Новые возможности оптимизации патогенетической терапии нестабильной стенокардии

10.01.2017

Статья в формате PDF.

По материалам III Международного конгресса по инфузионной терапии (6-7 октября, г. Киев)

Сердечно-сосудистые заболевания лидируют в структуре причин смертности населения. Опасаясь попасть в дорожно-транспортное происшествие или заболеть раком, украинцы на самом деле умирают от инфарктов и инсультов. Роль атеросклероза как патогенетического субстрата ишемической болезни сердца (ИБС) неоспорима, однако в последнее время все больше внимания уделяется нарушениям функции эндотелия и энергетического метаболизма миокарда.

Davydova7

Возможностям оптимизации медикаментозной терапии нестабильной ИБС с использованием препаратов направленных на патогенетические механизмы развития ИБС посвятила свой доклад доцент кафедры кардиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Ирина Владимировна Давыдова.
ИБС занимает 67,5% в нозологической структуре причин смерти от болезней системы кровообращения. Наиболее распространенной формой заболевания является стенокардия, которая тяжело поддается лечению, несмотря на доступный арсенал фармакологических средств и современные возможности реваскуляризации мио­карда. По данным отечественного исследования КЛАССИКА (Е.Г. Несукай и соавт., 2010), 9 из 10 пациентов с ИБС испытывают 3 и более приступов стенокардии в неделю, несмотря на оптимальную, с точки зрения современных рекомендаций, комбинированную медикаментозную терапию. Достижение контроля над приступами имеет значение не только для поддержания качества жизни. Как демонстрируют результаты зарубежных и украинских исследований, выживаемость больных также зависит от частоты приступов: чем больше эпизодов ангинозной боли они испытывают, тем выше вероятность развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти.
В течение года 3 из 20 пациентов со стабильной стенокардией госпитализируются по поводу сердечно-сосудистых событий. При составлении Унифицированного клинического протокола МЗ Украины «Острый коронарный синдром без элевации сегмента ST», утвержденного в этом году, эксперты обратили внимание на результаты международных регистров ИБС, согласно которым летальность при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST составляет 3% по сравнению с 7% при остром инфаркте миокарда (ОИМ), однако через 6 мес эти показатели прак­тически выравниваются и достигают уже 13 и 12% соответственно. В свете приведенных данных актуальность поиска новых возможностей улучшения контроля симптомов ИБС и клинического прогноза пациентов не вызывает сомнений.
На XVII Национальном конгрессе кардиологов Украины (21-23 сентября, г. Киев) современные тенденции в изучении патогенеза ИБС и ее осложнений прокомментировал Президент Ассоциации кардиологов Украины, академик НАМН Украины, директор ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, профессор Владимир Николаевич Коваленко: «Сегодня в фокусе внимания исследователей и врачей находятся не только атеросклеротические изменения в коронарных сосудах, но и степень эндотелиальной дисфункции, состояние мик­роциркуляторного русла, которые приводят к ишемическим изменениям, происходящим на клеточном уровне».

 Эндотелий сосудов взрослого человека имеет массу около 1,5 кг, площадь более 800 м2 и продуцирует более 250 активных субстанций. Согласно современным представлениям это важнейший эндокринный орган, первоочередная функция которого состоит в регуляции кровотока.

В современной концепции сердечно-сосудистого континуума (от факторов риска к структурным заболеваниям органов-мишеней и их терминальным стадиям) эндотелиальной дисфункции отводится центральное место. Как традиционные факторы риска (артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, дислипидемия), так и те, которые начали изучаться позже (инфекции и воспаления, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия), ведут к нарушению функционирования сосудистого эндотелия. Эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, приводит к нарушениям регуляции тонуса сосудов, протромботическому и провоспалительному состоянию, что способствует развитию и прогрессированию ­атеросклеротического поражения, нарушает кровоток вследствие тромбоза и вазоспазма. Описанная цепь процессов рано или поздно завершается дестабилизацией атеросклеротических бляшек коронарных артерий или декомпенсированной ишемией миокарда с клиническими проявлениями в форме ОКС.
Как традиционные, так и новые подходы к лечению ИБС активно изучаются с точки зрения способности улучшать функцию эндотелия, так как в этом заложен нераскрытый пока потенциал улучшения клинических исходов.
Можно выделить два основных направления терапии эндотелиальной дисфункции:
1) влияние на модифицируемые факторы риска – ​дислипидемию, сахарный диабет, курение, артериальную гипертензию, гиподинамию, избыточный вес и ожирение;
2) специфическая фармакотерапия – ​донаторы оксида азота (NO) как универсального фактора вазодилатации.

Единственным субстратом для синтеза NO клетками эндотелия является левовращающий изомер аминокислоты аргинина – ​L-аргинин. На сегодняшний день накоплена убедительная доказательная база в пользу того, что уровень L-аргинина у лиц с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями снижается, а его введение извне улучшает функцию эндотелия как у здоровых лиц, так и у пациентов с ИБС.

A. Lerman и соавт. опубликовали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по изу­чению эффектов L-аргинина у пациентов с вазоспастической (не обструктивной) формой ИБС. Пероральный прием L-аргинина в дозе 3 г 3 раза в сутки в течение 6 мес достоверно улучшал эндотелиальную функцию коронарных артерий мелкого калибра: по результатам повторных проб с ацетилхолином коронарный кровоток улучшился на 149±20% против 6±9% в контрольной группе (различия достоверны; р<0,05). Это сопровождалось достоверным облегчением симптомов стенокардии и снижением концентрации в плазме крови эндотелина – ​мощного вазоконстриктора (A. Lerman et al., 1998).
В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании J.O. Parker и соавт. (2002) L-аргинин в дозе 700 мг 4 раза в сутки проявлял синергический эффект в сочетании с нит­ратами продленного действия у пациентов со стабильной стенокардией. Во время повторных тредмил-тестов исследователи отмечали достоверное увеличение времени до начала депрессии сегмента ST в группе приема L-аргинина. В подобных исследованиях также была показана способность L-аргинина усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и статинами.
Первое многоцентровое исследование, в котором изучались эффекты L-аргинина у больных с ОИМ, также принесло обнадеживающие результаты. В рамках исследования ARAMI (B. Bednarz et al., 2005) 792 пациента в первые сутки ОКС с подъемом сегмента ST были рандомизированы в группы перорального приема L-аргинина (3 г 3 раза в сутки в течение 30 дней) или плацебо дополнительно к обычной терапии. Комбинированная конечная точка, которая включала кардиоваскулярную смерть в первые 30 дней, повторный инфаркт, успешную реанимацию, развитие шока/отека легких или возвратной ишемии мио­-
карда, наступила у 24% пациентов группы L-аргинина и у 27% больных группы плацебо (отношение шансов 0,63; 95% доверительный интервал 0,39-1,02; p=0,06).

Итак, первая попытка применения L-аргинина при ОИМ показала хорошую переносимость положительную тенденцию к снижению час­тоты повторных сердечно-сосудистых событий в этой группе пациентов , хотя и не удалось достичь достоверных отличий.

Еще одна возможность оптимизации терапии ИБС заключается в коррекции энергетического метаболизма мио­карда. Независимо от причины, ишемия миокарда сопровождается дефицитом энергии на уровне кардиомиоцитов. Традиционная терапия хронической ИБС с применением антиангинальных препаратов гемодинамического действия (β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ивабрадина) направлена на уменьшение нагрузки на миокард и снижение потребности кардиомиоцита в аденозинтрифосфате (АТФ). Альтернативный подход, который получил развитие в пос­леднее время, – ​это метаболотропная (метаболическая) терапия ИБС, направленная на увеличение синтеза АТФ в митохондриях кардиомиоцитов. Важнейшим субстратом энергетического метаболизма являются жирные кислоты, а роль переносчика жирных кислот в митохондриальном цикле играет L-карнитин. При ишемии миокарда уровень L-карнитина резко снижается, а его назначение способствует восстановлению энергетического баланса, что помогает кардиомиоцитам выживать и функционировать в условиях ишемии.

Препарат Тиворель является донатором NO с усиленным комплексным действием на патогенез ИБС. В 1 мл инфузионного раствора содержится 42 мг аргинина гидрохлорида и 20 мг L-карнитина. Таким образом, Тиворель объединяет положительные эффекты двух аминокислот, которые имеют значение как при ОКС, так и при хронической ИБС. Показания к назначению препарата Тиворель включают ОИМ, состояние после перенесенного ИМ, стенокардию.

Метаанализ 13 контролируемых исследований с участием в общей сложности 3629 пациентов показал, что раннее применение L-карнитина при ОИМ ассоциируется со снижением уровня смертности от любых причин на 27% (р=0,05), риска желудочковых аритмий на 65% (р<0,0001) и частоты приступов стенокардии на 40% (р<0,0001) по сравнению с группами плацебо или контроля (J.J. DiNicolantonio et al., 2013).
В 2015 г. опубликованы результаты отечественного рандомизированного исследования (И.П. Вакалюк и соавт.), в котором, начиная с первых суток развития ОКС без элевации сегмента ST, пациентам дополнительно к базисной терапии внутривенно вводили 100 мл препарата Тиворель. Уже на третьи сутки схема «базисная терапия + Тиворель» достоверно превосходила базисную терапию по уменьшению частоты ангинозных болей (-35%) и использования наркотических аналгетиков для ее купирования (-38%). Кроме того, в группе применения препарата Тиворель отмечалось снижение на 26,4% относительно контрольной группы темпов расширения зоны ишемии и некроза, рассчитанных по изменениям активности миокардиальной фракции креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Также в результате дополнительной метаболической терапии наб­людалось снижение частоты регистрации желудочковых экстрасистол: на 36,2% в первые 7 суток и на 44,6% в первые 10 суток лечения.
Авторы заключили, что Тиворель, назначенный в первые часы пребывания в стационаре больным с ОКС без стойкого подъема сегмента ST, обеспечивает положительные результаты терапии в виде улучшения электрофизиологических свойств миокарда, уменьшения проявлений эндотелиальной дисфункции, снижения темпов ремоделирования левого желудочка и предупреждения аритмий.

 Таким образом, очевидно, что традиционная терапия пациентов со стабильной стенокардией и ОКС без элевации сегмента ST нуждается в оптимизации. Перспективными путями улучшения контроля симптомов и клинического прог­ноза при данном заболевании являются улучшение функции эндотелия и оптимизация энергетического метаболизма миокарда. В настоящее время активно изучаются фармакологические средства на основе природных метаболитов – ​аргинина и карнитина, которые в пилотных клинических исследованиях продемонстрировали свойства кардиопротекции и способность улучшать клинические исходы.

Подготовил Дмитрий Молчанов

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

21.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ехокардіографія (частина 2)

Інколи саме з цього перерізу вдається візуалізувати тромбоемболи в основних гілках легеневої артерії або вегетації на стулках легеневого клапана (що трап­ляється надзвичайно рідко). Нахиливши датчик до самої верхівки серця, ­можна отри­мати її переріз по короткій осі, на якому, знову ж таки, порожнина ­лівого шлуночка має круглясту форму, а ­правого шлуночка – ​близьку до трикутника із вираз­ною трабекулярністю (рис. 22.9). Розглядаючи зображення, також звертають увагу на те, що в нормі всі сегменти ЛШ скорочуються синхронно, не випереджаючи інші і не відстаючи. ...

21.03.2024 Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Комбінована терапія дисліпідемії розувастатином помірної інтенсивності та езетимібом порівняно з монотерапією розувастатином високої інтенсивності в пацієнтів, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт

Застосування статинів середньої інтенсивності в комбінації з езетимібом порівняно зі статинами високої інтенсивності окремо може забезпечити більше зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у пацієнтів із нещодавнім ішемічним інсультом. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Keun-Sik Hong et al. «Moderate-Intensity Rosuvastatin Plus Ezetimibe Versus High-Intensity Rosuvastatin for Target Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goal Achievement in Patients With Recent Ischemic Stroke: A Randomized Controlled Trial», опублікованої у виданні Journal of Stroke (2023; 25(2): 242‑250). ...

21.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Раміприл: фармакологічні особливості, ефективність та безпека у лікуванні серцево-судинних захворювань

Артеріальна гіпертензія (АГ) сьогодні є одним із найпоширеніших серцево-судинних захворювань (ССЗ), що асоціюється з високим кардіоваскулярним ризиком, особливо в коморбідних пацієнтів. Навіть помірне підвищення артеріального тиску (АТ) пов’язане зі зменшенням очікуваної тривалості життя. До 40% хворих на АГ не підозрюють у себе недугу, бо це захворювання на початку може мати безсимптомний перебіг. Оптимальний контроль АТ є вагомим чинником профілактики фатальних серцево-судинних подій (ССП) для забезпечення якісного та повноцінного життя таких хворих. ...