Гиполипидемическая терапия статинами в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: дискуссия мировых экспертов

Статины – самые назначаемые лекарственные средства в мире. За 25 лет они изучены лучше, чем другие классы препаратов, – более миллиона пациенто-лет в клинических исследованиях и тысячи публикаций в авторитетных медицинских изданиях. Тем не менее дебаты о роли статинов в современном здравоохранении продолжаются. В истории этого класса препаратов были и разоблачения опасных побочных эффектов, и сомнения в их эффективности у женщин и пожилых лиц, и недоверие к результатам исследований, спонсированных фармацевтической индустрией. С другой стороны, миллиардные инвестиции в генерацию доказательной базы статинов и их продвижение уже многократно окупились, а мощное научное лобби продолжает убеждать нас в исключительности статинов и в том, что недооценка их роли может стоить жизни пациентам. Так кто же прав? 

Очередная дискуссия на эту тему недавно развернулась на страницах онлайн-журнала BMC Medicine. С аргументами и фактами в защиту статинов выступили M. Banach и D.P. Mikhailidis.

M. Banach

Maciej Banach – профессор кардиологии Медицин­с­кого университета г. Лодзь (Польша), член правления Европейского общества атеросклероза (EAS), основатель инициативной группы по проведению метаанализов исследований липидов и артериального давления (Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration – LBPMC). Сферы научных интересов: артериальная гипертензия, липидные нарушения, терапия дислипидемии, новые лекарственные средства для терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Dimitri P. Mikhailidis – лектор и почетный консультант в отделении клинической биохимии (клиника профилактики сосудистых заболеваний) Королевского госпиталя, Университетский колледж Лондона (Велико­бри­тания). Клинический интерес – профилактика сосудистых заболеваний, научный интерес – липиды и атеротромбоз.
Статины эффективно предотвращают сердечно-сосудистые события как при первичной, так и при вторичной профилактике.

Роль статинов во вторичной профилактике ССЗ

D. Mikhailidis

У пациентов с уже диагностированными ССЗ статины достоверно снижают риск развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сердечно-сосудистую и общую смертность, что отражено в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с дислипидемиями (2011). Доказано, что положительное влияние статинов на прогноз не зависит от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). В исследовании с участием 1054 пациентов с острым ИМ и исходными уровнями ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л дальнейшая терапия статинами достоверно снижала частоту наступления комбинированной конечной точки (смерть, повторный ИМ, реваскуляризация, коронарное шунтирование) на 42% (K.H. Lee et al., 2011).
Принцип «чем ниже, тем лучше» вызывал дискуссии из-за сомнений в безопасности и целесообразности достижения уровней ХС ЛПНП <1 ммоль/л. Сомнения окончательно развеялись после опубликования в 2015 г. результатов исследований IMPROVE-IT, а также данных о безопасности и эффективности нового класса гиполипидемических препаратов – ингибиторов PCSK9.
В исследование IMPROVE-IT включили более 18 тыс. пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом (ОКС). Исходные уровни ХС ЛПНП составляли 1,3-2,6 ммоль/л у пациентов, которые уже получали липидснижающую терапию, и 1,3-3,2 ммоль/л у тех, кто ее не получал. Комбинацию симвастатина (40 мг) и эзетимиба (10 мг) сравнивали с симвастатином (40 мг) и плацебо. Медиана ХС ЛПНП в ходе исследования составила 1,4 ммоль/л в группе комбинированной терапии и 1,8 ммоль/л в группе монотерапии симвастатином (p<0,001). Первичная конечная точка, включавшая все сердечно-сосудистые события, на седьмом году наблюдения наступила у 32,7% пациентов группы комбинированной терапии и у 34,7% участников группы монотерапии симвастатином (относительный риск 0,936; p=0,016). Частота побочных эффектов лечения в обеих группах была сопоставимой. Результаты исследования IMPROVE-IT подтвердили эффективность и безопасность интенсивного снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов с ОКС (C.P. Cannon et al., 2015).
Результаты других исследований убеждают нас в том, что статинотерапия высокой интенсивности, например розувастатин 20-40 мг/сут или аторвастатин 40-80 мг/сут, позволяет достигать целевых уровней липидов более чем у 90% пациентов (M. Rizzo et al., 2012).
Терапия статинами стабилизирует атероматозную бляшку, уменьшает ее объем и положительно влияет на другие па­раметры, что было показано в недавно опубликованном метаанализе внутрисосудистых ультразвуковых исследований морфологии атером (M. Banach et al., 2015).

Побочные эффекты статинов

Статины действительно вызывают побочные реакции, преи­му­щественно это поражение скелетных мышц. Что касается других нежелательных явлений, сопутствующих терапии статинами (расстройства сна, выпадение волос, желудочно-кишечные расстройства и когнитивные нарушения), то для многих из них причинно-следственная связь до сих пор не доказана. Следует отметить, что пациенты, у которых исходно отмечались побочные эффекты статинов, исключались из клинических исследований, а данные о частоте побочных эффектов были получены в основном в наблюдательных когортных исследованиях, и, вероятно, они преувеличены. Тем не менее непереносимость статинов – это реальный феномен, который встречается примерно у 15% пациентов. Однако, потратив время на обсуждение возможных побочных эффектов и их коррекцию, мы можем успешно продолжать лечение статинами более чем у 90% больных, которые ранее жаловались на их непереносимость.

Остаточный сердечно-сосудистый риск

Тема остаточного сердечно-сосудистого риска на фоне терапии статинами также широко обсуждается уже много лет. По данным исследований, в зоне остаточного риска находятся 50-70% пациентов, принимающих статины. И связан этот риск в первую очередь с недостаточной интенсивностью терапии и недостижением целевых уровней ХС. В 2015 г. были опубликованы результаты масштабного исследования EUROASPIRE IV, в котором изучали образ жизни, факторы риска и стратегии терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) из 24 европейских стран. Несмотря на то что 87% больных принимают статины для вторичной профилактики, только у 21% пациентов категории высокого риска уровни ХС ЛПНП поддерживаются ниже 1,8 ммоль/л, у 58% – ниже 2,5 ммоль/л. Во многих европейских странах, как и в США, высокие дозы статинов (аторвастатин 80 мг или розувастатин 40 мг) используются менее чем у 5% пациентов высокого риска с дисли­пидемией, что можно объяснить грузом сопутствующих заболеваний и проблемой лекарственной полипрагмазии (C.M. Gamboa et al., 2014; M. Dorobantu et al., 2015).

Роль статинов в первичной профилактике ССЗ

Роль статинов в первичной профилактике также представляется хорошо доказанной. Метаанализ 14 рандомизированных клинических исследований – РКИ (90 тыс. участников) показал, что статины могут снижать пятилетнюю частоту больших коронарных событий, случаев реваскуляризации и инсульта на 12% на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛПНП, независимо от исходного липидного профиля и других характеристик (C. Baigent et al., 2005). За все годы снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л в группах первичной профилактики (без ИБС в анамнезе) предотвращало 25 сосудистых катастроф на 1 тыс. участников. Эти результаты подтвердились в ходе метаанализа 10 РКИ (70 тыс. участников без ИБС), согласно которому статины достоверно снижали общую смертность на 12%, частоту больших коронарных событий – на 30%, больших цереброваскулярных событий – на 19% (J.J. Brugts et al., 2009). В исследовании JUPITER терапия розувастатином у практически здоровых лиц с нормальным уровнем ХС, но повышенным уровнем С-реактивного белка достоверно улучшала сердечно-сосудистый прогноз при наблюдении до 5 лет (P.M. Ridker et al., 2008).
Несмотря на продолжающуюся дискуссию о влиянии статинов на общую смертность, их роль в первичной профилактике у пациентов высокого риска не подлежит сомнению. У пациентов с низким и умеренным риском решение о начале приема статинов следует принимать индивидуально, учитывая и степень кардиоваскулярного риска, и риски возникновения побочных эффектов (например, возможность развития диабета, особенно у пациентов с избыточной массой тела и/или инсулинорезистентностью).

Плейотропные эффекты статинов

Статины называют лекарством XXI века. Это объясняется не только их мощным гиполипидемическим действием, но и плейотропными эффектами, такими как противовоспалительный, антиоксидантный и антитромботический. Эти нелипидные свойства также послужили предметом дискуссий в научном мире. Возможно, это просто результат интенсивного снижения уровня ХС ЛПНП, вследствие чего подавляются процессы воспаления, окислительного стресса и происходит стабилизация атероматозной бляшки? Чтобы прояснить этот вопрос, мы в составе инициативной группы LBPMC выполнили серию метаанализов, посвященных плейотропным эффектам статинов. Эндотелиальная дисфункция может быть связана с повышением уровня циркулирующего асимметричного диметиларгинина – метаболита L-арги­ни­­на, который ингибирует синтез оксида азота (NO). Проана­лизи­ровав данные 9 РКИ с общим количеством участников 1134, мы установили достоверное снижение концентрации диметиларгинина у пациентов, которые при­нимали статины, по сравнению с группами плацебо: -0,104  мкмоль, p<0,0001 (C. Serban et al., 2015). По результатам 15 РКИ, на фоне статинотерапии достоверно снижалась кон­центрация в плазме крови эндотелина-1 (в среднем -0,30 пг/мл, p<0,01), причем различия с группами плацебо по этому эффекту оставались статистически значимыми независимо от длительности терапии и дозы статинов (A. Sahebkar et al., 2015).
Мы также изучали антитромботические эффекты статинов, анализируя изменения уровней D-димера и антигена к фактору Виллебранда (WFAg). Фактор Вилле­бранда вовлечен в процессы адгезии тромбоцитов, связывания и транспортирования VIII фактора свертывания, формирования тромба. Повышенная концентрация WF ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией и/или повреждением. В первом из метаанализов с участием 1165 пациентов показано достоверное снижение D-димера на фоне статинотерапии (-0,988 мкг/мл; p=0,001), но эффект был достоверным только по данным исследований с длительностью терапии ≥12 нед (-0,761 мкг/мл; p<0,001) и только в отношении липофильных статинов – аторвастатина и симвастатина (-1,364 мкг/мл; p=0,001). Во втором метаанализе проде­монстрировано достоверное снижение уровня WFAg в плазме крови в результате терапии статинами. Эффект липофильных статинов был выражен сильнее, чем гидрофильных. Чем дольше пациенты принимали статины, тем более выраженным было снижение уровня WFAg (A. Sahebkar et al., 2015).
Таким образом, результаты метаанализов свидетельствуют о наличии у статинов множественных механизмов влияния на процессы, лежащие в основе эндотелиальной дисфункции и атеротромбоза. И эти данные подтверждают исключительную роль статинов как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ.

А теперь представим точку зрения оппонентов, которые не считают снижение уровня липидов самой важной превентивной мерой в отношении ССЗ. Свое мнение на этот счет отстаивают A. Malhotra и S. Capewell.

A. Malbotra

Aseem Malhotra – почетный консультант-кардиолог госпиталя Frimley Park (графство Саррей, Великобри­та­ния). Сферы научных интересов: профилактическая и персонализированная медицина, гиперхолестеринемия и гипертензия.
Simon Capewell – профессор клинической эпидемиологии в отделе общественного здравоохранения Уни­вер­ситета Ливерпуля (Великобритания). Сферы научных интересов: глобальные тенденции распространенности ССЗ, разработка эффективных и экономически обоснованных стратегий профилактики ССЗ.
Опубликованные данные однозначно указывают на пользу статинов во вторичной профилактике, то есть у пациентов с подтвержденным ССЗ. По результатам крупнейших исследований, абсолютное снижение смертности

S . Capewell

составило 1,2% за 5 лет приема статинов; назначить статины необходимо 83 пациентам с ССЗ, чтобы предотвратить один летальный исход (показатель NNT= 83) (D. Newman, 2015). Но это не относится к первичной профилактике, особенно у лиц с низким сердечно-сосудистым риском. Крупнейший метаанализ исследований статинотерапиии, выполненный исследовательской группой CTT Colla­bo­ra­tion, не выявил влияния на смертность у лиц с расчетным 10-летним риском развития ССЗ <20% (J.D. Abramson et al., 2013).
В связи с отсутствием достоверных данных, подтверждающих снижение смертности, возникают вопросы относительно пользы и потенциального вреда статинов. Мы считаем, что для того чтобы решение о назначении статинов было действительно информированным и обоснованным с этической точки зрения, необходимо оценивать не только NNT, но и показатель минимального количества назначений для нанесения вреда (NNH). При этом нельзя ориентироваться только на результаты исследований, спонсированных фармацевтическими компаниями. Одна из ключевых проблем – слишком селективный отбор участников (узкие критерии включения). Во время вводного периода исследований, до рандомизации, также отсеивается много пациентов, которые плохо переносили назначенную терапию. Например, до начала исследования Heart Protection Study было исключено 36% больных, прошедших скрининговые обследования. Таким образом, в статистический анализ не попали пациенты, у которых, возможно, возникали побочные реакции на фоне приема симвастатина, в том числе мышечные симптомы. По данным исследования USAGE (2013), которое проводилось в общей популяции США, и других подобных популяционных срезов, более половины потребителей статинов прекращали лечение в течение первого года, причем 62% пациентов указывали в качестве причины такого решения именно развитие побочных эффектов (D.M. Mann et al., 2010). Конечно, следует иметь в виду неконтролируемый характер опроса больших когорт населения. Однако и данные о том, что в РКИ, спонсированных фармацевтическими компаниями, не было выявлено достоверных различий в отношении частоты побочных эффектов между группами статинотерапии и плацебо, выглядят бесполезными (J.A. Finegold et al., 2014). Как точно сформулировано в недавно опубликованном обзоре на эту тему, такие данные просто «придают ложную точность предвзятым оценкам» (B.A. Golomb et al., 2015). В клинических исследованиях не проводилась адекватная оценка самых частых побочных эффектов, о которых сообщали пациенты, особенно мышечных болей и когнитивных нарушений. Глава исследовательской группы CТТ Colla­bo­ration недавно признался, что в своих метаанализах они не учитывали все возможные побочные эффекты (L. Johnston, 2015). А каждый практикующий врач знает, что побочные эффекты часто выявляются, если больных об этом расспросить. Публично спонсируемое РКИ с участием 1016 пациентов категории низкого риска, принимавших 20 мг симвастатина или 40 мг правастатина, показало, что оба препарата вызывали значимый побочный эффект – снижали переносимость физических нагрузок. До 40% женщин отметили у себя снижение энергии или истощение во время выполнения упражнений (B.A. Golomb et al., 2012). К счастью, большинство
побочных эффектов статинов проходят после отмены препарата. Однако не стоит легкомысленно относиться к данным о небольшом повышении риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа (0,5-1,1%), который напрямую связан с приемом статинов.
Более 80% ССЗ вызваны образом жизни и средовыми факторами, особенно нерациональным питанием, курением, употреблением алкоголя и малоподвижным образом жизни. Фактор питания имеет огромное значение, вызывая большее количество ССЗ и смертей, чем табак, алкоголь и гиподинамия вместе взятые (J.N. Newton et al., 2015). У лиц категории низкого сердечно-сосудистого риска одно съеденное яблоко в день предотвращает столько же инфарктов, сколько прием статинов (A.D. Briggs et al., 2013).
В крупном испанском РКИ с участием 7445 лиц категории высокого риска, но без диагностированных ССЗ на момент включения средиземноморская диета с обязательным употреблением 30 г орехов или 4 столовых ложек оливкового масла в день снижала риск сердечно-сосудистых событий почти на треть (R. Estruch et al., 2013). Исследование было досрочно остановлено, когда медиана срока наблюдения составила 4,8 года. Возможно, если бы средиземноморский тип питания сравнивали со среднестатистической западной диетой, то профилактический эффект был бы еще более выраженным.
Очень важно, что преимущества диеты не зависят от изменений уровня ХС. Они обусловлены действием альфа-линоленовой кислоты, полифенолов и других омега-3 жирных кислот, которыми богаты орехи, оливковое масло, жирная рыба, овощи и фрукты. Их быстрые положительные эффекты реализуются через подавление процессов воспаления, атеросклероза и тромбообразования (S. Chakrabarti et al., 2013). Поэтому кон­цепция снижения уровня ХС как единственной мишени в профилактике ССЗ, очевидно, не продуктивна. Вместо этого следует обратить больше внимания на инсулинорезистентность как еще один важнейший фактор риска развития ССЗ. Математическая модель демонстрирует, что профилактика инсулинорезистентности в молодом возрасте может предотвратить 42% ИМ. Это больше, чем в результате коррекции гипертензии (36%), уровня ХС липопротеинов высокой плотности (31%), массы тела (21%) или ХС ЛПНП (16%) (D. Eddy et al., 2009).
Скорее всего, профилактический эффект статинов в отношении ССЗ обусловлен их плейотропными свойствами, которые не зависят от снижения уровня ХС ЛПНП. Мы считаем, что в первичной профилактике фокус внимания следует перенести на пищевые факторы, которые приносят доказанную пользу.

Комментарий 

Richard Hobbs – профессор первичной медицинской практики, директор инициативной группы по прикладным исследованиям Национального института исследований здоровья (Оксфорд, Великобритания). Научные интересы: эпидемиология ССЗ и клинические исследования по оценке сердечно-сосудистых рисков.
В этой дискуссии Banach и Mikhailidis заявляют об эффективности статинов в первичной и вторичной профилактике всех основных кардиоваскулярных событий, ссы­лаясь на многие исследования, в основном проведенные Союзом исследователей терапии холестерина (Cholesterol Treatment Trialists’ Col­la­bo­ra­tion). Они признают высокую частоту по­боч­ных эф­­фектов, связанных с приемом статинов, но считают, что эту проблему можно преодолеть, помогая пациентам остаться на терапии. Опасность слишком существенного снижения уровня ХС ЛПНП авторы считают надуманной, и приводят данные исследований, в которых без ущерба для здоровья больных достигались уровни ниже 0,65 ммоль/л. Обсуждая пользу статинов в первичной профилактике, эксперты, тем не менее, обращают внимание на высокий остаточный риск: около 75% кардиоваскулярных событий происходят, несмотря на снижение уровня липидов. В качестве заключительного аргумента в пользу применения статинов исследователи приводят доказательства противовоспалительных и других нелипидных эффектов.
Malhotra и Capewell на основании той же доказательной базы делают совсем другие заключения. Признавая однозначно доказанную пользу статинов во вторичной профилактике, они отрицают их преимущества в первичной профилактике, аргументируя это тем, что метаанализы не подтвердили достоверного влияния статинов на выживаемость и что некоторое уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий не сопровождалось снижением общей заболеваемости ИБС. Ученые также подчеркивают, что частота побочных эффектов статинов недооценивается и даже специально нивелируется ди­зай­ном исследований, что относится и к метаанализам группы CTT Collaboration. Оппоненты приводят данные о повышении частоты новых случаев диабета среди пациентов, которые получают статины, и о том, что большинство больных прекращают их прием по причине развития побочных эффектов. Они считают, что путем изменения пищевых предпочтений можно предотвратить большее количество сосудистых катастроф, и приводят убедительные доказательства пользы определенных нутриентов.
Так что же делать клиницистам, если даже среди ученых возникают существенные разногласия в трактовке доказательной базы? Конечно, доказательства редко бывают полными, и нам необходимо учиться сопоставлять исследовательские данные с реалиями жизни. Недостатки есть и у РКИ (вводные фазы, селективная выборка пациентов, нацеленность на подтверждение эффективности), и у наблюдательных исследований, которые проводятся в выборочных по­пуля­циях и т.д.
Наши эксперты признают ценность статинов во вторичной профилактике, но расходятся в оценке значимости побочных эффектов. Развитие самого опасного из них – рабдомиолиза – наблюдается у 1 на 10 тыс. пациентов (C. Baigent et al., 2010), но это в 400 раз реже, чем возникновение желудочно-кишечных кровотечений, вызванных низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. Это опасное, но редкое явление отмечалось преимущественно у лиц пожилого возраста с грузом заболеваний. Рабдомиолиз можно быстро диагностировать, а после отмены статинотерапии состояние в короткие сроки нормализуется. Вероятно, информация о риске развития рабдомиолиза служит причиной растущей обеспокоенности населения лю­бы­ми мышечными симптомами, возникновение которых далеко не всегда связано с приемом статинов. Подпитываемое средствами массовой информации, это беспокойство может становиться причиной низкой приверженности к статинотерапии. Между тем, систематический обзор 14 РКИ с использованием статинов в пер­вич­ной профилактике (46 262 участника) не выявил прямой связи наблюдавшихся побочных эффектов, в том числе мышечных, с приемом статинов, кроме бессимптомного повышения уровня печеночных трансаминаз, которое отмечалось на 0,4% чаще в группах активной терапии по сравнению с плацебо (J.A. Finegold et al., 2014).
Вторая веская причина сомнений в безопасности статинов – повышение абсолютного риска развития СД на 0,5% (95% доверительный интервал 0,1-1%; p=0,012), по данным анализа тех же РКИ (J.A. Finegold et al., 2014). Несмотря на это, исходы у пациентов, которые за период исследования преодолевали пороговый критерий HbA_1c для постановки диагноза СД, были такими же, как и среди участников, которые оставались в зоне нормогликемии. К тому же мы знаем, что пациенты с СД получали даже больше пользы от терапии статинами в плацебо-контролируемых исследованиях.
Что касается пользы статинов, то здесь все более определенно. Лично я считаю, что все данные однозначно указывают на стойкий эффект снижения относительного риска при любых уровнях липидов в современных популяциях. Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Вели­ко­британии (NICE), американские и европейские экспертные организации считают оправданным назначение статинов даже пациентам с низким сердечно-сосудистым риском. Будут ли они их принимать – это личный выбор, и мы не должны склонять пациента к тому или иному реше­нию. У одних пациентов страх перед ССЗ доминирует, и они хотят принимать статины, независимо от величины расчетного риска. У других, наоборот, побеждает фобия побочных эффектов. На что мы не должны претендовать, так это на точность оценки сердечно-сосудистого риска, ведь наши инструменты довольно грубые и работают на популяционном, но не на персональном уровне. Многие люди с низким расчетным риском умирают преждевременно. То, что произошло с нашими родителями, возможно, более точно указывает на то, что произойдет с нами, хотя это не учитывается в существующих калькуляторах риска. Возможно, нам следует внимательнее слушать пациентов, выяснять, что на самом деле их беспокоит, и учитывать их предпочтения, вместо того чтобы бесконечно колебаться между «за» и «против» из-за субъективности восприятия огромной доказательной базы?

Публикуется в сокращении.
Перевел с англ. Дмитрий Молчанов

Hobbs et al. BMC Medicine, 2016, 14: 4