывают влияние UV-излучения на рак кожи (Linos et al., 2009). Кроме того, было подсчитано, что UV-излучение является причиной около 65% случаев меланомы и 90% всех случаев немеланомного рака кожи (Armstrong, Kricker, 1993). При этом в развитии меланомы фактор UV является не столь однозначным, как в возникновении немеланомного рака. ВСС и SCC возникают исключительно на участках кожи, подвергаемых инсоляции, в то время как меланома может развиваться на областях тела (ладони, подмышки, подошвы), очень ограниченно контактирующих с UV-излучением (Egan, 2009), а также во внутренних органах, таких как пищевод, трахея, бронхиальное дерево, шейка матки, ЦНС и др. (Cummins et al., 2006; Brozyna et al., 2007).

Меланома
До настоящего времени наиболее эффективным средством лечения меланомы является хирургическое удаление пораженных участков (Garbe et al., 2010). Таким образом, раннее выявление меланомы у пациента повышает шансы на успешное выздоровление. Значительная смертность обусловлена неэффективностью стандартных методов лечения на стадии метастазирования (Dummer et al., 2008). Заметным шагом вперед в лечении этого вида рака стало внедрение новых методов терапии, в частности использования ингибиторов рецептора тирозинкиназы KIT (Carvajal et al., 2011), BRAF-ингибиторов, а также блокаторов патогенетического МАРК-пути (Aris, Barrio, 2015). Тем не менее поиск новых методов лечения не прекращается. Исследования, проведенные в 1970-х гг., показали, что витамин D может стимулировать активность тирозиназы – ​основного фермента, участвующего в синтезе меланина в культивированных клеток меланомы (Oikawa, Nakayasu, 1974). Результаты данного исследования были подтверждены обнаружением VDR в первичной ткани меланомы (Colston et al., 1981). Обладающий антипролиферативными свойствами витамин D и его аналоги являются потенциальными препаратами для лечения меланомы. Было показано, что метаболиты витамина D тормозят пролиферацию и дифференцировку клеток меланомы, экспрессирующих VDR (Szyszka et al., 2012; Slominski et al, 2014; Burns et al., 2015). Доказано, что нетрансформированные меланоциты и кератиноциты защищены 1,25(OH)₂D₃ и его аналогами (Slominski et al., 2012). Существуют также данные в пользу того, что 1α,25(OH)₂D₃ способствует выживанию клеток, ингибирует инвазию опухоли и ангиогенез (Osborne, Hutchinson, 2002). В эксперименте в кератиноцитах после обработки 1,25(ОН)₂D₃ и воздействия UV-излучения отмечали увеличение выживаемости и снижение количества повреждений ДНК (Gupta et al., 2007). Подобный защитный эффект наблюдался и в клетках меланомы. Кроме того, было показано, что VDR принимает участие в активации механизма репарации ДНК. Таким образом, витамин D является физиологически важным фактором предотвращения UV-индуцированного канцерогенеза (Reichrath, Rасс, 2014). Неудивительно, что результаты ряда недавних исследований указывают на то, что развитие меланомы может быть связано с дефицитом витамина D или дефектами сигнального пути активации витамина, преимущественно за счет снижения количества чувствительных рецепторов (Reichrath, Nurnberg, 2009; Pinczewski, Slominski, 2010; Newton-Bishop et al., 2011). Было показано, что экспрессия VDR и полиморфизм могут служить важными прогностическими маркерами в лечении меланомы витамином D и его аналогами (Szyszka et al., 2012). При этом сниженный уровень или отсутствие VDR могут быть связаны с прогрессированием меланомы (и наоборот, меланогенез может подавлять экспрессию рецептора), что приводит к ухудшению выживаемости пациентов с меланомой (Brozyna et al., 2011). Одновременно с этим было показано, что снижение уровня фермента, участвующего в синтезе активной формы витамина D (CYP27B1), коррелирует с фенотипом меланомы, но не оказывает влияния на выживаемость пациентов (Brozyna et al., 2013). Недавние исследования убедительно показали, что витамин D и его аналоги могут быть эффективны в лечении меланомы (Wasiewicz et al., 2015), особенно хорошие результаты получены при использовании кальциемических аналогов витамина, таких как 20-ОН D₃ (Slominski et al., 2012) или его производных с прегненолонподобными боковыми цепями (21-hydroxypregnacalciferol) (Zmijewski et al., 2009; Zmijewski et al., 2011; Slominski et al., 2012; Tang et al., 2013; Slominski et al., 2015).

Немеланомный рак кожи
В ряде исследований изучалась роль витамина D в развитии BCC и SCC. Как и кератиноциты, BCC-клетки экспрессируют VDR (Kamradt et al., 2003; Mitschele et al., 2004). Было показано, что витамин D подавляет ключевой путь развития BCC – ​сигнальный (Bijlsma et al, 2006; Tang et al., 2007). Установлено, что VDR мышей со сниженной экспрессией после воздействия канцерогенов были более склонны к развитию BCC, чем животных с нормальной экспрессией (Zinser et al., 2005). Другие исследования на мышах показали, что местное применение витамина D₃ снижает пролиферацию клеток ВСС и ингибирует сигнальный путь (Tang et al., 2007); 1α,25(OH)₂D₃ также угнетает рост SCC (Hershberger et al., 1999). Аналогичные исследования на животных показали, что мыши, лишенные VDR и подвергающиеся продолжительному воздействию высоких доз UVB, предрасположены к образованию SCC (Ellison et al., 2008). Как и в случае с BCC, местное использование 1,25(ОН)₂D₃ ингибирует образование химически индуцированной SCC (Hershberger et al., 1999). Более того, новые аналоги витамина D₃ (20(ОН)D₃; 20,22(ОН)D₃ и 20,23(ОН)D₃) демонстрируют антипролиферативные и противоопухолевые свойства (Zbytek et al., 2008; Janjetovic et al., 2009; Janjetovic et al., 2010; Slominski, Zmijewski et al., 2014). Хотя исследования на животных и показали, что витамин D может предотвратить развитие BCC и SCC, необходимы дополнительные исследования с участием людей для оценки эффективности местного или системного использования витамина D₃ в химиопрофилактике и терапии немеланомного рака кожи.

Псориаз
Псориаз – ​хроническое воспалительное заболевание кожи, которому подвержены приблизительно 2% населения (Burfield, Burden, 2013). Заболевание характеризуется наличием четко очерченных красных бляшек, покрытых чешуйками, симметрично расположенных преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей с переходом на кожу головы (Slominski, Zbytek et al., 2013; Nedoszytko et al., 2014; Stawczyk-Macieja et al., 2015). Следует подчеркнуть, однако, что псориаз поражает не только кожу, но и другие органы (псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника, сердечно-сосудистые заболевания, депрессия, метаболический синдром; Burfield, Burden, 2013). Терапией первой линии при псориазе является местное лечение кортикостероидами и аналогами витамина D (Hsu et al., 2012; Slominski, Kim et al., 2013). Эффективность терапии основана на том, что кератиноциты и лимфоциты в очаге инфильтрации экспрессируют на своей поверхности рецептор витамина D (Provvedini et al., 1983; Burfield, Burden, 2013). Примечательно, что впервые эффективность терапии псориаза витамином D была обнаружена случайно, когда во время курсового лечения остеопороза 1α-гидроксивитамином D₃ у пациента с псориазом имело место явное улучшение состояния кожи (Morimoto, Kumahara, 1985). В течение последующих лет пероральное или местное применение 1,25(OH)₂D₃, а также местное лечение 1,24(OH)₂D₃ продемонстрировало значительное улучшение состояния кожи у 70-80% больных псориазом. Более того, полное исчезновение признаков заболевания отмечалось у 20-25% пациентов (Nagpal et al., 2001). В настоящее время при псориазе широко практикуется применение современного аналога витамина D – ​кальципотриола (Karthaus et al., 2014). При этом следует подчеркнуть, что успех терапии зависит от степени тяжести заболевания. В тяжелых случаях широко применяется светолечение. Наиболее изученным на сегодня является метод сочетания псоралена с UVA (ПУВА-терапия). Несмотря на значительные успехи ПУВА-терапии, было доказано, что этот метод повышает риск развития рака кожи. Поэтому в последние годы в фототерапии все чаще используется узкополосное UVB-излучение, являющееся не только безопасным, но и эффективным методом (Burfield, Burden, 2013). Важно отметить, что основой успешной фототерапии псориаза является все тот же витамин D, выработка которого стимулируется под воздействием UV-излучения. Хотя патогенез псориаза до конца не изучен, развитие псориатических бляшек опосредовано хелперными Т-лимфоцитами (Th1) и гиперпролиферирующими кератиноцитами. Таким образом, обладая иммуносупрессивным и антипролиферативным эффектами, витамин D-подобные соединения, такие как кальципотриол, вполне ожидаемо демонстрируют хороший результат терапии. Среди прочего применение 1,25(ОН)₂D₃ индуцирует синтез инволюкрина и трансглутаминазы и, следовательно, стимулирует процессы ороговевания (Pillai, Bikle, 1991). Кроме того, лиганды VDR ингибируют экспрессию провоспалительных цитокинов, продуцируемых Т-лимфоцитами, таких как интерлейкин (ИЛ) 2, интерферон γ, ИЛ‑6 и ИЛ‑8 (Manolagas, 1985). Также доказано, что 1α,25(OH)₂D₃ усиливает экспрессию противовоспалительного цитокина ИЛ‑10 (Kang, 1998) и соответствующего рецептора на кератиноцитах (Michel, 1997). По-видимому, антигенпрезентующие и дендритные клетки кожи также частично или полностью находятся под модулирующим действием 1,25(ОН)₂D₃ и его аналогов. Следовательно, биологическая активность аналогов витамина D₃ приводит к подавлению Т-клеточного иммунного ответа (Penna, Adorini,2000).

Атопический дерматит
Данное заболевание принято связывать с аллергической патологией. С 1960 г. заболеваемость атопическим дерматитом (АД) увеличилась в 3 раза, что делает его важнейшей проблемой современности (Mesquita K. de et al., 2013). В США АД регистрируется у 20% детей и у 3% взрослых (Amestejani et al., 2012). Хотя этиопатогенез АД не до конца изучен, заболевание связывают с генетической предрасположенностью, вызывающей структурные аномалии в эпидермисе, а также дефекты иммунной системы, проявляющейся при взаимодействии с неблагоприятными факторами окружающей среды (Nedoszytko et al., 2014). Важным моментом в патогенезе АД является колонизация пораженных участков кожи различными микроорганизмами, среди которых особое значение имеет золотистый стафилококк. Было показано, что дефицит витамина D является мощным фактором риска развития устойчивых к метициллину стафилококковых инфекций (Matheson et al., 2010). Витамин D также участвует в регуляции кожного производства антимикробных пептидов (AMP) в кератиноцитах (Searing, Leung, 2010), которые представляют собой важнейший компонент врожденного иммунитета (Gschwandtner et al., 2014). В исследованиях была обнаружена обратная зависимость между тяжестью течения АД и уровнем витамина D (Peroni et al., 2011). VDR считается мощным регулятором провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ‑6 или ФНО, он также способен ингибировать дендритные клетки. Именно поэтому полиморфизм гена VDR может приводить не только к пониженной реактивности к витамину D, но и к развитию воспалительных процессов (Heine et al., 2013). Как было указано ранее, витамин D способен улучшать эпидермальный барьер путем модуляции синтеза филаггрина и инволюкрина. Таким образом, использование витамина D у больных АД оправдано не только противовоспалительными эффектами, но и антимикробным влиянием (Mutgi, Koo, 2013).

Витилиго
Витилиго – ​аутоиммунное расстройство со сложным патогенезом. Витилиго ассоциируется с системными аутоиммунными состояниями, такими как гипо- и гипертиреоз (Niepomniszcze, Amad, 2001), сахарный диабет 1 типа, злокачественная анемия, ревматоидный артрит и системная красная волчанка (Sehgal et al., 1976; Montes et al., 2003; Adorini, Penna, 2008). Связь между дефицитом витамина D и аутоиммунными заболеваниями отмечена многими исследователями (Saleh et al., 2013). Недавно было также показано, что концентрация 25-ОН D₃ в сыворотке у пациентов с витилиго значительно ниже, чем у здоровых лиц. Более того, у 70,5% пациентов с витилиго регистрируется дефицит витамина D (Aksu Cerman et al., 2014). Таким образом, помимо общепринятого местного лечения кортикостероидами, в большинстве случаев АД эффективными оказываются ПУВА-терапия и лечение кальципотриолом (Ameen et al., 2001). Кроме того, мониторинг уровней сывороточного 25-OH D₃ у пациентов с витилиго можно рассматривать как инструмент скрининга на аутоиммунность. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования эффективности витамина D в лечении витилиго.

Выводы
Таким образом, кожа человека является природным источником витамина D, за счет которого осуществляется сложное регулирование физиологических процессов в организме. Снижение содержание витамина D и его аналогов в организме является маркером множества кожных и системных заболеваний. Именно поэтому в настоящее время указанные вещества используются или тестируются в качестве полифункциональных дерматологических препаратов. Кроме того, новые аналоги витамина D также способны влиять на уровень кальция, что делает их перспективными кандидатами не только для местного лечения, но и для системного применения в профилактике и лечении патологии кожи и системных заболеваний человека.

Piotrowska A., Wierzbicka J., Zmijewski M. A. Vitamin D in the skin physiology and pathology. Acta Biochim Pol. 2016; 63 (1): 1104.

Перевела с англ. Александра Меркулова