Ацетилсалициловая кислота в первичной сердечно-сосудистой профилактике: современные позиции и перспективы

Статья в формате PDF.

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) уже много лет применяются для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Важная медико-социальная роль данного лекарственного средства в первичной профилактике не вызывает сомнений ввиду повсеместной доступности и массовости назначений врачами первичного звена. В то же время профилактический потенциал АСК может недооцениваться и продолжает обсуждаться в свете результатов новых метаанализов доказательной базы.

Под применением АСК с целью первичной сердечно-сосудистой профилактики подразумевается использование антиагрегантного эффекта низких доз препарата с целью долгосрочного предотвращения потенциально фатальных и инвалидизирующих атеротромботических событий: инфаркта миокарда (ИМ), инсульта у пациентов с факторами риска – артериальной гипертензией (АГ), дислипидемиями, хронической почечной недостаточностью, отягощенным семейным анамнезом, сахарным диабетом (СД).

В большинстве руководств (Европейского кардиологического общества – ESC, Профилактической службы США – USPSTF, Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта – AHA/ASA, Американской диабетической ассоциации – ADA) акцентируется внимание на особых группах пациентов высокого сердечно-сосудистого риска – с АГ и нарушенной функцией почек или высоким риском развития ССЗ по системе SCORE, с СД 1 или 2 типа и 10-летним риском развития ССЗ >10%. Американская коллегия торакальных врачей (ACCP) в руководствах 2012 г. предлагает назначать низкие дозы АСК (75-100 мг) для ежедневного приема лицам в возрасте ≥50 лет даже без симптомного ССЗ. В руководстве USPSTF и AHA/ASA даются специальные рекомендации по применению АСК с целью первичной профилактики для мужчин и женщин. ADA и AHA рекомендуют АСК в дозах 75-162 мг/сут для первичной профилактики заболеваний сердца у лиц с СД в возрасте ≥50 лет (мужчины) и >60 лет (женщины) или с дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (табл.).

Очевидно, что мнения международных экспертов о роли АСК в первичной сердечно-сосудистой профилактике не всегда совпадают. Таким образом, назрела необходимость:

1. уточнить позиции АСК в первичной профилактике с учетом новых данных;
2. более точно определить категории пациентов, которые могут получить максимальную пользу от применения АСК;
3. возможно, пересмотреть подходы к оценке соотношения потенциальной пользы и известных рисков (кровотечений).

Это будет способствовать более рациональному использованию препаратов АСК в клинической практике.

Подробный обзор данных по применению АСК в качестве средства первичной профилактики ССЗ выполнили в своей работе C. Brotons, R. Benamouzig и соавт. (2015). Используя базу данных PubMed, авторы обзора произвели поиск исследований АСК в качестве средства первичной профилактики ССЗ и рака в период с 31 мая 2008 г. по 31 мая 2013 г. Анализировались наиболее сильные метаанализы и рандомизированные клинические исследования (РКИ). Также проанализированы основные рекомендации европейских и американских научных обществ по использованию АСК в первичной профилактике ССЗ. Кроме того, на сайте ClinicalTrials.gov был проведен поиск текущих и планируемых исследований АСК.

АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий

Выполненный анализ доказательной базы подтвердил профилактические эффекты АСК и их гендерные различия.

По ключевым словам найдена 31 публикация, из них 9 – метаанализы, основанные на результатах 10 крупных исследований. Во всех метаанализах установлено снижение частоты сердечно-сосудистых событий на фоне приема АСК, хотя различия достигли статистической достоверности в небольшом количестве наблюдений. Например, 12% снижение частоты серьезных сосудистых событий (ИМ, инсульта или сосудистой смерти) показано в метаанализе C. Baigent и соавт. (2009): 0,51% в год в группах приема АСК против 0,57% в группах контроля; p=0,0001, что обусловлено в основном 23% снижением относительного риска развития нефатального ИМ (0,18% в год в группах АСК против 0,23% в группах контроля; p<0,0001).

В метаанализе G. Berardis и соавт. (2009) также изучались гендерные различия эффектов АСК. Использование АСК способствовало достоверному снижению риска развития ИМ у мужчин на 43%, по данным трех исследований: Проекта первичной профилактики (Primary Prevention Project, РРР), ETDRS и Исследования здоровья врачей (Physicians’ Health Study). Общее количество участников – 3126; 265 событий; относительный риск (ОР) в пользу профилактики АСК 0,57; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,34 до 0,94; р=0,03.

У мужчин прием АСК не ассоциировался со снижением риска развития инсульта по сравнению с плацебо или отсутствием терапии, по данным двух исследований – PPP и WHS (2593 участника, 93 события, ОР 1,11; 95% ДИ 0,75-1,64; р=0,61), в то время как у женщин наблюдалось снижение риска, по данным исследований WHS, РРР и ETDRS (3176 участниц, 127 событий, ОР 0,75; 95% ДИ 0,37-1,53; р=0,43), хотя и не достигало уровня достоверности.

Согласно результатам пяти метаанализов, в которые не включали данные пациентов с СД, достоверное влияние АСК на сердечно-сосудистую смертность не выявлено. В одном метаанализе (N. Raju et al., 2011) снижение смертности от всех причин на фоне приема АСК приблизилось к уровню статистической достоверности: ОР 0,94; 95% ДИ 0,88-1,00; р=0,05.

В РКИ оптимального лечения АГ (Hypertension Optimal Treatment study, HOT) применение АСК способствовало достоверному уменьшению частоты больших сердечно-сосудистых событий (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73-0,99; р=0,03), особенно ИМ (ОР 0,64; 95% ДИ 0,49-0,85; р=0,002), хотя не влияло на общую частоту инсультов (ОР 0,98; 95% ДИ 0,78-1,24; р=0,88). В ходе дополнительного анализа результатов исследования в отдельных подгруппах пациентов выявлено, что максимальные преимущества от назначения АСК получили пациенты с АГ и хроническими заболеваниями почек: превентивные эффекты АСК в отношении ИМ, инсультов, сердечно-сосудистой и общей смертности усиливались (хотя и не линейно) обратно пропорционально снижению почечной функции (M.J. Jardine et al., 2010). Достоверное улучшение прогноза на фоне приема АСК наблюдалось у пациентов с показателями скорости клубочковой фильтрации ≤45 мл/мин/1,73 м². Это, скорее всего, объясняется тем, что пациенты с нарушенной функцией почек имеют более высокий сердечно-сосудистый риск.

Атеротромботические сердечно-сосудистые события у пациентов с диабетом изучались в пяти метаанализах. Все оценки частоты больших сердечно-сосудистых событий и смертности были в пользу АСК, а в одном из метаанализов (S. Butalia et al., 2011) снижение частоты больших неблагоприятных кардиальных событий достигло пограничной достоверности (p=0,05).

Пациенты с СД могут получить максимальную пользу от приема АСК в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф при наличии дополнительных факторов риска, что отражено в рекомендациях ADA (табл.).

Риск развития кровотечений

Из шести метаанализов, в которые включались данные пациентов без диабета, частота кровотечений анализировалась в пяти. C. Baigent и соавт. (2009) установили достоверное увеличение риска развития больших внечерепных кровотечений на фоне приема АСК (ОР 1,54; 95% ДИ 1,30-1,82; р<0,0001), который был не достоверно выше у пациентов с повышенным уровнем холестерина. Повышенный риск развития кровотечений был преимущественно не фатальным. Фатальные желудочно-кишечные и другие фатальные экстракраниальные кровотечения возникали не достоверно реже в группе АСК по сравнению с контрольной группой: 9 против 20; ОР 0,48; 95% ДИ 0,17-1,34.

Из остальных четырех метаанализов в одном получено достоверное повышение частоты геморрагических инсультов (ОР 1,36; 95% ДИ 1,01-1,82; р=0,04), больших кровотечений (ОР 1,66; 95% ДИ 1,41-1,95; р<0,00001) и желудочно-кишечных кровотечений (ОР 1,37; 95% ДИ 1,15-1,62; р=0,0003) (N. Raju et al., 2011). В другом метаанализе отмечался сопоставимый рост частоты геморрагических инсультов и больших кровотечений (G. Gaetano et al., 2001).

Таким образом, метаанализы и РКИ демонстрируют однозначное повышение риска развития кровотечений при приеме АСК. Вместе с тем данные о влиянии возраста, сопутствующих заболеваний (например, неконтролируемой гипертензии), длительности использования и дозы АСК на риск развития кровотечений ограничены и противоречивы. В предыдущих обзорах литературы цитируется, что возраст сам по себе не должен рассматриваться как достоверный фактор риска развития гастроинтестинальных кровотечений, вызванных низкими дозами АСК (L. Laine et al., 2006). Скорее, пациенты пожилого возраста в целом имеют намного больший абсолютный риск желудочно-кишечных осложнений, чем молодые. К тому же прием АСК не повышал частоту фатальных желудочно-кишечных кровотечений (P.M. Rothwell, 2012).

АСК и профилактика колоректального рака

В рекомендациях ACCP упоминается о снижении риска развития не только сердечно-сосудистых событий, но и рака на фоне приема АСК. Действительно, в последние годы доказательная база пополнилась новыми данными, которые свидетельствуют о снижении риска возникновения колоректального и других видов рака при длительном приеме АСК. Следует отметить, что специальных исследований, посвященных оценке профилактического эффекта АСК в отношении рака, не проводилось, все данные были получены в ходе дополнительных анализов результатов исследований по сердечно-сосудистой профилактике.

В работе C. Brotons, R. Benamouzig и соавт. по ключевым словам найдено 80 публикаций на эту тему, из них 6 релевантных метаанализов. По результатам объединенного анализа 6 исследований, в рамках которых низкие дозы АСК использовались для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий с периодом наблюдения 4-8 лет, общая заболеваемость раком снизилась на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,67-0,98; р=0,03) после 3-4,9 года приема АСК, а у пациентов, принимавших АСК ≥5 лет, превентивный эффект возрастал до 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,57-0,89; р=0,003), независимо от возраста, пола и статуса курения (P.M. Rothwell, 2012). Метаанализы обсервационных и эпидемиологических исследований обеспечили дополнительные доказательства протекторного эффекта АСК в отношении рака (C. Bosetti et al., 2012; X. Ye et al., 2013). Несмотря на разнородность критериев оценки и результатов исследований, стойкое снижение риска развития рака было очевидным, подтверждая причинно-следственную связь с приемом АСК.

По данным метаанализа 8 исследований с участием в общей сложности 25 570 пациентов, прием АСК способствовал достоверному сокращению общего количества смертей от рака на 21% (P.M. Rothwell, 2011). Когда анализ был ограничен данными 3 исследований с самыми большими сроками наблюдения (≥5 лет), снижение смертности от рака на фоне приема АСК отмечалось в отношении всех солидных опухолей (ОР 0,80; 95% ДИ 0,72-0,88; р<0,0001) и рака желудочно-кишечного тракта (ОР 0,65; 95% ДИ 0,54-0,78; р<0,0001), но не гематологических форм рака (ОР 1,03; 95% ДИ 0,74 -1,43; р=0,87). Отмечалось достоверное влияние АСК на 20-летний риск смерти от колоректального рака (ОР 0,60; 95% ДИ 0,45-0,81; р=0,0007), снижение риска становилось достоверным после 10 лет и далее. В отношении смертей по причине других форм рака, таких как рак пищевода, легких, преимущества АСК наблюдались после 5 лет приема.

Метаанализ 6 исследований низких доз АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистой смерти показал, что смертность от рака достоверно снизилась на 37%, начиная с пятого года терапии (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47-0,86; р=0,004) (P.M. Rothwell, 2012).

Обсуждение и перспективные направления исследований

В последних метаанализах получены доказательства пользы длительного приема АСК с целью первичной сердечно-сосудистой профилактики на основании результатов исследований, продемонстрировавших статистически достоверное снижение частоты серьезных кардиоваскулярных событий.

Что касается новых данных о влиянии АСК на онкологические риски, то снижение смертности от рака у пациентов, принимавших АСК, последовательно наблюдалось во всех исследованиях, несмотря на гетерогенность популяций. Профилактическая польза АСК ограничена определенными формами рака, наиболее очевидные преимущества продемонстрированы в отношении аденокарцином. Эффект снижения уровня заболеваемости раком проявлялся после трех лет приема АСК, а эффект снижения смертности становился очевидным, начиная с пятого года терапии. В отличие от метаанализа РКИ, в котором не было получено дозозависимого эффекта на онкологические исходы (P.M. Rothwell, 2011), метаанализ когортных исследований, выполненный X. Ye и соавт. (2013), показал обратную зависимость между частотой случаев колоректального рака и дозой АСК, а также частотой ее приема: дозы 75-325 мг/сут с частотой приема 2-7 раз в неделю обеспечивали оптимальный профилактический эффект.

Механизмы канцеропревентивного эффекта АСК не до конца понятны. Хотя в аденомах наблюдается гиперэкспрессия гена ЦОГ-2, относящегося к механизмам воспаления, защитный эффект низких доз АСК преобладал у пациентов с изначально низким уровнем экспрессии ЦОГ-2 (R. Benamouzig et al., 2010). Взамен этой гипотезы предполагается, что АСК может ограничивать распространение метастазов, действуя через тромбоцитарные механизмы. Долговременная инактивация тромбоцитарной ЦОГ-1 может играть ключевую роль в профилактике формирования колоректальных аденом за счет подавления индукции экспрессии ЦОГ-2 в соседних клетках (C. Patrono et al., 2001). Возможно также, что АСК играет роль в модуляции онкоген-индуцированной экспрессии факторов транскрипции и промоции апоптоза опухолевых клеток (A.T. Chan et al., 2012).

Преимущества АСК перевешивают риски кровотечений, если эффекты профилактики ССЗ и рака рассматривать в совокупности (P.M. Rothwell, 2012). Поэтому можно предположить, что в ближайшем будущем позиции АСК в первичной профилактике могут укрепиться. Поскольку ССЗ и рак имеют много общих факторов риска, таких как малоподвижный образ жизни, ожирение, диабет, нерациональное питание, курение, а также общие механизмы патогенеза, то открывается привлекательная возможность одновременно осуществлять профилактику и сердечно-сосудистых событий, и отдельных видов онкологической патологии, назначая один препарат. Отсюда возникло предложение включить преимущества в отношении колоректального рака в систему оценки сердечно-сосудистого риска с целью определения общего соотношения польза/риск для использования АСК (D. Avivi et al., 2012).

Для того чтобы определить пациентов, которые могут получить больше пользы от приема АСК, C. Brotons и соавт. (2015) предлагают новый индивидуальный подход, в котором следует учитывать комбинированные преимущества АСК, результаты оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска, а также риски кровотечений. Будущие критерии отбора здоровых лиц для первичной профилактики АСК, по мнению C. Brotons и соавт., могут быть следующими:

• существенно повышенный риск развития ССЗ, определенный по доступным в настоящее время оценочным системам;
• существенно повышенный риск развития рака, особенно колоректального;
• сочетание умеренных рисков развития ССЗ и рака.

Накопленные данные проспективных исследований о протекторных эффектах АСК в отношении рака, по всей видимости, будут включены в будущие системы оценки соотношения пользы и риска терапии АСК и, возможно, в новые рекомендации экспертных обществ по первичной профилактике как сердечно-сосудистых событий, так и рака.

В настоящее время в США и Австралии проводится исследование ASPREE, результаты которого (ожидаются к декабрю 2018 г.) дадут ответ на вопрос, преобладает ли польза от ежедневного приема АСК над риском у здоровых пожилых людей. Также ожидаются результаты исследований ACCEPT-D и ASCEND, которые должны пролить свет на некоторые аспекты применения АСК у  пациентов с диабетом.

Выводы для практики

Еще один анализ накопленной доказательной базы подтвердил эффективность АСК в предотвращении инфарктов и инсультов у пациентов с факторами риска развития ССЗ – АГ, СД, хронической патологией почек, отягощенным анамнезом.

В свете действующих европейских и американских рекомендаций это означает, что АСК следует назначать с целью первичной профилактики всем пациентам, у которых потенциальная польза от антиагрегантной терапии перевешивает риски кровотечений.

Профилактический эффект АСК тем выше, чем выше исходный сердечно-сосудистый риск.

Поскольку онкологические заболевания «конкурируют» с ССЗ в структуре причин смертности населения, снижение риска развития рака, безусловно, является дополнительным бонусом к той пользе, которую могут получать пациенты высокого сердечно-сосудистого риска от приема АСК с целью первичной профилактики. Важно, чтобы пациенты, которым назначается АСК, были об этом проинформированы.

Подготовил Дмитрий Молчанов

UA/CVM/0216/0008

Справка ЗУ:

Большинство экспертных обществ рекомендуют применять дозу АСК 75 мг как для первичной профилактики тромбозов и ССЗ (например, острого коронарного синдрома) у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска (возраст, пол, АГ, СД, гиперхолестеринемия, ожирение, семейный анамнез ССЗ), так и для вторичной профилактики с целью снижения частоты тромботических осложнений у пациентов с острой и хронической формами ишемической болезни сердца, заболеваниями периферических артерий и нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе.

Назначая долгосрочную терапию для профилактики сердечно-сосудистых катастроф, врач должен быть уверен в качестве препаратов.

В Украине представлены препараты АСК европейского производства компании Такеда, ГмбХ, Германия – Кардиомагнил (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 75 мг АСК) и Кардиомагнил Форте (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 150 мг АСК).