Особенности диагностики и лечения ТЭЛА у пожилых пациентов

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – один из наиболее часто встречаемых и прогностически неблагоприятных видов тромботических осложнений, третья после инфаркта миокарда и церебральных инсультов причина сосудистой смертности среди лиц пожилого возраста. Согласно некоторым эпидемиологическим исследованиям частота возникновения ТЭЛА у лиц в возрасте 65-69 лет составляет 1,3 случая на 1 тыс. населения, возрастая до 3,1 на 1 тыс. у пациентов в возрасте 85-89 лет. В исследовании Necropsy studies установлено, что ТЭЛА является причиной 10% случаев госпитальной смерти среди лиц старшего возраста. Годичная смертность пациентов данной возрастной категории, перенесших ТЭЛА, достигает 39%.

Статистика диагностики ТЭЛА в старшей возрастной группе крайне неутешительна: отсутствие выраженной клинической симптоматики, сопутствующая кардиоваскулярная патология, высокая частота «мелких» рецидивирующих тромбозов, быстро приводящих к смерти большого количества больных, значительно затрудняют своевременную постановку диагноза и, соответственно, влияют на качество лечения. По данным PIOPED Study, из умерших в стационаре вследствие ТЭЛА пациентов старше 65 лет клинический диагноз был установлен только 21% больных. В качестве причины смерти амбулаторных пациентов ТЭЛА в 90% случаев диагностируется только во время аутопсии.

Согласно отчету Американского агентства исследований качества здравоохранения (American Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) тромбопрофилактика является первоочередной проблемой в обеспечении безопасности жизни пациентов, имеющих факторы риска тромбообразования, в стационаре и амбулаторных условиях. В числе мер, направленных на улучшение качества и сроков диагностики ТЭЛА, наряду с повышением осведомленности населения, улучшением методов скрининговой диагностики, разработкой новых диагностических и лечебных протоколов, названо повышение квалификации и целевой настороженности врачей поликлинического и стационарного звена относительно неспецифических симптомов ТЭЛА, а также своевременную адекватную оценку наличия факторов, предрасполагающих и провоцирующих патологическое тромбообразование. В первую очередь это относится к пациентам пожилого возраста, у которых клиническая картина заболевания отличается от таковой у пациентов молодого и зрелого возраста и которые требуют особых подходов к диагностике и лечению тромботических осложнений.

Следует помнить, что пожилой пациент имеет физиологически обусловленный процессом старения повышенный прокоагулянтный статус, характеризующийся нарушением соотношения эндогенных про- и антитромботических факторов, снижением уровня антитромбина III, протеинов C и S, тканевого активатора плазминогена, повышением уровня факторов свертывания крови, которые способствуют тромбообразованию, в том числе антифосфолипидных антител.

Кроме того, развитие тромботического состояния у данной категории пациентов происходит в условиях полиморбидности, полипрагмазии, возрастзависимых изменений функционирования систем эндогенной биотрансформации лекарственных средств. Важная роль в формировании атипичной симптоматики, в том числе ТЭЛА, принадлежит синдрому старческой астении (frailty).

Отличительной особенностью клинической характеристики ТЭЛА у лиц старшего возраста является бессимптомное течение заболевания – у 50% пациентов тромбоэмболия не имеет клинических проявлений. Классическая «триада» – кровохарканье, боль в грудной клетке и диагностированный тромбоз глубоких вен (ТГВ) – встречается у 10% пожилых больных с ТЭЛА.

Поэтому при работе с пожилыми пациентами следует обращать внимание на следующие симптомы:

• дискомфорт в грудной клетке – 35%;
• тахипноэ – 46-74%;
• тахикардия – 29-76%;
• диспноэ – 59-91%;
• боль в грудной клетке – 26-59%;
• 33% – выпот в плевральную полость, у 77% пациентов – геморрагический.

Важным симптомом ТЭЛА у пожилых лиц является снижение уровня систолического артериального давления (АД) <110 мм рт. ст. или резкое снижение АД при артериальной гипертензии у пациентов с потерей сознания – в данном случае высока вероятность массивной ТЭЛА.

В целом каждое «failure to thrive» (выраженное ухудшение общего самочувствия) у госпитализированного пожилого пациента должно настораживать на предмет наличия ТЭЛА.

Диагностический алгоритм

Диагностический алгоритм при подозрении на ТЭЛА для пожилых пациентов не отличается от стандартного, однако имеет существенные идеологические отличия.

Процесс диагностики начинается с оценки клинической вероятности возникновения ТЭЛА, которая основана на данных анамнеза, наличия факторов риска, клинической картины, уровня АД, 12-канальной электрокардиографии (ЭКГ), рентгенографии грудной клетки и анализа газового состава крови. Преклиническая оценка вероятности ТЭЛА должна быть выполнена с учетом стандартных шкал Geneva и Wells, чувствительность и специфичность которых не имеет возрастных ограничений. На основании проведения преклинического тестирования пациентов разделяют на группы с низкой, умеренной и высокой вероятностью развития тромбоэмболического состояния.

Как уже было отмечено, основными клиническими проявлениями ТЭЛА у пожилых лиц являются тахипноэ, одышка, тахикардия.

К числу основных факторов риска развития ТЭЛА у пожилых пациентов относятся:

• иммобилизация – 25-67%;
• хирургическое вмешательство – 14-44%;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе – 16-50%;
• онкологическое заболевание – 16-32%;
• острое инфекционное заболевание;
• сердечная недостаточность – 25-33%;
• инфаркт миокарда – 11%;
• инсульт – 10%;
• хроническая обструктивная болезнь легких – 10%.

На ЭКГ наиболее часто выявляются: синусовая тахикардия (18-62,5%), блокада правой ножки пучка Гиса (до 40%), изменение сегмента ST-T (9-37%), в то время как характерные S1Q3/S1Q3T3 обнаружены только у 4,5-14% обследованных.

Согласно результатам большинства исследований рентгенологическая картина нетипична: у 22-64% пациентов диагностируется кардиомегалия, у 50% имеются признаки перегрузки правых отделов сердца, у почти 70% выявляется плевральный выпот. Особую настороженность в отношении ТЭЛА следует проявлять у пациентов с геморрагическим выпотом. Достаточно характерным признаком, ассоциированным с ТЭЛА у пожилых пациентов, является выраженная гипоксемия.

Важное место в оценке клинической вероятности возникновения ТЭЛА занимает определение уровня D-димера. Учитывая, что уровень D-димера повышается с возрастом при наличии комплексной кардиоваскулярной патологии и онкологических заболеваний, для оценки уровня D-димера рекомендована коррекция показателя с учетом возраста.

Для корректной оценки уровня D-димера у пожилых пациентов должны использоваться только высокочувствительные методы – на базе технологии ELISA (средняя чувствительность 99%, Vids, Stratus, AxSYM), либо количественный латексный метод (средняя чувствительность 96%, Liatest, Tinaquant).

Возраст-скоррегированный уровень D-димера является высокочувствительным тестом для исключения ТЭЛА у пациентов с низким и средним уровнем преклинической вероятности: при уровне скоррегированного D-димера <500 мкг/л у пациентов данных категорий ТЭЛА исключается. Очевидно, что использование указанного теста, устраняющее необходимость инструментального обследования, существенно снижает стоимость первичной диагностики ТЭЛА у значительного числа пожилых больных.

У пациентов из группы высокого риска следующим диагностическим шагом является проведение компьютерной томографии (КТ) с ангиографией. Данный метод на сегодняшний день является золотым стандартом для диагностики ТЭЛА у пациентов любого возраста. Вместе с тем интерпретация результатов указанного метода, особенно у лиц старшего возраста, не всегда однозначна: ангиография имеет высокую негативную прогностическую значимость у пациентов с низкой и средней вероятностью развития ТЭЛА, однако не позволяет исключить наличие ТЭЛА у больных с высоким риском. В то же время наличие признаков тромбоза у пациентов из группы высокого риска имеет высокую положительную прогностическую ценность. Поэтому при постановке диагноза на основании результатов ангиографии необходимо тщательно оценивать наличие клинических предпосылок и уровень D-димера.

Кроме того, используемый при проведении исследования йод-содержащий контраст имеет потенциальный нефротоксический эффект, особенно для пациентов с клиренcом креатинина <30 мл/мин. Принимая во внимание, что у пожилых лиц нередко имеется скрытая почечная недостаточность – ПН (клиренс креатинина <30 мл/мин встречается у 6,5% пожилых пациентов), определение функции почек является обязательным тестом, предваряющим проведение ангиографии у данной категории больных. Для расчета клиренса креатинина рекомендована формула Cockcroft-Gault, учитывающая пол, возраст и массу тела пациента.

У больных с ПН, которым противопоказано проведение КТ с ангиографией, альтернативными методами диагностики ТЭЛА являются оценка перфузии легких и компрессионная ультрасонография.

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких исторически была первым инструментальным методом диагностики ТЭЛА. Однако, кроме технических сложностей, при выполнении данного исследования было получено большое количество трудно интерпретируемых результатов, требующих проведения дальнейшего диагностического поиска, что существенно усложняло и удлиняло диагностический алгоритм.

Следует отметить, что диагностическая ценность указанного метода у пожилых лиц не высока (диагностические ошибки наблюдаются у 58% обследованных старшего возраста по сравнению с 32% у молодых пациентов) в связи с высокой частотой сопутствующей кардиоваскулярной патологии, усложняющей интерпретацию результатов и требующей для окончательного исключения ТЭЛА проведения повторного обследования через неделю.

Особую ценность для диагностики ТЭЛА у пожилых лиц (особенно при наличии хронической ПН) имеет компрессионная ультрасонография сосудов нижних конечностей. Выявление ТГВ в 42 раза повышает вероятность наличия ТЭЛА у обследованного пациента и зачастую исключает необходимость проведения дополнительных обследований. Согласно результатам двух проспективных рандомизированных исследований частота ТГВ у пациентов старше 80 лет составила 25% (при 7% в группе младше 40 лет). Полученные данные продемонстрировали, что только 1 из 4 пациентов с ТЭЛА старше 80 лет не имеет ТГВ. Вместе с тем простота указанного метода не исключает диагностических ошибок, и отсутствие ТГВ не позволяет исключить наличие ТЭЛА, поэтому каждый конкретный пациент требует особого подхода для оптимизации диагностического процесса в рамках предлагаемого алгоритма.

Прогноз

Для оценки прогноза жизни пациентов с ТЭЛА используется стандартная шкала PESI. Однако, учитывая высокую частоту коморбидных состояний у пожилых лиц, для оценки краткосрочного прогноза выживаемости рекомендуется использовать шкалу CIRS, диагностическая ценность которой для данной возрастной группы превышает ценность PESI.

Ведение пациентов пожилого возраста с ТЭЛА

Учитывая сложность диагностики, объективной оценки прогноза и высокий (по сравнению с молодыми лицами) риск развития осложнений на фоне приема антитромботических препаратов, амбулаторное ведение пациентов старшего возраста с ТЭЛА не рекомендуется вне зависимости от клинического течения заболевания.

После постановки диагноза лечение ТЭЛА должно быть начато без промедления (кроме пациентов с противопоказаниями к назначению антитромботической терапии). В таком случае устанавливается кава-фильтр.

Подходы к лечению ТЭЛА у пациентов старшего возраста не отличаются от универсальных, однако, учитывая возрастзависимые изменения функции печени и почек, перед назначением терапии у всех пожилых пациентов необходимо рутинное определение клиренса креатинина по формуле Cockcroft-Gault:

CrCl = (140 – возраст) × вес в килограммах × 0,85 (если пол женский) / (72 × сывороточный уровень креатинина в мг/дл).

Пожилой возраст и наличие коморбидной патологии не является противопоказанием к проведению тромболитической терапии, которая при лечении пожилых пациентов ассоциируется со снижением 30-дневной и годовой смертности без критического увеличения частоты возникновения кровотечений. Возраст не влияет на выбор лекарственного средства и дозы.Если пациент на момент развития ТЭЛА получает антитромбоцитарные препараты, то при отсутствии особых ситуаций (например, стентирование) на период применения антикоагулянтов прием антитромбоцитарных препаратов рекомендовано прервать.

Основными классами антикоагулянтов для оказания помощи после постановки диагноза ТЭЛА являются фондапаринукс, низкомолекулярные гепарины (НМГ) или нефракционированный гепарин. При выборе антикоагулянтной терапии рекомендовано отдавать предпочтение НМГ как препаратам, имеющим большую доказательную базу, длительный опыт применения, которые не требуют рутинного контроля эффективности и имеют низкий риск развития тромбоцитопении (в сравнении с нефракционированным гепарином и фондапаринуксом). Контроль за эффективностью лечения рекомендовано осуществлять с помощью определения анти-Ха либо эмпирически.

Учитывая высокую частоту скрытой ПН, а также отсутствие достоверных данных, ограничивающих применение НМГ при низком клиренсе креатинина, для обеспечения безопасности терапии рекомендуется производить расчет индивидуальной дозы исходя из возраста, массы тела и клиренса креатинина. С особой осторожностью следует назначать НМГ пациентам с низким клиренсом креатинина. Для выбора дозы рекомендованы два подхода: исходя из анти-Ха активности и эмпирически, на основании клинической эффективности препарата.

Принимая во внимание, что фондапаринукс выводится почками, использование данного лекарственного средства ограничено у пациентов со сниженным клиренсом креатинина.

Следующим этапом лечения больных с ТЭЛА, после назначения парентеральных антикоагулянтов, является применение пероральных антагонистов витамина К (АВК) либо новых оральных антикоагулянтов (НОАК).

Антагонисты витамина К

Отмена парентеральных антикоагулянтов происходит через 5 дней после назначения пероральных АВК при достижении уровня МНО 2,0-3,0 независимо от возраста пациента. Как показали результаты исследований, уменьшение уровня МНО у пожилых пациентов приводит к снижению эффективности антитромботической профилактики, не соизмеримому с уменьшением риска возникновения кровотечений. В то же время строгое соблюдение режима дозирования АВК даже у пациентов старше 80 лет не увеличивало риск развития геморрагических осложнений, поэтому на сегодняшний день международное медицинское сообщество придерживается точки зрения, что наиболее оптимальным для пациентов разного возраста является уровень МНО 2,0-3,0, при условии что лечение происходит под строгим контролем лабораторных показателей, режима питания и сопутствующей лекарственной терапии.

НОАК

Данных о длительном использовании НОАК у пожилых пациентов с ТЭЛА на сегодня нет, однако результаты III фазы последних рандомизированных исследований свидетельствуют о соизмеримой эффективности НОАК в сравнении со стандартной терапией больных с ТЭЛА, лучшем профиле безопасности указанного класса препаратов и более низкой частоте развития клинически значимых кровотечений.

В настоящее время в клинике используются 2 типа НОАК: прямые ингибиторы тромбина – дабигатран (исследование RE-COVER) и прямые ингибиторы Ха фактора: ривароксабан (EINSHTEIN), апиксабан (AMPLIFY), эндоксабан (HOKUSAI).

В исследовании EINSTEIN PE была показана высокая эффективность ривароксабана при лечении ТЭЛА у больных пожилого возраста, в том числе у ослабленных пациентов. В объединенном анализе результатов EINSTEIN PE и EINSTEIN DVT был сделан вывод о сопоставимой эффективности ривароксабана у пациентов разного возраста. Риск возникновения кровотечений в зависимости от возраста, в отличие от применения варфарина, не увеличивался. Тем не менее указанные результаты не позволяют говорить о том, что вопрос относительно тактики назначения ривароксабана у пожилых пациентов с ТЭЛА окончательно решен: общие тенденции исследований, посвященных данному вопросу, свидетельствуют о возможной необходимости подбора более низких доз препарата для старшей возрастной группы. Вероятно, такой шаг позволит уменьшить риск развития кровотечений и побочных реакций на фоне терапии без ущерба для ее эффективности.

Количество исследований, позволяющих анализировать эффективность дабигатрана в старшей возрастной группе, также незначительное. Однако результаты исследований RE-COVER I и II позволяют сделать вывод об одинаковой эффективности варфарина и дабигатрана в группе пациентов старше 75 лет, в том числе с нарушением функции почек. Впрочем, риск возникновения кровотечений в обеих группах также был достаточно высок, что свидетельствует о необходимости дальнейшего усовершенствования режима дозирования дабигатрана для лечения ТЭЛА у лиц старших возрастных групп. В частности, это было реализовано у пациентов с фибрилляцией предсердий, у которых, по результатам исследования RE-LY, для лиц старшего возраста была избрана доза 110 мг (против 150 мг для лиц зрелого возраста). Такое решение было принято, учитывая, что основным путем экскреции дабигатрана являются почки, в то же время количество включенных в исследование больных с нарушением функции почек (умеренным) составило только 19%, а пациентов с выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации в исследовании не было.

В отличие от дабигатрана апиксабан демонстрирует более высокую по сравнению с варфарином эффективность в снижении частоты тромботических осложнений. Эффективность препарата не снижалась в зависимости от возраста пациентов. У больных со сниженной функцией почек существенно уменьшалась эффективность обоих лекарственных средств. Анализ безопасности препаратов показал значительное преимущество апиксабана по сравнению с варфарином, в том числе в группе пациентов пожилого возраста.

В целом результаты существующих исследований свидетельствуют о более высоких по сравнению с варфарином эффективности и безопасности НОАК. Однако, учитывая малый объем выборки, различные режимы дозирования препаратов, отсутствие в группе анализа пациентов с полиморбидной патологией и выраженной ПН, полученные данные могут свидетельствовать только о потенциальных преимуществах НОАК для лечения пожилых пациентов с ТЭЛА.

В числе проблем, ограничивающих широкое использование НОАК у пожилых пациентов, в первую очередь называются отсутствие возможности контроля эффективности/приверженности к терапии и отсутствие антидотов (кроме дабигатрана).

Указанные вопросы на сегодняшний день постепенно решаются. Так, разработаны и изучаются антидоты, нивелирующие эффекты НОАК.

Идаруцизумаб – препарат, нивелирующий антикоагулянтную активность дабигатрана, представляет собой гуманизированный Fab-фрагмент, имеющий высокую аффинность к дабигатрану. Препарат с коротким периодом полувыведения, выводится почками, не имеет собственной внутренней про- или антикоагулянтной активности, не взаимодействует с другими средствами. Препарат испытан на здоровых добровольцах.

Андексанет – препарат, нивелирующий активность ингибиторов Ха фактора. Представляет собой рекомбинантный Ха фактор с высоким сродством к ингибиторам Ха фактора. Препарат проходит III фазу клинических исследований.

Таким образом, данный обзор, наряду с другими обзорами, посвященными лечению пациентов пожилого возраста, обращает внимание на то, что терапия больных старших возрастных групп имеет существенные особенности. Недостаточное внимание и низкая информированность об этих особенностях приводят к снижению эффективности лечения и одновременно значительно увеличивают риск развития осложнений и побочных эффектов, что абсолютно недопустимо, когда речь идет о сохранении и продлении жизни пациентов.

Список литературы находится в редакции.

Практические вопросы профилактики
тромбоэмболических осложнений у пожилых пациентов

Виктория Юрьевна, Вы ежедневно в своей практике сталкиваетесь с пациентами пожилого возраста. Исходя из Вашего опыта – у всех ли пожилых больных врачи в стационаре определяют тромботический риск? И если определяют, то какие шкалы используют?

– Мы оцениваем риск развития тромботических осложнений у всех поступающих к нам пациентов. Используем для этого шкалу риска венозного тромбоэмболизма у госпитализированных терапевтических пациентов (Padua) и шкалу риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий (CHA₂DS₂-VASC). Одновременно с помощью шкалы HAS-BLED для оценки риска кровотечений при мерцательной аритмии и шкалы для оценки риска кровотечений у терапевтических пациентов мы оцениваем соотношение польза/риск антитромботической терапии. Хочу отметить, что риск развития тромбозов превалирует в большинстве случаев, поэтому, как правило, наши пациенты получают соответствующую антикоагулянтную терапию.

Какие факторы риска тромбообразования Вы чаще всего констатируете у своих пациентов?

– Очевидно, что наиболее частый фактор риска тромбообразования у наших пациентов – возраст. Кроме того, практически все больные имеют повышенный уровень артериального давления, многие – сердечную недостаточность, сахарный диабет, сосудистые события в анамнезе. К сожалению, нередко встречаются онкологические заболевания. С учетом этих обстоятельств большинство наших больных с фибрилляцией предсердий получают постоянную антикоагулянтную терапию и не нуждаются в дополнительных профилактических мероприятиях при поступлении в стационар. А вот пациентам с синусовым ритмом старше 70 лет при наличии сердечной недостаточности, ожирения или сопутствующего онкологического заболевания мы в условиях стационара назначаем профилактический прием антикоагулянтов. Приведу «собирательный» пример: если пациент старше 70 лет имеет сердечную недостаточность, то по какому бы поводу он не поступил в стационар, ему следует назначить антикоагулянтную терапию (кроме случаев постоянного приема НОАК или имеющегося источника потенциального кровотечения). При отсутствии почечной недостаточности препаратами выбора в период пребывания в стационаре являются низкомолекулярные гепарины, при выраженной хронической болезни почек – нефракционированный гепарин.

Какие факторы риска, на Ваш взгляд, упускаются врачами в стационарах?

– Думаю, врачи терапевтических стационаров зачастую забывают о том, что понятие «иммобилизация» – это не строгий постельный режим, а ограничение двигательной активности (в том числе в условиях стационара), которое при продолжительности более 3 дней становится самостоятельным фактором риска развития тромботических осложнений и создает весомый «базис» для расчета протромботического риска.

Какие факторы в повседневной практике в большей степени влияют на выбор препарата для тромбопрофилактики – стоимость, режим приема, необходимость контролировать параметры гемостаза?

– Выбор антикоагулянта – действительно сложная проблема. Мы подходим к этому вопросу индивидуально и назначаем препараты, исходя из финансовых возможностей и личностных особенностей пациентов. Есть категория больных, для которых контроль эффективности терапии варфарином является организующим фактором, помогающим соблюдать режим приема и других препаратов, а необходимость регулярного общения с врачом создает ощущение безопасности. Для них выбор очевиден. К сожалению, часто определяющую роль в выборе препарата играет финансовый вопрос. Хотя нужно отметить, что сегодня фармацевтические компании – производители НОАК стремятся несколько облегчить ситуацию и предлагают программы, смягчающие для пациентов финансовое бремя, связанное с приемом этих препаратов. Поэтому мы все чаще имеем возможность назначить НОАК. Однако назначение НОАК не означает, что мы с легким сердцем можем отпустить пациента в «свободное плавание» – ни один из препаратов, вмешивающийся в состояние системы гемостаза, не может приниматься бесконтрольно.

Подготовила Наталья Очеретяная