Семейные гиперхолестеринемии: современное состояние проблемы и новые перспективы в лечении

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) – одно из наиболее распространенных, аутосомно-доминантно наследуемых заболеваний человека. Чаще всего СГ вызывается доминантной мутацией гена, ответственного за синтез мембранных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), удаляющих ЛПНП из плазмы крови. В результате у лиц с мутацией данного гена с рождения значительно повышен уровень холестерина (ХС) ЛПНП в крови. СГ опосредует ускоренное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротической природы, особенно ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому уровень СС-смертности в популяции таких больных чрезвычайно высок.

О современных подходах к диагностике и лечению СГ рассказывает руководитель отдела дислипидемий ННЦ «Институт кардиологии им Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Елена Ивановна Митченко.

– Проблемам диагностики и лечения СГ в настоящее время уделяется большое внимание, и это не случайно, поскольку тяжелые осложнения быстро прогрессирующего атеросклеротического процесса становятся причиной инвалидности и смерти у детей, молодых женщин и мужчин. По данным европейских эпидемиологических исследований, частота встречаемости гетерозиготной СГ составляет 1 случай на 500 тыс. человек. Как показали результаты украинского исследования, проведенного в г. Днепропетровске, распространенность СГ во взрослой городской популяции достигает в среднем 8,1%. Согласно результатам европейского исследования EUROASPIRE, в котором принимали участие украинские центры, этот показатель значительно больше – 12,7% – среди больных ИБС. Гораздо реже встречается гомозиготная форма СГ (1 случай на 1 млн человек), которая отличается от гетерозиготной более глубоким дефектом рецепторов к ЛПНП или их полным отсутствием. Гомозиготная форма СГ ассоциируется с очень ранней смертью – в возрасте до 30 лет.

Несмотря на широкую распространенность СГ и доступность эффективных методов лечения, это заболевание часто остается недиагностированным и нелеченным, особенно у детей. Между тем, своевременная диагностика СГ и раннее начало терапии могли бы замедлить развитие сосудистого атеросклероза, отсрочить проведение вмешательств на коронарных сосудах у этих пациентов и спасти многие жизни. Показано, что пациенты с СГ, которые начинают лечение до развития клинических проявлений ИБС, могут иметь нормальную продолжительность жизни при хорошем контроле уровня липидов.

На этом, в частности, акцентировали внимание европейские эксперты в ходе научных заседаний, которые прошли в рамках недели СГ в Гетеборге (Швеция), организованной Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом атеросклероза (ESC/EAS) в сентябре 2015 г.

В настоящее время рекомендации по диагностике и тактике ведения пациентов с СГ выделены в специальную главу в последнем руководстве, особенности ведения этих больных отражены также в руководстве Американского колледжа кардиологии/Американской ассоциации сердца. Кроме того, Международным обществом атеросклероза инициирована программа Screen Pro FH, направленная на выявление истинной распространенности СГ, а в 2014 г. опубликовано обобщенное руководство Международного фонда СГ по лечению этого заболевания.

В соответствии с современными рекомендациями по диагностике СГ скринингу должны подвергаться:

• члены семьи пациента с СГ;
• взрослые больные с уровнем ХС ≥8 ммоль/л или >95-го перцентиля по возрасту и полу для страны;
• дети с уровнем ХС ≥6 ммоль/л или >95-го перцентиля по возрасту и полу для страны;
• пациенты с ранним развитием ИБС, сухожильными ксантомами, отягощенным семейным анамнезом (внезапная кардиальная смерть членов семьи).

Диагностика гетерозиготной СГ

У взрослых гетерозиготная СГ клинически может быть установлена при высоком уровне ХС ЛПНП (>5 ммоль/л). Обычно уровень триглицеридов находится в пределах нормы, но иногда может быть повышен.

Для идентификации фенотипа гетерозиготной СГ широко используют критерии MedPed и ВОЗ. Другими критериями являются DUTCH Lipid Clinic Network (сеть голландских липидных клиник) и критерии регистра Саймона Брума.

Следует отметить, что клинический диагноз и диагностика мутации гетерозиготной СГ не всегда совпадают, поэтому для подтверждения диагноза рекомендован каскадный скрининг СГ. В каскадном семейном скрининге может быть использован расширенный семейный анамнез, полученный от пациентов с документированной в лабораторном анализе липидов гетерозиготной СГ. Далее проводится исследование липидного профиля родственников пациента с гетерозиготной СГ. Ожидаемый уровень выявления этого заболевания у скринированных родственников составляет 50%. Процесс может повторяться для любых вновь выявленных случаев СГ (каскадирование). Данный метод предполагает необходимость организации национальной сети липидных клиник и наличие знаний о процессе у терапевтов, кардиологов, врачей других специальностей и медсестер, которые также должны быть информированы о необходимости направления пациентов во всех подозрительных случаях в липидную клинику.

Если в ходе генетического тестирования выявлены мутации, окончательный диагноз СГ может быть установлен при обследовании отдельного индивидуума в случае фенотипического подтверждения. При отсутствии мутации по результатам генетического тестирования диагноз СГ может быть исключен, кроме случаев, в которых клинический фенотип имеет высокий уровень сходства с СГ. Если при генетическом тестировании выявлены мутации, но фенотип не соответствует СГ, то диагноз не может быть установлен, однако у пациентов и членов семьи следует контролировать уровни ХС ЛПНП каждые 2-5 лет.

Диагностика гомозиготной СГ

В 2014 г. вышли в свет новые рекомендации ESC/EAS по диагностике и лечению гомозиготной СГ, в соответствии с которыми критериями диагностики гомозиготной СГ являются следующие:

• генетическое повреждение мутаций двух аллелей локусов генов LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAPI или
• уровень ХС ЛПНП >13 ммоль/л без медикаментозной терапии или >8 ммоль/л на фоне гиполипидемической терапии в сочетании с:

– кожными или сухожильными ксантомами у детей в возрасте до 10 лет или

– нелеченными повышенными уровнями ХС ЛПНП, что сочетается с гетерозиготной СГ у обоих родителей.

Однако указанные уровни ХС ЛПНП являются лишь ориентировочными, более низкие значения этого показателя, особенно у детей или пациентов, получавших лечение, не исключают гомозиготную СГ.

В европейском руководстве отмечено, что гомозиготная СГ характеризуется ускоренным развитием атеросклероза, как правило, с локализацией в корне аорты и других сосудистых бассейнах. Первые большие СС-события у пациентов с этим заболеванием часто случаются в подростковом возрасте, но возможны и в детском (у LDLR-отрицательных больных или не получающих лечения). Нередки случаи, когда дети с гомозиготной СГ умирают от острого инфаркта миокарда, развивающегося при физической нагрузке, поскольку к 12 годам их сосуды поражены атеросклерозом в такой же степени, как у людей в возрасте 60-70 лет. Поскольку заболевания аорты и ее надклапанных структур могут прогрессировать даже при снижении уровня ХС ЛПНП, рекомендован регулярный скрининг субклинических поражений аорты, сонных и коронарных артерий.

Лечение гетерозиготной СГ

Рекомендации по модификации образа жизни, в частности, относительно необходимости соблюдения диеты и отказа от курения, имеют большое значение при СГ, но они не являются альтернативой медикаментозной терапии. Важно понимать, что основой медикаментозного лечения СГ является статинотерапия. Статины пациентам с СГ назначают в высоких дозах, при необходимости добавляют эзетимиб, секвестранты желчных кислот, фибраты. При этом от начала статинотерапии напрямую зависят как риск развития серьезных СС-осложнений, так и общая выживаемость пациентов. Целевыми уровнями ХС ЛПНП у детей являются <3,5 ммоль/л, у взрослых – <2,5 ммоль/л; для взрослых с установленной ИБС или сахарным диабетом целевой уровень снижен до <1,8 ммоль/л. Пациентам с гетерозиготной СГ и верифицированной ИБС, резистентным к гиполипидемической терапии, рекомендованы экстракорпоральные методы терапии (плазмаферез, каскадная плазмофильтрация, гепаринпреципитация, селективная иммуносорбция).

Лечение гомозиготной СГ

Для пациентов с гомозиготной СГ установлены следующие целевые уровни ХС ЛПНП: <2,5 ммоль/л у взрослых; <3,5 ммоль/л – у детей; <1,8 ммоль/л – у взрослых при наличии ССЗ.

В соответствии с консенсусом ESC/EAS (2014) лечение гомозиготной СГ фокусируется на комбинации коррекции образа жизни, статинотерапии (с или без других гиполипидемических препаратов) и экстракорпоральных методов терапии, если это возможно. Новые терапевтические возможности связаны с такими препаратами, как ломитапид, мипомерсен и алирокумаб, которые одобрены к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). Последний из этого списка препарат алирокумаб относится к группе ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизин/кексин тип 9 серин протеазы (PCSK9). Алирокумаб также рекомендован к одобрению Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского Союза (CHMP). Данные рекомендации основаны на результатах исследования ODYSSEY, в котором алирокумаб при добавлении к высокодозовой статинотерапии у пациентов с гетерозиготной СГ и исходно высокими уровнями ХС ЛПНП продемонстрировал возможности дополнительного значимого (до 61% от исходных значений) снижения этого показателя и увеличения частоты случаев достижения его целевых значений (<1,8 ммоль/л) у пациентов высокого и очень высокого риска. При этом отмечена хорошая переносимость и приемлемый профиль безопасности препарата.

Внедрение в клиническую практику новых гиполипидемических средств со столь выраженным липидснижающим эффектом крайне важно для пациентов с СГ, у которых даже при использовании максимальных доз статинов трудно добиться снижения уровня ХС ЛПНП до целевого. Известно, что даже при удвоении дозы статинов уровень ХС ЛПНП снижается дополнительно только на 6%, и если для большинства пациентов с обычной дислипидемией этого достаточно, то для больных СГ, имеющих исходно очень высокие значения ХС ЛПНП, необходим гораздо более выраженный гиполипидемический эффект.

Следует отметить, что использование новых высокоэффективных нестатиновых препаратов означает более широкие перспективы для пациентов с СГ, которые плохо переносят статины и вынуждены принимать их в сниженных дозах или отменять. Проблемы плохой переносимости статинов, в частности, рассматриваются в недавно опубликованном консенсусе ScreenPro FN (T. Stulc, R. Ceska, A.M. Gotto, 2015), согласно которому непереносимость статинов можно констатировать при возникновении неблагоприятных симптомов, воспринимаемых пациентом как неприемлемые, и/или лабораторных изменениях, указывающих на неоправданный риск, связанный с приемом статинов. Авторы консенсусного документа выделяют полную и неполную непереносимость статинов. Первый вариант означает непереносимость приема последовательно статинов в их обычных и низких дозах; второй – непереносимость статинов в форме и дозировках, необходимых для достижения целевых уровней липидов (в том числе – самых высоких доз наиболее сильных статинов).

На мой взгляд, появление новых гиполипидемических препаратов, с отличным от статинов механизмом действия, позволяющих дополнительно и значимо снизить уровень ХС ЛПНП, стало еще одним революционным шагом в лечении СГ. Очень хочется надеяться, что благодаря реформированию системы здравоохранения и внедрению страховой медицины в недалеком будущем новейшие методы гиполипидемической терапии станут доступными для украинских пациентов.

Подготовила Наталья Очеретяная