Методика обследования пациентов с невусами и меланомой кожи

Значение термина «невус» предполагает наличие в новообразованиях меланоцитов или невусных клеток, отличающихся от нормальных меланоцитов отсутствием отростков, гнездным расположением и тенденцией к миграции из эпидермиса в дерму.

Невусы чаще всего появляются в первые годы жизни, особенно интенсивно развиваются (и реже появляются) в юношеском возрасте. Все невусы можно классифицировать на меланоцитарные и немеланоцитарные (рис. 1) [2, 3, 5,10].

Необходимо добавить, что не только врачи общей практики (как и других непрофильных специальностей), но и многие дерматологи  часто относят к невусам некоторые тканевые пороки развития кожи различного гистогенеза: волосяной, сальный, эпидермальный, сосудистый и др. Следует признать, что термин «невус» применим к этим образованиям весьма условно [2, 3, 5, 10].
Истинные меланоцитарные невусы являются образованиями, происходящими из меланоцитов (последние продуцируют пигмент меланин, обеспечивающий окраску данного образования). Меланоцитарные невусы – образования нейроэктодермального происхождения.

Они образуются скоплением невусных клеток, локализующихся в эпидермисе и изредка в подкожно-жировой клетчатке. Очень часто разновидность меланоцитарных невусов и их клиническое течение можно определить только с помощью гистологического метода, который относится к инвазивным.

Рис. 1. Меланоцитарный (а) и немеланоцитарный (б) невусы

На сегодняшний день, наверное, нет ни одного жителя нашей планеты, который не имел бы как минимум одно родимое пятно на кожном покрове. В норме на теле каждого из нас присутствует от 30 до 100 родинок [2, 3]. В большинстве случаев наличие этих образований не представляет серьезной проблемы и расценивается как косметический дефект, за исключением одного жизнеугрожающего осложнения – меланомы кожи (МК).
Прежде чем приступить к диагностике невусов, практикующему врачу следует усвоить основное правило. У пациентов с невусами в первую очередь следует проявлять настороженность относительно злокачественного процесса, и только после детального обследования, всесторонней оценки различных  элементов новообразования и исключения меланомы можно констатировать доброкачественное течение.
Еще в 2010 г. отечественные ученые О.Ю. Туркевич и соавт. презентовали удручающую статистику касательно выживаемости пациентов с меланомой в Украине – до 5% в сравнении со среднеевропейским показателем на уровне 84-85% – и уже тогда заявляли, что пришло время изменить подход к решению этой проблемы. В частности, они акцентировали внимание на том, что данным вопросом должны заниматься врачи-дерматологи, поскольку такая стратегия признана во всем мире [9]. По состоянию на 2010 г. смертность от меланомы в Украине составляла 95%. По данным Национального института рака МЗ Украины, за последние 10 лет показатели существенно не изменились [8].
Итак, что же такое МК? Это высокозлокачественная опухоль кожи, развивающаяся из атипичных меланоцитов. В МК могут трансформироваться приобретенные или врожденные невусы и предраковый меланоз Дюбрея (рис. 2).

Рис. 2. Меланоз Дюбрея
Пациентка на протяжении 7 лет регулярно обрабатывала родинку на мочке уха чистотелом. Макросъемка (а – макроскопия) и микроскопия (б – дерматоскопия).
Почему этот вопрос чрезвычайно актуален в нашей стране? В США и странах Европы данной проблемой занимаются дерматоонкологи. В перечне медицинских специальностей, утвержденном Министерством здравоохранения Украины, такая специальность пока отсутствует, как и соответствующая подготовительная база. В результате пациенты, черпающие информацию преимущественно из сети Интернет и непрофильных СМИ и др. и иногда беспочвенно напуганные, вынуждены обращаться за консультацией к дерматологам, хирургам, семейным врачам.
На основании собственного практического опыта нами выработан определенный алгоритм ведения таких больных. В первую очередь следует отметить важность наличия настороженности по поводу злокачественных заболеваний кожи и риска малигнизации невусов у пациентов, а не только у врачей; лишь при условии плодотворного сотрудничества удается выявлять эти состояния на ранних этапах.
Заболеваемость МК демонстрирует тенденцию к заметному увеличению во всем мире. Вместе с тем наблюдаются значительные различия между показателями заболеваемости и смертности в США / государствах Европы и странах постсоветского пространства. На наш взгляд, лучшей ситуации за рубежом  способствуют не только масштабная информационная кампания, направленная на повышение осведомленности пациентов о проблеме, и развитая сеть дерматоонкологических кабинетов, но и тот факт, что в случае минимального подозрения невус удаляется (зачастую он оказывается доброкачественным очагом, и только в редких случаях подтверждается диагноз меланомы, как правило, in situ).
Трансформации пигментных невусов в меланому способствуют травма, ультрафиолетовое (УФ) облучение и гормональная перестройка организма. Выделяют факторы и группы риска трансформации и образования МК из пигментных образований кожи (ПОК):
–  избыточное солнечное воздействие (природное УФ-излучение) в анамнезе;
– ≥3 пузырных ожога в детском возрасте;
– актинический кератоз;
– длительное использование солнечных ламп, соляриев (УФ-устройств).
Точной зависимости между воздействием УФ-излучения и развитием МК не выявлено. Предполагают, что УФ-радиация является пусковым фактором патологических изменений.

Рис. 3. Риск развития меланомы в зависимости от типа кожи (J.A. D’Orazio еt al.)

Рис. 4. Распространенность меланомы в США на 100 тыс. населения в зависимости от возраста и цвета кожи больных (J.A. D’Orazio еt al.)

Генетические факторы риска развития МК:
1) светлый цвет кожи (І и ІІ фототипы кожи по Фитцпатрику), веснушки, рыжие волосы;
2) синдром диспластических невусов у пациента или в семейном анамнезе;
3) наличие меланомы в семейном анамнезе (родители, братья, сестры);
4) мутация гена р16 CDKN2A.
Считается, что только около 10% всех случаев меланомы имеют наследственный компонент; наиболее важной считается мутация гена р16 CDKN2A.
Вероятность выявления мутации CDKN2A:
• меланома у пациента и меланома у одного члена семьи в анамнезе – 11%;
• меланома у пациента и меланома у двух и более членов семьи в анамнезе – 20-40%;
• меланома у пациента и множественная меланома у члена семьи в анамнезе – 45%;
• меланома у пациента и случай меланомы в семье в сочетании с раком поджелудочной железы – 45%;
• пациент с множественной первичной меланомой – 10-15%;
• родственники человека, у которого выявлена мутация р16, – 50%.

В статье, опубликованной в журнале Cancer Discovery, сообщается, что мутация BRAF, стимулирующая изначальный рост невусов, также способствует продукции белка p15, подавляющего рост опухоли. При сравнении меланоцитов, полученных из доброкачественных невусов, с обычными меланоцитами кожи, обнаружились различия в  концентрации белка p15: в невусных клетках его уровень был в 140 раз выше. Белок p15 обеспечивает подавление дальнейшего клеточного деления и, следовательно, предотвращает перерождение доброкачественного невуса в меланому. «Когда невусные клетки теряют тормоз в виде p15, они могут снова начать делиться и трансформироваться в рак», –  заявил руководитель исследования Т. Ридки (Todd W. Ridky) из Пенсильванского университета в Филадельфии (США).

Клиническая картина
В большинстве случаев меланома развивается в возрасте 30-60 лет. Принято считать, что у женщин МК чаще локализуется в области нижних конечностей, а у мужчин – на туловище (С.М. Паршиков и соавт., J.A. D’Orazio еt al.).
Выделяют четыре клинико-гистологические формы меланомы [2, 3, 5, 10, 12]:
• поверхностно распространяющаяся;
• типа злокачественного лентиго;
• узловая (нодулярная);
• беспигментная (ахроматическая).
Подавляющее большинство МК являются поверхностно распространяющимися (37,9%), доля узловых меланом составляет 13,2%, МК по типу злокачественных лентиго – 4,8%, беспигментных – 0,6%. Выживаемость больных при меланоме по типу злокачественного лентиго и поверхностно распространяющейся МК достигает 98,6 и 94,7% соответственно, а при узловой и беспигментной МК – 72,9 и 57,2%.
Поверхностно распространяющаяся форма (тонкая меланома) характеризуется появлением на внешне неизмененной коже темно-бурого или черного пятна диаметром 2-3 мм, которое постепенно увеличивается, приобретает неправильные очертания. В дальнейшем появляется уплотнение, очаг приобретает полушаровидную форму. По мере роста опухоли ее поверхность становится неровной, бугристой, покрывается корками, легко травмируется, кровоточит.  Процесс достаточно агрессивен, и уже на ранних стадиях могут возникать метастазы в регионарных лимфатических узлах. Локализация – самая разнообразная.
Меланома по типу злокачественного лентиго формируется на месте ограниченного предракового меланоза Дюбрея. О переходе в меланому свидетельствуют увеличение очага в размерах, усиление пигментации. На трансформацию невуса в меланому указывают изменение окраски отдельных его участков на темно-бурую или черную и/или увеличение размера образования.
Узловая меланома – плотная опухоль с бугристой поверхностью, отличающаяся быстрым эндо- и экзофитным ростом. Ее поверхность может изъязвляться и покрываться кровянистыми корками. Нередко вокруг опухоли появляются элементы черного цвета, напоминающие узелки (очаги-сателлиты). Все формы МК могут сопровождаться метастазированием в регионарные лимфатические узлы, кожу и внутренние органы (рис. 5).

Рис. 5. Узловая толстая меланома
Пациент 38 лет полгода упорно игнорировал просьбы жены обратиться к врачу.
Существует корреляция между прогнозом выживания и локализацией меланомы: считается, что при расположении опухоли в области конечностей прогноз более благоприятный, чем при ее возникновении в области головы, шеи или груди. При оценке меланомы по классификации TNM наличие метастазов в 1 лимфатическом узле обозначают как N1, в 2-3 – как N2, в 4 и более – как N3; данный показатель коррелирует с 5-летней выживаемостью пациентов. Толщина опухоли и язва – наиболее мощные независимые прогностические факторы при МК. Чем больше толщина опухоли, тем ниже шансы на выживание (особенно при сочетании с изъязвлением) [9].

Диагностика и дифференциальная диагностика
В существующих литературных источниках указывается, что МК диагностируют на основании клинических данных, результатов цитологического, гистологического исследований, радионуклидной диагностики с использованием 32Р, экскреции с мочой фенольных кислот (при метастазировании). Тем не менее в этих же источниках настоятельно рекомендуется при подозрении на меланому направлять больного на консультацию к онкологу, также
указывается, что какие-либо диагностические манипуляции (биопсия, экскориация или пункция для цитологического исследования) недопустимы. Нужно учитывать и огромное нежелание
пациентов обращаться к онкологам.
С максимальными сложностями ассоциируются выявление и дифференциальная диагностика меланоцитарных (пигментных) невусов и МК. Сегодня в клинической практике ведущие позиции занимают неинвазивные методы диагностики. Перспективным при дифференциальной диагностике меланомы и меланоцитарных невусов считается современный неинвазивный метод визуальной диагностики кожи – эпилюминесцентная микроскопия кожи (дерматоскопия).

Дерматоскопия в практике дерматолога и онколога
Дерматоскопия дает возможность визуализировать морфологические структуры, расположенные в эпидермисе и сосочковом слое дермы.
В 2001 г. был предложен двухэтапный алгоритм классификации ПОК: дифференцирование на меланоцитарные и немеланоцитарные (этап 1), определение характера меланоцитарного поражения кожи – доброкачественное или злокачественное (этап 2).
Основные диагностические дерматоскопические модели (наличие характерных, определяемых элементов под дерматоскопом) [1]:
• ретикулярная;
• глобулярная;
• булыжная;
• однородная;
• лучистая;
• параллельная;
• полиморфная;
• неспецифическая.
Ретикулярная дерматоскопическая модель: доминирующий элемент – пигментная сеть.
• Типичная пигментная сеть равномерно покрывает очаг поражения по всей его площади, перегородки и ячейки одинаковы, интенсивность окраски снижается от центра к периферии (рис. 6). Характерно для доброкачественного процесса.
• Атипичная пигментная сеть неравномерно покрывает очаг поражения по его площади; ячейки неодинаковы по размерам и форме, перегородки – по толщине и интенсивности окраски; резко обрывается по периферии очага.
Типично для злокачественного процесса.
• Негативная пигментная сеть: ячейки темнее перегородок из-за выраженной пигментации дермальных сосочков. Характерна для невуса Шпитц, иногда выявляется при МК.
• Псевдосеть: обусловлена анатомическими особенностями кожи лица, в частности выраженной перифолликулярной пигментацией.

Рис. 6. Ретикулярная дерматоскопическая модель. Пограничный невус (а) – типичная пигментная сеть по всей площади образования. Пограничный невус (атипичный) (б) – атипичная пигментная сеть

Глобулярная дерматоскопическая модель: доминирующий элемент –  глобулы. Типичные глобулы покрывают очаг поражения равномерно по всей площади; одинакового размера, формы и окраски, интенсивность которой постепенно уменьшается от центра к периферии очага. Как правило, наблюдаются в случае доброкачественного процесса. Атипичные глобулы различаются по размеру и окраске (с появлением красноватых тонов), хаотично расположены; их границы резко обрываются. Свидетельствуют в пользу злокачественного процесса. Коричневые, черные глобулы, расположенные по периферии очага, указывают на периферический рост новообразования.
«Булыжная» дерматоскопическая модель характеризуется наличием крупных, угловатых глобул, напоминающих булыжник (рис. 7). Характерна для врожденного невуса.

Рис. 7. Врожденный меланоцитарный невус: видны гранулы однородно коричневого цвета (а), напоминающие булыжную мостовую, с черными пигментными включениями с сомнительными признаками (б)

Однородная дерматоскопическая модель: доминирующий элемент – диффузная пигментация (серо-синяя и серо-черная или красновато-черная при отсутствии пигментной сети); характерна для голубого невуса (рис. 8).

Рис. 8. Меланоцитарный невус: голубой невус (невус Ядассона-Тиче) –
серо-синяя диффузная пигментация

Лучистая дерматоскопическая модель характерна для невуса Шпитц и невуса Рида (рис. 9).

Рис. 9. Меланоцитарные невусы
Невус Рида (а) характеризуется наличием одинаковых полос по периферии, лучистостью. Смешанный невус с признаками невуса Шпитц (б) отличается присутствием сосудистых структур в виде красных точек и запятых на гомогенном розовом фоне, обнаруживаются признаки себорейной кератомы – роговые пробки и милиумоподобные кисты.

Параллельная дерматоскопическая модель: обнаруживаются равномерные параллельные коричневые линии или полосы. Характерна для доброкачественных пигментных поражений на ладонях и подошвах. Если атипичные пигментные линии становятся широкими и захватывают просветы потовых желез, а между линиями визуализируются точки или гранулы,  следует заподозрить злокачественное течение процесса (рис. 10).

Рис. 10.  Меланома. Между атипичными пигментными линиями видны черные гранулы, точки, по периферии расположены псевдоподии

Полиморфная дерматоскопическая модель: сочетание ≥3 дерматоскопических элементов. В случае доброкачественных новообразований (диспластического и смешанного невуса) они локализуются симметрично, при меланоме – асимметрично (рис. 11).

Рис. 11. Меланоцитарный диспластический невус с сомнительными признаками

Наблюдаются атипичная неоднородная пигментная сеть, черные точки и гранулы, а также участки гипопигментации, псевдоподии, что позволяет заподозрить меланому.
Неспецифическая дерматоскопическая модель: не регистрируется ни один из перечисленных выше элементов. Значения для заключительного диагноза не имеет.
Наряду с основными существуют дополнительные диагностические критерии, встречающиеся реже:
• полосы;
• точки;
• пелена (т. н. сине-белая вуаль);
• депигментация кожи в очаге поражения;
• бесструктурные зоны;
• чернильные пятна.
Полосы (лучистость и псевдоподии) свидетельствуют о периферическом росте новообразования (в частности, присущи меланоме в фазе радиального роста).
Дерматоскопическая модель по типу пелены (сине-белой вуали) в сочетании с признаками депигментации в очаге поражения свидетельствует о меланоме кожи.
Признак депигментации кожи в очаге поражения – белые рубцеподобные пятна и пятна в виде рассыпанного молотого перца. Изредка отмечается при врожденном интрадермальном и смешанном невусе, частый признак МК.
Диагностическое значение дерматоскопических  моделей [1]:
• простое (юношеское) лентиго – ретикулярная;
• пограничный невус – ретикулярная и гранулярная; возможно обнаружение гипопигментированного пятна (бесструктурной зоны) в центре очага поражения;
• смешанный невус – ретикулярная и гранулярная, в центре очага может быть гипопигментированное пятно (бесструктурная зона);
• внутридермальный невус – гранулярная, булыжная или однородная, гипопигментированное пятно в центре очага;
• голубой невус – однородная;
• невус Шпитц и невус Рида – лучистая, в центре очага возможно чернильное пятно;
• диспластический невус – ретикулярная или полиморфная, пигментная сеть, гранулы (атипичные). Также возможны полосы, признаки гипопигментации и чернильные пятна.  Вопрос о доброкачественном или злокачественном характере заболевания пока остается дискуссионным;
• меланома – полиморфная (полиморфная пигментная сеть, атипичные гранулы и точки, атипичные полосы, кляксы, очаги депигментации, пятна, имитирующие рассыпанный перец, пелена [1, 5, 10].
Во всех случаях окончательный диагноз устанавливается только после получения результатов патоморфологического исследования.
Несколько лет назад Н.Н. Потекаевым и соавт. были предложены простые критерии для дифференциальной диагностики меланоцитарных и немеланоцитарных новообразований кожи (табл. 1) [1, 4].

Для определения злокачественности/доброкачественности новообразований кожи используются алгоритм АВСD и расчет общего дерматоскопического индекса (ОДИ) на основе коэффициента, полученного по балльной системе АВСDЕ (табл. 2, 3) [1, 4].

Дерматоскопический индекс асимметрии (ДИА) предполагает оценку симметричности очертаний по двум перпендикулярным осям (0 баллов – при отсутствии асимметрии, 1 балл – при асимметрии по одной оси, 2 балла – при асимметрии по обеим осям) (рис. 12). Количество баллов умножаем на коэффициент 1,3 (см. таблицу 2) и получаем математическое значение [1].

Рис. 12. Определение ДИА по двум осям – горизонтальной и вертикальной [4]
Дерматоскопические индексы 0 баллов (а), 1 балл (б), 2 балла (в) – соответственно [1, 4].
Дерматоскопический индекс четкости границы: при разделении радиально на 8 равных сегментов определяется четкость перехода образования на здоровую кожу, где границы резко обрываются (рис. 13). Например, в 5 радиальных сегментах граница нечеткая и плавно переходит в здоровую кожу (5×0,1=0,5) [1, 4].

Рис. 13. Определение дерматоскопического критерия B (четкости границ по 8 сегментам)
Индекс четкости границ 0 баллов (а), 4 балла (б), 8 баллов (в).

Дерматоскопический индекс цвета:
белый, светло-коричневый, темно-коричневый, красный, сине-серый и черный цвета оцениваются в 1 балл каждый [1, 4].
Дерматоскопический индекс числа элементов: пигментная сеть, бесструктурные зоны, полосы, гранулы, черно-коричневые точки оцениваются в 1 балл каждый. Необходимо также отметить высокие чувствительность (97,9% при значении ОДИ 4,75-5,45) и специфичность (90,3% при значении >5,45) данного метода исследования.
Следует подчеркнуть, что при учете жалоб пациента, анамнестических данных и дерматоскопической картины с определением ОДИ первичная диагностика МК или невуса разной природы может быть высокоточной. Заключительный диагноз должен базироваться исключительно на результатах морфологического исследования биоптата кожи.

Список литературы находится в редакции.