Вопросы рациональной терапии хронической обструктивной болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца

>>__Вопросы рациональной фармакотерапии в случаях лечения пациентов с сочетанием двух и более заболеваний имеют особую актуальность, что связано с увеличением распространенности различных коморбидных состояний и с негативным их взаимовлиянием на течение заболевания (повышение смертности, риска острых тяжелых осложнений, увеличение госпитализации), которые затрудняют проведение лекарственной терапии и требуют особого внимания к контролю эффективности и безопасности лекарственной терапии. Подбор лекарственного препарата в каждом конкретном случае должен базироваться на основе доказательной медицины.

Клинические последствия взаимосвязи хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца

вверх

Эпидемиологические данные указывают на тесную связь между хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). У пациентов с ХОБЛ выше риск развития ИБС, а наличие у пациента ИБС повышает риск развития у него ХОБЛ [1]. Данные о распространенности ХОБЛ среди пациентов с ИБС разноречивы (варьируют от 4-7 до 60%) [2], что определяется различиями между клиническими выборками, используемыми для такого рода анализа. Так, в многоцентровых исследованиях частота ИБС у пациентов с ХОБЛ составляет 7-13%, не намного превышая общепопуляционную, а у лиц с ИБС ХОБЛ встречается с частотой 26-35% [1, 3]. А по данным J.B. Soriano et al., ИБС, подтвержденная данными ангиографии, встречается у более чем одной трети пациентов с ХОБЛ, подтвержденной инструментальными и клиническими исследованиями [4]. Распространенность ИБС положительно коррелирует с тяжестью ХОБЛ, достигая 60% среди страдающих выраженной ХОБЛ [5], и значительно увеличивается с возрастом пациентов [6]. Тем не менее, в клинической практике нередки случаи гиподиагностики этого сопутствующего заболевания [7]. A.C. Patel et al. отмечают, что наличие ИБС не обязательно увеличивает риск обострений ХОБЛ, но, безусловно, ухудшает симптомы и продлевает срок реабилитации пациентов с этой патологией [8]. В ряде исследований было установлено, что обострение ХОБЛ является главной причиной кардиоваскулярной смертности не только во время и сразу после острых событий, но и в долгосрочной перспективе. G.C. Donaldson et al. [9] показали, что риск развития острых кардиоваскулярных событий особенно высок в период обострений ХОБЛ. Так, у больных ХОБЛ, имеющих 5 и более обострений в течение года, риск инфаркта миокарда (ИМ) увеличивается примерно в 5 раз. После анализа данных 25 857 пациентов с ХОБЛ за 2-летний период авторы показали, что риск ИМ в период с 1 по 5-й день после обострения увеличивался в 2,3 раза. Ретроспективные исследования показывают, что концентрация в сыворотке тропонина обычно повышена при обострении ХОБЛ и, по всей видимости, отражает тяжесть обострения даже при отсутствии диагноза ИМ [10], а также ассоциирована с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти после выписки из стационара [11].

ХОБЛ у больных с ИБС связана с большим риском летальности и повторной госпитализации за однолетний период [12]. Кроме того, при более длительном наблюдении выживаемость после перенесенного ИМ заметно снижается у пациентов с ХОБЛ по сравнению с пациентами без ХОБЛ [13]. Так, пятилетняя выживаемость составила 46% среди пациентов с ХОБЛ по сравнению с 68% у лиц, у которых данное заболевание не было диагностировано. Эта взаимосвязь оставалась значительной даже после введения поправок на возраст, пол, статус курильщика, гипертензию, другие сопутствующие заболевания, уровень биомаркеров и характера лечения при ИМ.

Анализ обзора исследований указывает на то, что прогностическая значимость ХОБЛ относительно неблагоприятных кардиоваскулярных событий у больных ИБС приближается или превосходит традиционные факторы, включая возраст, частоту сердечных сокращений, фракцию выброса левого желудочка, сахарный диабет, артериальную гипертензию и уровень креатинина [14].

Фармакологическое лечение хронической обструктивной болезни легких у пациентов с ишемической болезнью сердца

вверх

Основные классы препаратов, используемых при ХОБЛ включают бронходилататоры:

• β₂-агонисты короткого действия (short-acting β₂-agonists, SABAs);
• β₂-агонисты длительного действия (long-acting β₂-agonists, LABAs);
• антихолинергические средства.

β₂-Стимуляторы адренергических рецепторов в значительной степени стимулируют β₁-рецепторы и могут привести к уменьшению регуляции этих рецепторов. Это ведет к повышению потребности миокарда в кислороде и эндогенной продукции катехоламинов, что вызывает неблагоприятные сердечные эффекты у больных ХОБЛ с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно у лиц с нестабильной стенокардией и ИМ. Так, анализ медицинских баз данных общей популяции больных показал, что использование монотерапии β₂-агонистами в 7 раз увеличивает риск ИМ [15], но только у пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. По мнению S. Suissa et al. [16], такое повышение риска можно объяснить использованием ингаляторов для облегчения симптомов, скорее всего, связанных с ИБС (одышка, боль в груди), а не с истинным ХОБЛ. Среди 6463 пациентов из 7 медицинских центров риск развития нестабильной стенокардии или ИМ был увеличен у тех, кто получал β₂-агонисты с помощью дозированных ингаляторов в течение предшествующих 3 месяцев (для 1-2 доз в сутки относительный риск [OР] 1,38; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,86-2,23; для 2-5 доз ОР 1,58; 95% ДИ 1,01-2,46; 6 доз и более – ОР 1,93; 95% ДИ 1,23-3,03), независимо от других клинических состояний, наличия сопутствующей кардиоваскулярной патологии или ХОБЛ [17]. Риск развития увеличивался в подгруппе пациентов, которые не получали систематически β-адреноблокаторы. Частота госпитализаций, обусловленная ИМ, коррелировала с применением β₂-агонистов в течение предшествующих 2 месяцев и 1-летнего периода. Хотя непосредственный вклад ХОБЛ в увеличение риска кардиоваскулярных событий не был учтен, в многофакторном анализе, учитывающем наличие любого респираторного заболевания или другого сопутствующего заболевания и использование кардиологических и других препаратов, относительный риск был снижен, но оставался статистически значимым (OР 1,46; 95% ДИ 1,32-1,61 vs ОР 1,31; 95% ДИ 1,15-1,51) для двух месяцев и (ОР 1,33; 95% ДИ 1,22-1,44 vs ОР 1,15; 95% ДИ 1,02-1,29) для одного года. Это можно объяснить тем, что β₂-адренергическая стимуляция, связанная с системной абсорбцией ингаляционных препаратов, оказывает одновременно хронотропное, инотропное и аритмогенное воздействие на миокард. Поэтому у пациентов с уже существующей болезнью коронарных артерий такая стимуляция может вызвать ишемию и ИМ. Ишемия может быть усилена гипоксемией, которая, в свою очередь, может усугубляться β₂-агонистами через механизм вентиляционно-перфузионного несоответствия. С другой стороны, клинические проявления нестабильной стенокардии, являющейся предвестником ИМ, могут быть на самом деле основной причиной неспецифических респираторных симптомов, которые вынуждают пациента использовать ингаляторы. В некоторых исследованиях не оценивали связь результатов с наличием или тяжестью ХОБЛ, поэтому невозможно исключить влияние интенсивного использования бронходилататоров на уменьшение гипоксемии или индукцию ишемии миокарда [15, 18 ,17].

В исследовании, которое включало большое количество пациентов с ХОБЛ (n = 12 090), применявших в течение последнего года SABAs, показано, что относительный риск фатального или нефатального ИМ у них не увеличивается в статистически значимой степени [16]. Результаты не изменились, когда анализ был стратифицирован по наличию кардиоваскулярной патологии, факторам риска или использованию β-адреноблокаторов. Статистически недостоверное повышение риска отмечалось при значительном увеличении частоты использования SABAs, что, возможно, отражает вклад тяжелой обструкции дыхательных путей, так как не имеется достаточных данных относительно стадии ХОБЛ у пациентов в этой группе. По результатам исследования, в котором учитывалась степень тяжести ХОБЛ (по числу госпитализаций в течение 12 месяцев) и назначения ингаляционных кортикостероидов у пациентов с гипертензией (при условии применения ингаляционных бронходилататоров, SABAs или LABAs, в низких дозах), было показано, что лечение β₂-агонистами в течение 3 месяцев повышает относительный риск нефатального ИМ только в группе пациентов с ИБС в анамнезе [19].

По вопросу применения антихолинергетиков приводим результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (19 545 пациентов старше 40 лет, стаж курения более 10 лет). ОР смертности от всех причин составил 3,44 (группа тиотропия бромида) и 4,10 (группа плацебо) на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,77-0,999; р = 0,88). ОР кардиоваскулярной смертности – 2,15 (группа тиотропия бромида) и 2,67 (группа плацебо) на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,71-0,98; р = 0,83). ОР кардиоваскулярной смертности (за исключением нефатального ИМ и инсульта) – 0,91 (группа тиотропия бромида) и 1,24 (группа плацебо) на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,60-0,98; р = 0,77). Для всех типов ИМ, сердечной недостаточности и инсульта – ОР 0,78; (95% ДИ 0,59-1,02), ОР 0,82; (95% ДИ 0,69-0,98) и ОР 1,03 (95% ДИ 0,79-1,35) соответственно. Авторы делают заключение: применение тиотропия бромида ассоциируется с сокращением смертности от всех причин, кардиоваскулярной смертности и уменьшением кардиоваскулярных событий [20].

Таким образом, длительное (больше 1 года) лечение β₂-агонистами у пациентов с/без известной кардиальной болезни безопасно относительно риска острых коронарных событий. Несмотря на расхождения в результатах исследований, внимание клинициста должно быть направлено на начальный период лечения (первые 3 месяца) больных с подтвержденной ИБС. В тех случаях, когда симптомы, приписываемые ХОБЛ, не реагируют на обычные дозы бронходилататоров, это может указывать на острое коронарное событие. Необходима соответствующая корректировка в лечении с учетом того, что тяжелая обструкция является независимым повышенным фактором риска ИМ. Длительное назначение ингаляционных кортикостероидов у пациентов с ИБС и артериальной гипертензией должно быть исключено. Существующие в настоящее время препараты для базисного лечения ХОБЛ позволяют уменьшить симптомы болезни, увеличить переносимость физической нагрузки, уменьшить число и тяжесть обострений, улучшить качество жизни больных. Длительно действующие антихолинергетики позволяют также повысить эффективность легочной реабилитации у больных ХОБЛ и безопасны с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему.

Ежегодная вакцинация всех больных ХОБЛ против гриппа является важным компонентом фармакотерапии этого заболевания (уровень доказательности А). При этом удается снизить показатели смертности больных от обострений примерно на 50%. Кроме того, особыми преимуществами вакцинации у больных ХОБЛ являются снижение частоты и выраженности обострения заболеваний на фоне гриппозной инфекции, меньшая потребность в госпитализации [21, 22] (уровень доказательности А). Для профилактики обострений ХОБЛ также рекомендовано применять пневмококковую вакцину (уровень доказательности В) [23]. Пневмококковая вакцинация рекомендуется пациентам с ХОБЛ старше 65 лет, а также молодым пациентам при наличии у них значимых сопутствующих заболеваний (например, ИБС) [24, 25]. Она позволяет уменьшить частоту внегоспитальной пневмонии у пациентов младше 65 лет с объемом форсированного выдоха за первую секунду < 40% (уровень доказательности В). Проведенное специалистами Тайваньского национального медицинского института 11-летнее когортное исследование (29 178 больных) показало, что вакцинация была связана со снижением риска развития ИБС (ОР 0,746; 95% ДИ 0,595-0,937) у пожилых больных ХОБЛ [26].

Показанием к назначению антибактериальной терапии больным ХОБЛ считается подтверждение инфекционного характера обострения, отвечающего всем трем критериям N. Anthonisen: усиление одышки, усиление кашля или увеличение количества мокроты, наличие гнойной мокроты. В то же время следует подчеркнуть недопустимость превентивного применения антибиотиков у больных ХОБЛ в стабильном состоянии с целью профилактики инфекционных обострений, в частности, в эпидемический период.

Фармакологическое лечение ишемической болезни сердца у пациентов с хронической болезнью легких

вверх

β-Блокаторы являются основой лечения коронарной болезни сердца, но возможность их применения у пациентов с ХОБЛ остается неопределенной. Основная проблема состоит в том, что эти препараты могут вызвать бронхоспазм и ухудшить функцию легких [27]. Однако селективные β₁-блокаторы не противодействуют бронхолитическому действию β₂-агонистов [28]. Более того, их применение необходимо и позволяет снижать смертность пациентов с ХОБЛ [27, 29, 30]; единственное исключение составляют больные с тяжелым течением, нуждающиеся в длительной кислородной терапии [31].

Свою эффективность у пациентов с ХОБЛ, без изменения функции дыхания или симптомов, показал ивабрадин, который рассматривается как альтернатива для снижения частоты сердечных сокращений при противопоказаниях к β-адреноблокаторам [32]. У пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС он эффективно нивелирует побочное положительное хронотропное действие β₂-агонистов, не влияя на показатели бронхиальной проходимости и артериального давления [33].

Статины являются сейчас одними из наиболее широко используемых препаратов, они показаны для лечения дислипидемии и метаболического синдрома, а также при атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваниях. Недавно открытые их мощные противовоспалительные свойства и роль в улучшении функции эндотелиальных клеток делают их идеальными препаратами для пациентов с ХОБЛ, имеющих сопутствующие заболевания, особенно сердечно-сосудистые. Обнаружено, что действие статинов препятствует снижению функции легких при ХОБЛ [34, 35]. Симвастатин ингибирует развитие эмфиземы, воспаления и легочной гипертензии на животных моделях, особенно при повреждении легких, индуцируемом курением, и замедляет развитие легочной гипертензии при токсическом поражении легочных сосудов [36, 37]. Ряд обсервационных исследований показывает, что терапия статинами у пациентов с ХОБЛ способствовала сокращению времени госпитализации, уменьшению смертности от обострений ХОБЛ, снижению общей кардиоваскулярной смертности [31]. Применение статинов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) до госпитализации связано с уменьшением смертности у пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ [38]. Как отмечают К. Bartziokas et al., ссылаясь на последнее проспективное исследование, применение статинов связано с низким риском развития обострения ХОБЛ и более тяжелого течения ХОБЛ [39]. Количество контролируемых рандомизированных исследований незначительно. Однако масштабные проспективные популяционные когортные исследования (с участием 7983 пациентов в возрасте старше 55 лет) показали, что терапия статинами связана с сокращением смертности у пациентов с ХОБЛ [40]. В настоящее время продолжается рандомизированное клиническое исследование в США, посвященное определению влияния симвастатина на частоту обострений ХОБЛ у больных с умеренной и тяжелой ХОБЛ [41]. Поэтому имеющиеся результаты исследований следует интерпретировать осторожно. В то же время наличие дислипидемии и ишемической болезни сердца у пациентов с ХОБЛ является достаточным показанием для использования этих препаратов [42].

Имеется достаточно доказательств защитного действия ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в отношении сердечно-сосудистой системы и их роли в снижении риска будущих ишемических событий, таких как ИМ и нестабильная стенокардия. В руководстве Американской ассоциации сердца / Американской кардиологической коллегии (AHA/ACCF) по ведению пациентов со стабильной ИБС (2012) подчеркивается полезность этих препаратов для больных со стабильной ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, дисфункцией левого желудочка, хронической болезнью почек и в отсутствие противопоказаний (класс рекомендации I, уровень доказательности А). Потенциальная выгода от терапии ИАПФ и БРА у пациентов с ХОБЛ и ИБС связана с уменьшением уровня ангиотензина II или противодействием его связыванию с рецепторами и, соответственно, снижением обструкции дыхательных путей, а также предотвращением повреждения легких. Другие предполагаемые выгоды – уменьшение степени воспаления легких и сужения легочных сосудов, что способствует улучшению газообмена через альвеолярные мембраны [43, 44].

По данным крупного мета-анализа, прием ацетилсалициловой кислоты (АСК) больными со стабильной ИБС ассоциируется со снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий на 37%, в том числе со снижением риска нестабильной стенокардии на 46% и риска возникновения потребности в проведении коронарной реваскуляризации – на 53% [45]. Однако у ряда больных ХОБЛ может наблюдаться ухудшение клинических и вентиляционных показателей, вероятно, вследствие резкого снижения репарации эндотелия сосудов легких под воздействием АСК. Ситуация усугубляется замедлением ранних этапов формирования тромбоцитарного тромба, что свидетельствует об исходном дефиците пула хранения тромбоцитов и особенно α-гранул, что играет важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции при этом заболевании [46]. Поэтому назначение препаратов АСК у больных с сочетанной кардиоваскулярной патологией требует дополнительного контроля клинических и вентиляционных показателей через месяц терапии. В случае нарастания одышки и снижения показателей функции внешнего дыхания рекомендована замена антиагреганта на препарат группы клопидогреля [47].

Нельзя не учитывать и тот факт, что действие кардио­логических препаратов на выживаемость пациентов зависит от тяжести ХОБЛ, что и доказано в последнем проспективном шведском национальном исследовании [48]. Так, при тяжелом течении ХОБЛ многофакторный анализ показал снижение смертности при применении антитромбоцитарных препаратов (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,99; р = 0,030) и подобную тенденцию при применении ИАПФ или БРА (ОР 0,90; 95% ДИ 0,79-1,04; р = 0,166) и статинов (ОР 0,86; 95% ДИ, 0,72-1,03; р = 0,105), в то время как терапия β-блокаторами приводила к увеличению смертности (ОР 1,19; 95% ДИ, 1,04-1,37; р = 0,010).

Заключение

вверх

Лечение пациентов с ХОБЛ должно рассматриваться комплексно, с учетом частоты и тяжести сопутствующей ИБС, а также с учетом того, что лечение ХОБЛ является эффективным только в устранении симптомов и обострений, но не изменяет естественного течения заболевания. Не следует забывать о программе лечения сопутствующих заболеваний сердца. Это особенно актуально в отношении ИБС, так как данное заболевание в большей степени поддается лечению, чем ХОБЛ. Действительно, данные, полученные главным образом благодаря ретроспективному анализу, свидетельствуют, что лечение сопутствующей ИБС (особенно применение статинов, ИАПФ, БРА и β-блокаторов) снижает заболеваемость, частоту госпитализаций и смертность у пациентов с ХОБЛ [49-51]. Основные методы лечения, которые уже используются при ХОБЛ, могут также быть полезным у пациентов с ИБС. Однако существует проблема неблагоприятного воздействия препаратов β₂-агонистов на сердечную систему при сочетанной патологии, особенно в период нестабильности ИБС. В настоящее время получены данные о положительном эффекте применения селективных β₁-блокаторов; эти препараты не следует отменять у стабильных пациентов с ХОБЛ при сопутствующей ИБС.

Для клиницистов очень важно выявить оба коморбидных заболевания, особенно в период нестабильности и/или обострения, используя для объективизации комплексный подход. Подобранная рациональная терапия позволит не только улучшить клиническое состояние больного, но и изменить течение болезни. Клиницисты, чьи пациенты имеют сопутствующие заболевания, такие как ХОБЛ и ИБС, должны сбалансировать риски и выгоды, применяя рекомендуемые методы лечения. Дальнейшие исследования патогенеза и лечения пациентов с ИБС и ХОБЛ должны быть продолжены с целью улучшения качества жизни, а также повышения выживаемости этих пациентов.

Литература

1. The prevalence of clinically-relevant comorbid conditions in patients with physician-diagnosed COPD: a cross-sectional study using data from NHANES 1999-2008 / K. Schnell, C.O. Weiss, T. Lee [et al.] // BMC Pulm. Med. – 2012. – № 12. – Р. 26.

2. Cardiovascular comorbidity in chronic obstructive pulmonary disease: systematic literature review / H. Mullerova, A. Agusti, S. Erqou [et al.] // Chest. – 2013. – № 144. – Р. 1163-1178.

3. Association of heart diseases with COPD and restrictive lung function – results from a population survey / B. Eriksson, A. Lindberg, H. Mullerova [et al.] // Respir. Med. – 2013. – № 107. – Р. 98-106.

4. High prevalence of undiagnosed airflow limitation in patients with cardiovascular disease / J.B. Soriano, F. Rigo, D. Guerrero [et al.] // Chest. – 2010. – № 1372. – Р. 333-340.

5. Coronary artery disease is under-diagnosed and under-treated in advanced lung disease / R.M. Reed, M. Eberlein, R.E. Girgis [et al.] // Am. J. Med. – 2012. – № 125. – Р. 1228.

6. Patterns of comorbidity and multimorbidity in the oldest old: the Octabaix study / F. Formiga, A. Ferrer, H. Sanz [et al.] // Eur. J. Intern. Med. – 2013. – № 24. – Р. 40-44.

7. Underdiagnosis of myocardial infarction in COPD – Cardiac Infarction Injury Score (CIIS) in patients hospitalised for COPD exacerbation / P.H. Brekke, T. Omland, P. Smith [et al.] // Resp. Med. – 2008. – № 102. – Р. 1243-1247.

8. The impact of ischemic heart disease on symptoms, health status, and exacerbations in patients with COPD / A.C. Patel, G.C. Donaldson, A.J. Mackay [et al.] // Chest. – 2012. – № 1414. – Р. 851-857.

9. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD / G.C. Donaldson, J.R. Hurst, C.J. Smith [et al.] // Chest. – 2010. – № 137. – Р. 1091-1097.

10. Harvey M.G. Elevation of cardiac troponins in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / M.G. Harvey, R.J. Hancox // Emerg. Med. Australas. – 2004. – № 16. – Р. 212-215.

11. Troponin T elevation and long-term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation / P.H. Brekke, T. Omland, S.H. Holmedal [et al.] // Eur. Respir. J. – 2008. – № 31: – Р. 563-570.

12. Salisbury A.C. Impact of chronic obstructive pulmonary disease on post-myocardial infarction outcomes / A.C. Salisbury, K.J. Reid, J.A. Spertus // Am. J. Cardiol. – 2007. – № 99. – Р. 636-641.

13. Chronic obstructive pulmonary disease after myocardial infarction in the community / F. Bursi, R. Vassallo, S.A. Weston [et al.] // Am. Heart. J. – 2010. – № 160. – Р. 95-101.

14. Link between chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease: Implication for clinical practice / P. Boschetto, B. Beghe, L.M. Fabbri [et al.] // Respirology. – 2012. – № 17. – Р. 422-431.

15. The risk of myocardial infarction associated with inhaled beta-adrenoceptor agonists / D.H. Au, R.N. Lemaitre, J.R. Curtis [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. – № 161. – Р. 827-830.

16. Suissa S. Inhaled short acting beta agonist use in COPD and the risk of acute myocardial infarction / S. Suissa, T. Assimes, P. Ernst // Thorax. – 2003. – № 58. – Р. 43-46.

17. Association between inhaled beta-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction / D.H. Au, J.R. Curtis, N.R. Every [et al.] // Chest. – 2002. – № 121. – Р. 846-851.

18. Cardiovascular morbidity and the use of inhaled bronchodilators / C. Macie, K. Wooldrage, J. Manfreda [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. – 2008. – № 3. – Р. 163-169.

19. Use of beta 2 agonists and risk of acute myocardial infarction in patients with hypertension/ F. De Vries, S. Pouwels, M. Bracke [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2008. – № 65. – Р. 580-586.

20. Cardiovascular Safety of Tiotropium in Patients With COPD. / C. Bartolome, M. Decramer, I. Leimer [et al.] // Chest. – 2010. – № 137(1). – Р. 20-30.

21. Global initiative for chronic obstructive lung disease global strategy for diagnosis, management, and prevention of COPD Updated Feb 2013. Mode of access :http://www.goldcopd.org/Guidelines/guidelines-resources.html

22. Fluticasone and N-acetylcysteine in primary care patients with COPD or chronic bronchitis / T. Schermer, N. Chavannes, R. Dekhuijzen [et al.] // Respir. Med. – 2009. – № 103 (4). – Р. 542-551.

23. Респираторная Медицина. Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. – ГЭОТАР – МЕДИА, 2007. – Т. 1.– С. 626.

24. MacNee W. Oxidants/antioxidants and chronic obstructive pulmonary disease: pathogenesis to therapy / W. MacNee // Novartis Foundation Symposium. – 2001. – № 234. – Р. 169-185.

25. Rahman I., MacNee W. Regulation of redox glutathione levels and gene transcription in lung inflammation: therapeutic approaches / I. Rahman, W. MacNee // Free Radical Biology and Medicine. – 2000. – № 28 (9). – Р. 1405-1420.

26. Influenza vaccination and reduction in risk of ischemic heart disease among chronic obstructive pulmonary elderly/ H. Chen-Ling , Phung N. Anh, K. Pih-lian [et al.] // Computer Methods and Programs in Biomedicine. – 2013. –P. 507-511.

27. Beta-blocker use and COPD mortality: a systematic review and meta-analysis / M. Etminan, S. Jafari, B. Carleton, [et al.] // BMC Pulm. Med. – 2012. –№ 12. – P. 48.

28. Detrimental effects of betablockers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers / H.J. Van der Woude, J. Zaagsma, D.S. Postma [et al.] // Chest. – 2005. – № 127. – Р. 818-824.

29. Treatment of COPD: moving beyond the lungs / M.G. Matera, L. Calzetta, B. Rinaldi [et al.] // Curr. Opin. Pharmacol. – 2012. – № 12. – Р. 315-322.

30. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results / P.M. Calverley, J.A. Anderson, B.Celli [et al.] // Thorax. – 2010. – № 65. – Р. 719-725.

31. M.P. Ekstrom Effects of cardiovascular drugs on mortality in severe chronic obstructive pulmonary disease/ M.P. Ekstrom, A.B. Hermansson, K.E. Strom [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2013. – № 187. – P. 715-720.

32. Heart Rate-Lowering Efficacy and Respiratory Safety of Ivabradine in Patients with Obstructive Airway Disease / S. Majewski, S. Slomka, E. Zielinska-Wyderkiewicz [et al.] // American Journal of Cardiovascular Drugs. – 2012. – № 12. – Р. – 179-188.

33. Гарганеева А.А. Влияние ивабрадина на клиническое течение, коронарную недостаточность и перфузию миокарда у больных ИБС, ассоциированных с хронической обструктивной болезнью легких / А.А., Гарганеева, С.М. Багреева // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – т. 25, вып. 2, № 2. – С. 30-34.

34 Statins reduce the risk of lung cancer in humans: large casecontrol study of US veterans / V. Khurana, H.R. Bеjjanki, G. Caldito [et al.] // Chest 2007. – № 131. – Р. 1282-1288.

35 Statin use reduces decline in lung function: VA normative ageing study / S.E. Alexeff, A.A. Litonjua, D. Sparrow [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. – № 176. – Р. 742-747.

36 Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs / J.H. Lee, D.S. Lee, E.K. Kim [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2005. – № 172. – Р. 987-993.

37 Simvastatin rescues rats from fatal pulmonary hypertension by inducing apoptosis of neointimal smooth muscle cells / T. Nishimura, L.T. Vaszar, J.L. Faul [et al.] // Circulation. – 2003. – № 108. – Р. 1640-1645.

38 Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations / E.M. Mortensen, L.A. Copeland, M.J. Pugh [et al.] // Respir. Res. – 2009. – № 10. – Р. 45.

39 Statins and outcome after hospitalization for COPD exacerbation: a prospective study / K. Bartziokas, A.I. Papaioannou, M. Minas [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. – 2011. – № 24(5). – Р. 625-63.

40 Statins, systemic inflammation and risk of death in COPD: the Rotterdam study / L. Lahousse, D.W. Loth, G.F. Joos, A. Hofman [et al.] // Pulm Pharmacol. Ther. – 2013. – № 26. – Р. 212-217.

41 Connet J.A., Scharf S.M., Dransfield M., Washko G., Albert L.K., Casaburi R. et al. Simvastatin Therapy for Moderate and Severe COPD (STATCOPE). NCT01061671 Available at: http://www.clinicaltrials.gov

42 La enfermedad pulmonar obstructiva crоnica como factor de riesgo cardiovascular [COPD as a cardiovascular risk] / De Miguel, Diez J, Moran Caicedo L [et al.] // Aten. Primaria. – 2012. – Mar.

43 Kuba K. Angiotensin-convertingenzyme 2 in lung diseases / K. Kuba, Y. Imai, J.M. Penninger // Curr. Opin. Pharmacol. – 2006. – № 6. – Р. 271-276.

44 Mancini G.B. The “double dip” hypothesis: simultaneous prevention of cardiovascular and pulmonary morbidity and mortality using angiotensin II type 1 receptor blockers / G.B. Mancini // Can. J. Cardiol. – 2005. – № 21. – Р. 519-523.

45 AHA/ACCF по ведению пациентов со стабильной ИБС (2012).

46 Санодзе И.Д. Антиагреганты – современное состояние вопроса / И.Д. Санодзе, И.С. Святов, А.М. Шилов // Русск. мед. журн. – 2003. – № 11 (9). – С. 552-556.

47 Привалова Е. Тактика антиагрегантной терапии у курящих пациентов с ХОБЛ / Е. Привалова, Н. Кузубова. // Врач. – 2011. – № 3 – С. 14-16.

48 P. Magnus Ekstrom. Effects of Cardiovascular Drugs on Mortality in Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease / P. Magnus. Ekstrom, Anna Bornefalk Hermansson [et al] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2013. – Vol. 187. – № 7. – Р. 715-720.

49 G.B.J. Mancini Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease/ G.B.J. Mancini, M. Etminan, B. Zhang et al // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – № 47. – Р. 2554-2560.

50 M.T. Dransfield. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalised patients with acute exacerbations of COPD / M.T. Dransfield, S.M. Rowe, J.E. Johnson [et al] // Thorax. – 2008. – № 63. – Р. 301-305.

51 Y.R. van Gestel Impact of cardioselective beta-blockers on mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease and atherosclerosis/ Y.R. van Gestel, S.E. Hoeks, D.D. Sin [et al] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2008. – № 178. – Р. 695-700.