До питання про класовий ефект β-блокаторів: варіабельність фармакокінетики та довгострокова ефективність

Стаття у форматі PDF

Блокатори β-адренорецепторів є важливою складовою стандартних стратегій профілактики або лікування багатьох кардіоваскулярних захворювань, як-от інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмії та артеріальна гіпертензія. У рекомендаціях із ведення пацієнтів зі шлуночковоими аритміями та профілактики раптової смерті Європейського товариства кардіології зазначено, що при серцевій недостатності β-блокатори мають «виражений корисний вплив на серцеву функцію, захворюваність і виживаність» (ESC, 2015). Утім, ці клінічні ефекти можуть значно відрізнятися для окремих β-блокаторів і в різних пацієнтів.

Фармакокінетична (ФК) варіабельність β-блокаторів

Кишкова проникність, ефект першого проходження через печінку та ступінь печінкової недостатності є важливими факторами, які визначають ефективність і безпеку β-блокаторів. Приміром, метаболізм метопрололу відбувається переважно печінковим цитохромом CYP2D6; низька активність CYP2D6 асоціюється з підвищеним ризиком побічних ефектів, а висока активність – із неефективністю метопрололу в стандартних дозах. Встановлено, що недиференційоване призначення β-блокаторів значно підвищує смертність у пацієнтів із хронічною систолічною серцевою недостатністю порівняно з індивідуалізованим підходом (до досягнення цільової дози або цільової частоти серцевих скорочень) (Corletto A. et al., 2018).

Починаючи з 1965 року було проведено багато досліджень з вивчення фармакокінетики β-блокаторів. Нещодавно вчені з Данії опублікували аналіз, який узагальнює цей досвід (Agesen F. N. et al., 2019).

В аналіз включили 192 дослідження фармакокінетики 13 β-блокаторів у здорових добровольців після однократного та багаторазового прийому. Середній вік учасників становив 21-37 років. Для кожного β-блокатора розрахували коефіцієнт варіабельності (CV) максимальної плазмової концентрації (C_max) та площі під ФК-кривою (AUC) в окремих пацієнтів. Варіабельність вважали низькою при CV <40% та високою при CV >40%.

Результати показали, що β-блокатори значно відрізняються за ФК-варіабельністю. Найвища варіабельність спостерігалася для метопрололу, пропранололу, карведилолу й небівололу, при цьому для метопрололу максимальні та мінімальні AUC відрізнялися в понад 30 разів. Найменшу фармакокінетичну варіабельність мав бісопролол, за яким розташувалися (у порядку зростання варіабельності) атенолол, соталол, лабеталол, надолол і піндолол.

Чому ФК-варіабельність β-блокаторів так відрізняється?

Біодоступність β-блокаторів значною мірою залежить від ефекту першого проходження через печінку. Цей ефект є вираженим для карведилолу, лабеталолу, метопрололу, небівололу, окспренололу, пропранололу й тимололу. Крім того, прийом препарату з їжею на 20% зменшує біодоступність атенололу та підвищує цей показник для метопрололу (на 40%) і пропранололу (на 53%). Бісопролол, який продемонстрував найменшу ФК-варіабельність, практично не піддається ефекту першого проходження через печінку і має високу біодоступність (понад 90%) незалежно від прийому їжі.

Метаболізм й елімінація β-блокаторів частково визначаються тим, чи є β-блокатор ліпофільним (у цьому разі він практично повністю метаболізується в печінці) або гідрофільним (у даному випадку елімінація залежить передусім від клубочкової фільтрації). В обговорюваному аналізі гідрофільні β-блокатори, як-от бісопролол, атенолол і соталол, мали загалом низьку ФК-варіабельність, натомість усі β-блокатори з помірною або високою розчинністю у ліпідах (крім небівололу) продемонстрували високу ФК-варіабельність. Небіволол, попри низьку ліпофільність, мав високу варіабельність ФК-параметрів, що може пояснюватися вираженим ефектом першого проходження через печінку та дуже значними (12‑96%) коливаннями біоступності після перорального прийому.

Клінічні аспекти ФК-варіабельності

Оптимальний β-блокатор забезпечує, з одного боку, ефективне зниження ризику інфаркту міокарда і раптової серцевої смерті, а з іншого – мінімізацію частоти небажаних подій, як серйозних, так і легких. У реальній практиці пацієнти, які потребують лікування β-блокатором, часто мають коморбідні захворювання, а отже, отримують низку супутніх ­препаратів, що може призводити до фармакокінетичних взаємодій із подальшою зміною концентрації препарату в крові. Прикладом такої взаємодії є поєднане застосування метопрололу та селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну флуоксетину (інгібітора CYP2D6), який підвищує концентрацію метопрололу зі зростанням ризику брадикардії.

Відомо, що печінковий метаболізм значною мірою залежить від фенотипу людини, і так звані повільні метаболізатори теоретично є більш схильними до побічних ефектів ­порівняно зі швидкими метаболізаторами. Проте на практиці ця теорія не завжди підтверджується. Одними з імовірних пояснень є неоднаковий симпатичний тонус в пацієнтів та відносно пласка крива «доза – відповідь» у деяких β-блокаторів. Утім, це питання ще потребує вивчення.

У більшості досліджень, включених до фармакокінетичного аналізу, брали участь особи молодого чи середнього віку, через що справжня фармакокінетична варібельність може бути недооціненою. На практиці β-блокатори призначаються переважно пацієнтам старшого віку, в яких з огляду на коморбідність і супутні захворювання ця варіабельність, імовірно, є значно більшою. Приміром, у дослідженні Castleden і співавт. була встановлена залежність фармакокінетики пропранололу від віку: у пацієнтів похилого віку після однократного прийому C_max була у 2,3 разу вищою, а після досягнення рівноважного стану плазмова концентрація в 3,1 разу перевищувала таку в молодих пацієнтів. Це може пояснюватися віком зменшенням печінкового кровотоку й ефекту першого проходження через печінку.

Важливим фактором, який необхідно враховувати під час вибору β-блокатора, є β₁-селективність. Антагонізм до β₁-адренорецепторів зменшує симпатичну активацію з подальшим зниженням частоти серцевих скорочень й іншими корисними ефектами, натомість блокада β₂-рецепторів може зумовити вазоконстрикцію непосмугованих м’язів бронхів і кровоносних судин (через це пацієнтам з астмою слід уникати лікування неселективними β-блокаторами). Неселективні β-блокатори також можуть маскувати симптоми гіпоглікемії в пацієнтів із діабетом. Примітно, що бісопролол, який продемонстрував найнижчу варіабельність фармакокінетики, одночасно є одним із найбільш β₁-селективних β-блокаторів. Та чи реалізуються ці теоретичні переваги на практиці?

Відповідь на це запитання надав аналіз британського клінічного реєстру CRPD (Sabido M. et al., 2019). В аналіз включили дані дорослих пацієнтів зі стенокардією, діагностованою у 2000-2014 рр., які протягом щонайменше 1 року отримували монотерапію бісопрололом (n=987), іншими β-блокаторами (n=1348) або іншими препаратами, показаними при стенокардії (крім β-блокаторів; n=5272). Протягом періоду спостереження тривалістю до 14 років бісопролол значно зменшував ризик стенокардії, інфаркту міокарда, аритмії та смерті порівняно з іншими β-блокаторами й іншими антиангінальними препаратами (рис. 1, 2). За висновком дослідників, довготривале значне зниження ризику кардіоваскулярних подій і смерті при лікуванні бісопрололом порівняно з іншими β-блокаторами, а також із препаратами інших класів ще раз підтверджує відсутність «класового ефекту» в цього β-блокатора та підтримує сучасну рекомендацію стосовно того, що бісопролол особливо добре підходить як перша лінія терапії стенокардії в умовах первинної медичної практики.

Список літератури знаходиться в редакції.
UA-CONC-PUB-042020-020

Ключові моменти

Що було відомо раніше?

• β-Блокатори є неоднорідним класом препаратів і суттєво відрізняються за фармакологічними властивостями, як-от біодоступність, ліпофільність/гідрофільність, селективність до β₁-адренорецепторів, внутрішня симпатоміметична активність, наявність додаткових ефектів (блокада α₁-адренорецепторів, судинорозширювальна дія, антиоксидантний ефект, вплив на оксид азоту) тощо.
• β-Блокатори нового покоління (бісопролол, небіволол, карведилол) мають більш сприятливий метаболічний профіль та краще співвідношення «ефективність/безпека».
• Лікування β-блокаторами має бути індивідуалізованим, із титруванням до досягнення певної цілі (дози, рівня артеріального тиску, частоти серцевих скорочень або серцевого ритму).

Що показали останні дослідження?

• β-Блокатори значно відрізняються за своєю фармакокінетичною міжіндивідуальною варіабельністю (тобто варіабельністю ФК-параметрів у різних пацієнтів).
• Серед 13 проаналізованих β-блокаторів високу ФК-варіабельність мали метопролол, пропранолол, карведилол і небіволол, найменшу ФК-варіабельність продемонстрував бісопролол.
• У реальній клінічній практиці в пацієнтів зі стенокардією бісопролол значно знижував довгостроковий ризик кардіоваскулярних подій і смерті порівняно з іншими β-блокаторами й іншими антиангінальними препаратами.

Що це означає для клінічної практики?

• Немає «класового ефекту» β-блокаторів.
• Висока ФК-варіабельність β-блокаторів при застосуванні стандартних доз може призводити до надмірних побічних реакцій або відсутності клінічної відповіді.
• ФК-варіабельність β-блокаторів залежить від багатьох факторів, які важко оцінити в конкретного пацієнта, тому раціональним є призначення β-блокатора з найнижчою міжіндивідуальною варіабельністю.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (475), березень 2020 р.