Азитромицин и его гидраты: сравнительный анализ

Статья в формате PDF.

Азитромицин входит в группу макролидных антибиотиков и является представителем подкласса азалидов, производных эритромицина. Азитромицин – ​антибиотик нового поколения, обладающий широким спектром действия.

Характерным структурным элементом макролидов является агликон, образующий 12-16-членное макроциклическое лактонное кольцо. Это соединение синтезируется грибковыми микроорганизмами (Streptomyces spp.) и некоторыми типами бактерий (Arthrobacter spp.). В группу макролидов входят эритромицин, кларитромицин, клиндамицин, линкомицин, а также азитромицин, в структуру которого входит 15-членное кольцо со встроенным атомом азота.

Микробиологическая активность
Представители макролидов II поколения, в том числе азитромицин, обладают пролонгированным действием и более высокой биодоступностью по сравнению с макролидами I поколения. Кроме того, эти препараты ­обладают активностью против грамположительных и грам­отрицательных микроорганизмов: энтерококков, ­стрептококков (при стрептококковой инфекции являются препаратами выбора), пневмококков, M. pneumoniae, Legionella, H. influenzae, а также других патогенов, вызывающих инфекции верхних дыхательных путей (M. catarrhalis, S. pneumoniae). Азитромицин применяется в лечении воспалительных заболеваний мочеиспускательного канала и шейки матки, вызываемых золотистым стафилококком. Спектр активности макролидов аналогичен таковому пенициллина, но захватывает еще несколько видов микроорганизмов (например, Chlamydia spp., Campylobacter spp., Bordetella и Mycoplasma). Эти препараты могут быть использованы в лечении тонзиллита (за счет быстрого достижения высоких концентраций действующего вещества в тканях), а также стрептококкового фарингита и синусита (вызванного в том числе β-гемолитическим стрептококком).
Азитромицин, как и другие макролиды, проявляет бактерицидную активность на этапе связывания с рибосомой (субъединицей рибосомы 50S), что приводит к иммобилизации тРНК, подавлению транскрипции пептидилтрансферазы и трансляции бактериальной мРНК, а это, в свою очередь, приводит к подавлению биосинтеза бактериальных белков.
Следует отметить, что применение азитромицина не приводит к ингибированию цитохрома Р‑450 в печени, а следовательно не способствует замедлению метаболизма таких препаратов, как антагонисты кальция (амлодипин, нефидипин), бензодиазепины (диазепам) и статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин). Таким образом, данный антибиотик не взаимодействует с перечисленными препаратами, что, безусловно, является значительным преимуществом.

Фармакокинетика
Азитромицин, как правило, назначается перорально либо внутривенно. При использовании данного препарата следует принимать во внимание его фармакокинетические характеристики и структурный полиморфизм (уровень липофильности моногидрата и дигидрата азитромицина), а также эффективность воздействия на целевые органы и ткани.
Фармакокинетические процессы при пероральном введении препарата проходят в несколько этапов. К ним относится высвобождение лекарственного средства (растворение лекарственной формы и высвобождение активной молекулы), поглощение действующего вещества (транспорт молекулы в кровь), распределение в тканях и биологических жидкостях, элиминация действующего вещества.
Транспорт молекул действующего вещества в организме ограничен рядом биологических барьеров. На этапе поглощения и распределения действующего вещества таким барьером являются клеточные мембраны. В желудочно-кишечном тракте всасываются только те лекарственные вещества, химические свойства которых позволяют проходить через липидные мембраны либо использовать другие специальные транспортные механизмы. Молекулы действующего вещества могут преодолевать этот барьер путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Важным фактором также является способность вещества проникать через липидный барьер: чем выше уровень липофильности, тем эффективнее проходит этот процесс.
На биодоступность лекарственного средства также оказывают влияние такие факторы, как скорость кровотока, наличие других субстанций в организме, время контакта активного вещества и биологических барьеров. При пероральном введении наблюдается значительная вариабельность указанных факторов.
На активность препарата влияет степень связывания его с белками крови (частичная инактивация действующего вещества), а также форма и размер молекулы. От этих факторов зависит эффективность транспорта действующего вещества и достижение необходимой концентрации в органе. При пероральном введении азитромицина довольно быстро достигаются высокие концентрации действующего вещества в тканях (объем распределения – ​30 л/кг), в частности в фибробластах. Часть противомикробных препаратов характеризуются низкой константой диссоциации и слабой липидной растворимостью, что приводит к снижению эффективности проникновения в пораженные ткани. Другим распространенным недостатком антибиотиков является негативное влияние локального изменения pH в пораженном органе. В случае с азитромицином наблюдается обратный эффект: воспалительный процесс оказывает положительное влияние на эффективность проникновения действующего вещества в пораженные ткани.

Характеристика гидратов азитромицина
В различных литературных источниках гидраты описываются как супермолекулярные соединения, возникающие в результате реакции присоединения воды. В гидратах нет свободных молекул воды, вода в них присутствует в связанной форме. Это означает, что атомы водорода и гидроксильные группы, объединяясь с помощью ковалентных связей, образуют кристаллическую структуру. Одним из представителей гидратов является азитромицин, доступный в двух формах: моногидрата и дигидрата.
Учитывая различную структуру и свойства моногидрата и дигидрата азитромицина, можно определить основные характеристики их фармакокинетического профиля, которые включают степень растворимости в водной среде, степень ионизации и уровень липофильности. По данным литературы, степень растворимости моногидрата азитромицина составляет 1,80 мг/мл (+/- 0,81), а дигидрата – ​1,98 мг/мл (+/- 0,11). Более высокая липофильность молекулы моногидрата азитромицина, а также ее форма и размер, обеспечивают более длительный период полувыведения и более эффективное проникновение в инфицированные ткани, а следовательно, и более высокую терапевтическую эффективность.

Литература
1. Kostowski W. Podstawy farmakoterapii. Farmakologia.Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 1998.
2. Flouds G. et al. The Pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues, 1990.
3. Gandhi R. et al. Characterization of Azithromycin hydrates. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 16 (2002).
4. Montejo-Bernardo J. On the solid state conformation of azithromycin monohydrate and dihydrate pseudopolymorphs. Santiago Garcia-Granda. Zeitschrift fur Kristallographie, 2005.
5. Timoumi S. et al. Stability and thermophysical properties of azithromycim dihydrate. Arabian Journal of Chemistry, 7 (2014).
6. Charalabopoulos K. et al. Penetration of Antimicrobial Agents ito the Prostate. Chemotherapy, 49 (2003).
7. Retsema J.A. et al. Preferential concentration of azithromycin in an infected mouse thigh model. Journal Antimicrob Chemother. Jun., 1993.
8. Foulds G. et al. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1990) 25, suppl. A, 73-82.
9. Gandhi R. et al. Characterization of Azithromycin hydrates. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 16 (2002): 175-184.
10. Janiec W., Krupinska J. Farmakodynamika. Podrcznik dla studentów farmaji, PZWL 2002, 23-28.

По материалам статьи: M. Malinowski. Azytromycyna i jej hydraty – ​analiza porèwnawcza. Medycyna praktyczna, 19.04.2016.

Перевел с польск. Игорь Кравченко