Эволюция тромбопрофилактики и современные возможности пероральных антикоагулянтов

Статья в формате PDF.

В рамках научно-практической конференции «Дни аритмологии в Киеве», которая проходила 19-20 ноября 2015 г., среди прочих обсуждалась проблема тромбоэмболических осложнений у пациентов терапевтического и хирургического профиля. Фибрилляция предсердий (ФП) – широко распространенная в популяции аритмия и независимый фактор риска развития кардиоэмболического мозгового инсульта. Венозный тромбоэмболизм, включающий такие потенциально фатальные осложнения, как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), остается глобальной проблемой здравоохранения, которая может существенно недооцениваться в повседневной практике.

По данным международного регистра ENDORSE (2007), в терапевтической практике венозные тромбоэмболии (ВТЭ) развиваются у 42% пациентов, в хирургической – у 64% больных. Должной профилактики не получают 41 и 52% пациентов соответственно. Эффективно контролировать риски указанных осложнений позволяют современные пероральные антикоагулянты. Доказательную базу и клинические нюансы их применения осветили украинские специалисты.

Главный специалист МЗ Украины по специальности «Функциональная диагностика», заведующий кафедрой функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Олег Иосифович Жаринов прокомментировал аспекты безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП.

Хорошо известно, что наличие ФП, независимо от клинической формы и проявлений, повышает риск развития инсульта в 5 раз и утяжеляет его течение. Также известны результаты больших исследований, которые позволили ранжировать эффективность различных стратегий тромбопрофилактики. Ацетилсалициловая кислота (АСК) обеспечивает ограниченный эффект, предотвращая до 22% инсультов. Согласно действующим европейским рекомендациям по ведению пациентов с ФП (2010) при отсутствии дополнительных факторов риска развития инсульта (оценка по шкале CHA₂DS₂-VASc 0 баллов) больного лучше оставить без терапии, хотя также рассматривается возможность назначения АСК. Риск развития инсульта у таких пациентов и так минимальный, и прием АСК на него существенно не влияет.

При наличии одного небольшого фактора риска из числа оцениваемых по шкале CHA₂DS₂-VASc (застойная сердечная недостаточность – СН, возраст >65 лет, сахарный диабет, поражение сосудов, перенесенные инсульты или транзиторная ишемия мозга в анамнезе) следует назначить антикоагулянты или АСК. Наконец, если оценка по CHA₂DS₂-VASc составляет ≥2 баллов, однозначно показана профилактика инсульта антикоагулянтами. Фактором, определяющим решение врача в реальной клинической практике, чаще становится потенциальный риск кровотечений, чем небольшой риск тромбоэмболий. Вместе с тем, как отметил докладчик, оценка риска кровотечений по шкале HAS-BLED имеет значение в некоторых клинических ситуациях, однако не должна ограничивать назначения антикоагулянтов, когда для их применения есть показания.

Варфарин остается стандартом тромбопрофилактики у пациентов с ФП, снижает риск развития инсульта на 66% и достоверно улучшает выживаемость наряду со стратегией восстановления и поддержания синусового ритма, что было показано в исследовании AFFIRM. В некоторых ситуациях варфарину до сих пор нет альтернативы, например у пациентов с протезированными клапанами сердца. Но в условиях первичной профилактики тромбоэмболий узкий терапевтический диапазон варфарина вызывает много проблем. Эффективность тромбопрофилактики сильно зависит от того, какой процент времени у пациента поддерживаются целевые показатели свертываемости – международное нормированное отношение (МНО) в пределах 2,0-3,0. В мировой практике указанные значения достигаются в среднем только у половины пациентов, длительно принимающих варфарин (Oldgren et al., 2014). Согласно данным исследования ACTIVE мощный профилактический эффект варфарина в отношении инсульта при недостаточном контроле свертываемости нивелируется и приближается к эффекту комбинации АСК и клопидогреля. Также докладчик продемонстрировал результаты анализа базы данных общей практики Великобритании (более 37 тыс. пациентов с ФП), согласно которому выживаемость пациентов с ФП при недостаточном контроле коагуляции (целевое МНО <50% времени) даже хуже, чем у тех больных, которым варфарин не назначался (Gallagher et al., 2011).

Внедрение новых оральных антикоагулянтов (НОАК) произвело настоящую революцию в профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП и в других клинических ситуациях. НОАК позволяют проводить длительную профилактику инсульта и других системных тромбоэмболий без постоянного мониторинга МНО и повышения риска геморрагических осложнений.

В Украине из группы НОАК представлены прямые ингибиторы Xа фактора свертывания – ривароксабан и апиксабан, а также прямой ингибитор тромбина – дабигатран. Апиксабан (Эликвис) – селективный обратимый антагонист Xа фактора свертывания, одобренный для перорального приема в качестве средства профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Кроме того, Эликвис показан для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава; для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Эффективность и безопасность тромбопрофилактики апиксабаном у пациентов с неклапанной ФП и дополнительными факторами риска развития инсульта изучались в международных многоцентровых исследованиях ARISTOTLE (по сравнению с варфарином) и AVERROЕS (по сравнению с АСК). В группы терапии апиксабаном рандомизировали в общей сложности 11 927 пациентов.

Установлено, что по сравнению с варфарином апиксабан обеспечивает дополнительное достоверное снижение риска развития инсульта или системной тромбоэмболии в среднем на 21% при меньших рисках кровотечений.

Специфический антидот для апиксабана еще проходит III фазу клинических испытаний; в то же время фатальные кровотечения на фоне приема апиксабана наблюдались в 2 раза реже, чем на фоне терапии варфарином: у 36 пациентов из 9088 и у 71 из 9052 соответственно, по данным исследования ARISTOTLE (различия статистически достоверны).

В исследовании AVERROЕS у пациентов с ФП и противопоказаниями к назначению варфарина апиксабан продемонстрировал высокодостоверные преимущества перед АСК в отношении снижения риска развития инсультов и тромбоэмболий, в связи с чем исследование было досрочно остановлено. При этом по профилям безопасности апиксабан и АСК практически не отличались, что связывают с особой предсказуемостью фармакологических эффектов апиксабана. С одной стороны, быстро развивается его антитромботический эффект, с другой – на биодоступность апиксабана практически не влияют прием пищи и большинство препаратов. Комментируя результаты исследований, профессор О.И. Жаринов отметил, что по показателям безопасности апиксабан превосходит не только варфарин, но и, возможно, другие НОАК, хотя прямых сравнений не проводилось. Докладчик особо подчеркнул достоверно меньшую частоту больших кровотечений на фоне приема апиксабана по сравнению с варфарином у пациентов старше 75 лет (3,33 против 5,19%), что для класса НОАК является уникальным результатом (P. Capranzano et al., 2013).

Еще один уникальный показатель апиксабана – частота кровотечений из желудочно-кишечного тракта. В клинической практике они составляют около 40% всех геморрагических осложнений антитромботической терапии. Только в исследованиях апиксабана (но не двух других доступных НОАК) показана его безопасность в отношении ЖКТ и даже некоторое снижение риска кровотечений по сравнению с варфарином.

Благодаря нескольким путям элиминации (почками, ферментами печени CYР450, секреция в кишечник) фармакокинетика апиксабана почти не зависит от функции почек и печени. Даже у пациентов с существенно сниженной скоростью клубочковой фильтрации риск кровотечений был ниже на фоне приема апиксабана по сравнению с варфарином. Снижение дозы с 5 до 2,5 мг 2 раза в сутки рекомендуется только при наличии минимум двух критериев из следующего перечня: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). Таким образом, к доказанным преимуществам тромбопрофилактики апиксабаном у больных с неклапанной ФП относятся: уникальный профиль безопасности, независимость эффекта от возраста пациентов, сохранение эффекта при снижении дозы (по перечисленным критериям) и дисфункции почек.

Заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Юрий Юрьевич Кобеляцкий осветил вопросы периоперационной профилактики ВТЭ у хирургических пациентов. В патогенезе ТГВ и ТЭЛА решающую роль играют факторы, связанные непосредственно с оперативным вмешательством – травмирование тканей, нарушения гемодинамики и гемостаза в результате стрессовой реакции, длительная иммобилизация пациентов. Чем массивнее и длительнее оперативное вмешательство, тем выше риск послеоперационных ВТЭ. Анестезиологическое пособие может быть как причиной гиперкоагуляции, так и методом профилактики ВТЭ. Так, доказано, что спинальная анестезия подавляет эндокринно-метаболический ответ на вмешательство, в результате чего реже развиваются ТГВ и ТЭЛА, чем при использовании общего наркоза. Вероятность развития ВТЭ должна быть оценена у каждого пациента, даже при кажущемся отсутствии значимых факторов риска.

Профилактика ВТЭ в хирургии, ортопедии и травматологии, акушерстве и гинекологии регламентируется Национальным клиническим протоколом, утвержденным Приказом МЗ Украины № 329 от 15.06.2007 г.

Основой медикаментозной тромбопрофилактики остаются антикоагулянты, которые представлены несколькими поколениями препаратов: нефракционированный гепарин (от которого сегодня почти отказались), низкомолекулярные гепарины (НМГ), варфарин, прямые оральные антикоагулянты. Варфарин значительно снижает риск развития ВТЭ при правильном применении, однако может становиться причиной тяжелых геморрагических осложнений в связи с труднопредсказуемыми взаимодействиями с другими лекарствами и продуктами питания. Не всегда возможно проследить анамнез приема варфарина, пациенты забывают сообщить об этом врачу.

Некоторые авторы считают, что потенциал НМГ также практически исчерпан. Они требуют инъекционного введения, что не способствует комплайенсу (пациенты рано прекращают терапию, не осознавая рисков), их применение ограничено во времени.

С внедрением НОАК появилась возможность проводить профилактику ВТЭ адекватной длительности, с низким риском развития побочных эффектов и высокой приверженностью пациентов.

Апиксабан (Эликвис) для профилактики ВТЭ после больших ортопедических операций одобрен в стандартной дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, начиная через 12-24 ч после вмешательства. Рекомендуемая длительность антикоагулянтной терапии – 32-38 дней после операции на тазобедренном суставе и 10-14 дней после операции на коленном суставе.

Профилактические эффекты и безопасность апиксабана в хирургической ортопедии оценивались в масштабной международной программе исследований ADVANCE. В трех рандомизированных двойных слепых исследованиях апиксабан назначали в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки через 12-24 ч после операции тотального эндопротезирования коленных (в исследованиях ADVANCE-1, ADVANCE-2) или тазобедренных суставов (ADVANCE-3). Препаратом сравнения служил НМГ эноксапарин, первую дозу которого вводили за 12 (±3) ч до операции, а продолжали профилактику в дозе 30 мг 2 раза в сутки (ADVANCE-1) или 40 мг 2 раза в сутки (ADVANCE-2, ADVANCE-3). По результатам исследований сделаны выводы, что пероральный прием апиксабана и подкожные инъекции эноксапарина обеспечивают сопоставимую эффективность в отношении профилактики симптомных и асимптомных ТГВ, ТЭЛА, а также предотвращения летальных исходов, но при этом апиксабан характеризуется меньшим риском геморрагических осложнений.

Лектор обратил внимание на то, что в реальной практике продолжительность послеоперационной тромбопрофилактики часто намного меньше, чем период, в который могут происходить тромбоэмболические события. Обычно антикоагулянтная терапия отменяется, когда начинается мобилизация больных, что принципиально неверно. Пероральные антикоагулянты, в частности апиксабан, позволяют в удобном режиме соблюдать рекомендованные сроки периоперационной профилактики ВТЭ без ущерба для безопасности.

Подготовил Дмитрий Молчанов

WUKAPI0316021

Статья напечатана при поддержке Представительства «Файзер Эйч. Си. Пи. Корпорейшн» в Украине.