Антибиотикорезистентность в педиатрической практике: ​ проблема и ее решение

Статья в формате PDF.

14-16 апреля 2016 года в г. Одессе состоялась VIII Всеукраинская научно-практическая конференция с международным участием «Новые медицинские технологии в педиатрии и семейной медицине», посвященная памяти выдающегося украинского ученого-педиатра, академика Бориса Яковлевича Резника. В этом году ведущие отечественные и зарубежные ученые затронули такие актуальные темы современной педиатрии, как принципы лечения и диагностики острых респираторных инфекций, проблемы нутрициологии, детской гастроэнтерологии, аллергологии и др. Одной из ключевых тем, рассмотренных в рамках конференции, стала проблема антибиотикорезистентности и адекватной антибиотикотерапии у детей.

Заведующая кафедрой госпитальной педиат­рии и детских инфекционных заболеваний Украинской медицинской стоматологической академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Александровна Крючко привлекла внимание аудитории к вопросам безопасности антибиотикотерапии у детей.
– Заболевания органов дыхания оста­ются наиболее распространенной патологией в структуре заболеваемости населения Украины, составляя 15 873,8 случаев на 100 тыс. взрослого населения (ВОЗ, 2015). Инфекции нижних дыхательных путей и грипп являются самой частой причиной смерти от инфекционных заболеваний в США. Ежегодно внебольничные инфекции дыхательных путей оказываются поводом для обращения к врачу более чем в 200 млн случаев. Каждый год от заболеваний легких в странах Европы умирает 600 тыс. человек, то есть этими заболеваниями вызвана каждая 8-я смерть в Евросоюзе (The European Lung white book).
Одной из причин столь тревожной статистики служит широкое распространение резистентности патогенных микроорганизмов к современным антибактериальным препаратам. Массовое и зачастую необоснованное использование антибиотиков приводит к тому, что резистентность патогенных микроорганизмов с каждым годом растет. Слабая чувствительность к антибиотикам значительно повышает уровень смертности и увеличивает расходы на лечение.
Необоснованное назначение противомикробных препаратов – ​явление повсеместное, и развитые страны не исключение. В странах Европейского Союза антибактериальные препараты в амбулаторной практике, к сожалению, все еще рутинно назначаются при остром бронхите, острой респираторной вирусной инфекции, остром ­фарингите, остром назофарингите. Нерациональное использование антибиотиков при лечении детей зачастую может стать причиной значительного ухудшения сос­тояния пациента или даже его смерти. ­Распространенность антибиотикорезистентности заставляет врачей прибегать к использованию препаратов резерва и лекарственных средств, противопоказанных к наз­начению в педиатрической практике. В связи с этим в 2011 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (ЕМЕА) совместно с Европейской 7-й рамочной программой разработали проекты, посвященные оптимизации использования лекарственных средств при лечении детей. Так, проект Global Research in Pediatrics содействует развитию педиатрической клинической фармакологии наряду с безопасным использованием лекарств. В настоящее время основными приоритетами этого проекта являются вопросы применения азитромицина, флуконазола и ципрофлоксацина в неонатологии.
В 2015 г. Всемирная организация здравоохранения создала план действий по борьбе с устойчивостью к антибиотикам, направленный на повышение осведомленности о проблеме антибиотикорезистентности и пропаганду правильного использования антибиотиков среди общественности, медицинских работников и политиков. В этом году на 14-20 ноября запланировано проведение Всемирной недели рационального использования антибиотиков «Антибиотики: применяй ответственно» с целью повышения информированности врачей о необходимости адекватной антибиотикотерапии, особенно в педиатрической практике.
Мировое научное сообщество очень ­обеспокоено ростом антибиотикорезистентности, и поэтому в США под эгидой Американского общества инфекционных болезней было принято Всемирное обязательство 10 Х ‘20 о необходимости создания 10 новых антибиотиков к 2020 г.
В 2015 г. впервые за практически 30 лет в результате работ ученых из Германии, Великобритании и США из бактерии Eleftheria terrae было выделено новое антибактериальное вещество – ​теиксобактин, однако сейчас оно находится на стадии клиничес­ких исследований.
Помимо нерационального использования антибиотиков проблемы при антибиотикотерапии могут возникать вследствие развития нежелательных побочных эф­фектов, использования некачественных либо нелицензированных лекарственных средств, острого и хронического отравления медикаментами, злоупотребления лекарственными средствами, а также неблагоприятных взаимодействий препаратов.
Еще одним фактором широкого распространения резистентности к антибакте­риальным препаратам является раннее прекращение антибиотикотерапии. Следует помнить, что антибактериальные препараты назначаются не для клинического ­эффекта, а для эрадикации возбудителя. Клиничес­кий эффект может наступать значительно раньше, чем эрадицируется инфекционный агент. Прекращение антибио­тикотерапии при достижении клинического эффекта может приводить к модификации мишени действия, ферментативной инактивации антибиотика, активному выведению его из микробной клетки (эффлюкс), нарушению проницаемости внешних структур микробной клетки и формированию биопленок и метаболического «шунта».
В большинстве случаев этиология инфекций дыхательных путей является предсказуемой, и это дает ключ к выбору эмпирической антибактериальной терапии. Выбор антибактериального препарата, согласно рекомендациям Совета по рациональной антибиотикотерапии (CARAT), проводится на основании высокой природной чувствительности возбудителей, высокой клини­ческой эффективности, терапевтических преимуществ, высокого профиля безопасности, соотношения цена/качество и наличия оптимальных режимов дозирования.
На сегодняшний день лидирующее положение в схеме современной противо­микробной терапии распространенных ­заболеваний в детском возрасте занимают β-лактамные антибиотики.
В практике современной педиатрии наиболее широко применяются цефалоспорины. На сегодняшний день существует 5 поколений этой группы β-лактамов, однако у детей используются только препараты I-III поколения. Использование цефалоспоринов сопряжено с появлением побочных эффектов, среди которых доминируют гастроинтестинальные нарушения. В частности, цефтриаксон в 46% случаев приводит к развитию внутрипузырного сладжа желчи, особенно у лиц, которым не были назначены адекватные стимуляторы желчевыделения. У 10% детей, получающих цефтриаксон, развивается псевдохолелитиаз, который исчезает после отмены препарата. Аллергические реакции при использовании антибиотиков цефалоспоринового ряда встречаются у 2-18% пациентов. Наиболее часто они возникают на фоне применения цефтриаксона, реже – ​при использовании цефуроксима (А.П. Викторов, 2005). Использование пролекарств позволяет повысить биодоступность, ускорить абсорбцию препарата, защитить активное вещество от разрушения, а также минимизировать токсичность и воздействие препарата на кишечную микробиоту.
Широкое применение в педиатрической практике нашли пероральные цефалоспорины-пролекарства – ​неактивные соединения, которые под воздействием гидролазы (фермента стенки тонкого кишечника) трансформируются в действующее ве­щество. Именно это активное соединение ­обеспечивает бактерицидное действие, не влияя при этом на микробиоценоз кишечника. Основными преимуществами подобных пролекарственных форм являются: улучшение приемлемости терапии для пациента, оптимизация абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации препарата, снижение риска токсичности.
К цефалоспоринам-пролекарствам от­но­сятся цефотиам гекситил, цефтобипрол ­медокарил, цефуроксима аксетил и цеф­подоксим проксетил. Из этих препаратов на украинском фармацевтическом рынке пред­ставлены только цефуроксима аксетил (Цефутил^®, компания «Мегаком») и цефподоксим проксетил (Цефодокс, компания «Мегаком»), эффективность и безопасность которых была доказана в многочисленных зарубежных и отечественных клинических исследованиях. Так, в ­2009-2010 гг. в Украине было проведено проспективное многоцентровое исследование «Цеф-Просто», ­целью которого было оценить эффективность и переносимость цефалоспоринового антибиотика III поколения для перорального применения цефподоксима проксетила (препарата Цефодокс) у детей с нетяжелыми внегоспитальными пневмониями. В него были включены 240 пациентов в возрасте от 5 мес до 18 лет, госпитализированных в педиатрическое отделение стационара с диагнозом нетя­желой внебольничной пневмонии. В исследовании принимали участие ведущие педиатрические центры в Киеве, Харькове, Донецке, Днепропетровске, Полтаве, ­Запорожье, Львове и Симферополе. С ­момента госпитализации в педиатрическое отделение пациентам назначался ­Цефодокс в дозе 10 мг/кг/сут (2 р/день), независимо от приема пищи. Препарат использовался в форме таблеток или сус­пензии в зависимости от возраста ребенка. Продолжительность антибактериальной ­терапии определялась индивидуально ­лечащим врачом и составляла 5-10 дней. Через 2 недели после завершения лечения препаратом ­Цефодокс проводился финальный осмотр пациентов. Они могли принимать муколитические, противогрибковые, антигистаминные, витаминные, спазмолитические, жаропонижающие препараты по показаниям. При этом предусматривалось ежедневное наблюдение за больными в условиях педиатрического стационара. После завершения антибактериальной терапии пациентов направляли на повторный анализ крови и мочи. При необходимости повторно выполнялась рентгенография. Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность цефпо­доксима проксетила (Цефодокс) в лечении детей с нетяжелыми внегоспитальными пневмониями. Только у 4,5% пациентов отмечались легкие гастроинтестинальные нарушения, которые не требовали отмены препарата.

С принципами этиологического лечения пневмонии у детей ознакомил слушателей заведующий кафедрой педиатрии № 1 и медицинской генетики Днепропетровской медицинской академии Министерства здравоохранения Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Евгеньевич Абатуров.
– Антибактериальная терапия составляет основу этиотропного лечения пневмоний. Эмпирический выбор антибактериальных препаратов зависит от особенностей современной этиологической структуры пневмоний. На сегодняшний день основными возбудителями у детей 1-го года жизни являются Escherichia coli, Staphylococcus аureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae; 1-6 лет – ​Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influen­zae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumo­niae, Mycoplasma pneumoniae; 7-15 лет – ​Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influ­enzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneu­mo­niae.
В последние годы отмечается неуклонная тенденция к росту распространен­ности пеницил­линрезистентных штаммов S. pneumo­niae, устойчивых к аминопенициллинам и цефалоспоринам I-II поко­лений, в то же время показано влияние на их жизнедеятельность цефалоспоринов III поколения. Также в странах Европы ежегодно регистрируется более 25 тыс. случаев смертей, вызванных мультире­зистентными бактериями (M.I. Kanerva, 2012).
В исследовании Z. Daoud (2011) из 121 пневмококкового штамма, выделенного у больных с острой инфекцией респираторного тракта, только 58 были чувствительны к пенициллину, 61 имел промежуточную чувствительность и 2 были пол­ностью устойчивы к пенициллину. В то же время в отношении 100% всех протестированных изолятов проявлял активность цефподоксим.
Сегодня ведущее место в лечении острых бактериальных респираторных заболеваний в условиях стационара занимают антибактериальные препараты, предназначенные для парентерального введения. Однако при стабилизации состояния ребенка и улучшении течения заболевания они в большинстве случаев заменяются на пероральные формы, которые исключают возникновение постинъекционных осложнений и психотравмирующего эффекта.
Среди антибактериальных препаратов для лечения пневмоний у детей уверенно лидируют цефалоспорины, так как они обладают широким спектром противомикробной активности, бактерицидным механизмом действия, характеризуются низкой резистентностью микроорганизмов, хорошей переносимостью, небольшой частотой побочных эффектов, а кроме того, сущест­вуют и в пероральной форме.
Особого внимания в клинической практике заслуживают пероральные цефалоспорины в виде пролекарств, активация которых происходит в кишечнике путем отщепления неактивной частицы препарата. К таким лекарственным средствам относится цефподоксим проксетил – ​цефалоспорин III поколения для приема внутрь, зарегистрированный в Украине под торговой маркой Цефодокс. Цефподоксим проксетил обладает высокой антибактериальной активностью по отношению к широкому спектру грамположительных и грамотрицательных бактерий, а именно: S. aureus, S. sapro­phy­ticus, S. pneumoniae, Str. pyogenes, Str. agalactiae, Streptococcus spp. (группы C, F, G), E. coli, H. influenzae, K. pneumoniae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, P. mirabilis, C. diversus, H. parainfluenzae, K. oxytoca, P. vulgaris, Providencia rettgeri, анаэробов (Peptostreptococcus magnus) и др.
Цефодокс представлен в двух лекарственных формах – ​суспензия 50 мл со вкусом лимона (в 5 мл – ​50 или 100 мг цефподоксима проксетила) и таблетки, покрытые пленочной оболочкой (100 и 200 мг).
Попадая в тонкий кишечник, Цефодокс деэтерифицируется, превращаясь в активный метаболит цефподоксим, что уменьшает риск развития дисбиоза кишечника. После приема от 100 до 400 мг препарата через 1,9-3,1 ч достигается терапевтическая концентрация 1,0-4,5 мг/л. Период полу­выведения колеблется от 2,09 до 2,84 ч. ­Абсолютная биодоступность достигает 50%. Цефподоксим практически не метаболизируется и не экскретируется с калом, а выделяется преимущественно с мочой.
После приема внутрь концентрация ­цефподоксима проксетила в течение 3-6 ч ­достигает концентрации в легочной ткани 0,6-0,9 – 0,5-0,8 мг/кг, что составляет ­70-80% от содержания в плазме крови, в слизистой бронхов – ​0,9 мг/кг (50%), в альвеолярных клетках – ​0,1-0,2 мг/кг (10%), а в плевральной и воспалительной жидкости накап­ливается до 70-100% от концентрации ­цефподоксима в плазме крови.
Концентрация цефподоксима в легочной ткани через 6-8 ч во много раз выше МПК₉₀ для таких респираторных возбудителей, как M. catarrhalis – ​в 2 раза, H. influenzae и S. рneumoniae – ​в 20 раз, S. рyogenes – ​примерно в 70 раз.
По данным Z.Y. Sun и соавт. (2007), чувствительность Str. pneumoniae к цефалоспоринам первого (цефалексин), второго (­цефаклор) и третьего (цефподоксим) поколения цефалоспоринов составляет 6; 45,1 и 88,7% соответственно. При сравнительном анализе антибактериальной активности наиболее часто назначаемых оральных цефалоспоринов (цефаклора, цефдинира, цефподоксима, цефпрозила, цефуроксима аксетила, цефалексина) и амоксициллина/клавуланата было показано, что цефподоксим по активности против H. influenzae превосходит другие средства.
Основными показаниями для назначения препарата Цефодокс являются инфекции ЛОР-органов, внебольничные ин­фекции дыхательных и мочевыводящих путей. Показано, что Цефодокс может быть использован не только как стартовый антибиотик при лечении респираторных бактериальных инфекций, но и как компонент ступенчатой терапии, которая была начата парентеральными цефалоспоринами ІII поколения (цефтриаксон, цефотаксим).
W.T. Jansen и соавт. в 2008 году продемонстрировали повышение частоты резистентности штаммов H. influenzae к амоксициллину. В то же время цефиксим и цефподоксим сохраняют высокую активность в отношении вырабатывающих бета-лактамазы штаммов H. influenzae, и, таким образом, являются современными вариантами антибактериальной терапии пациентов с инфекциями дыхательных путей.
M.E. Pichichero и соавт. (2008) показали, что наиболее активными антибактериальными средствами при лечении инфекций респираторного тракта, вызванных H. influenzae, являются цефподоксим (98,9%) и цефтибутен (95,3%). Напротив, другие цефалоспорины, такие как цефаклор и цефиксим, менее эффективны, чем цефподоксим.
Согласно данным исследования R. Lodha (2013), препаратом выбора при амбулаторном лечении детей с внебольничной пневмонией является амоксициллин. Препаратами второго ряда считают цефподоксим и антибиотики в сочетании с клавулановой кислотой (R. Lodha, 2013).
В ряде научных исследований, проведенных под руководством профессора А.П. Волосовца, была представлена мультифакторная оценка эффективности препарата Цефодокс при лечении неосложненных пневмоний. Эффективность лечения препаратом Цефодокс была оценена как «очень хорошая» в 72,7% случаев и как «хорошая» – ​в 27,3%.
Таким образом, Цефодокс по праву можно считать одним из важнейших стартовых антибактериальных препаратов, применяемых при лечении внебольничных пневмоний. Этот препарат характеризуется высоким профилем безопасности, отсутствием выраженных побочных эффектов и отрицательных психотравмирую­щих факторов. Учитывая результаты многочисленных клинических исследований, Цефодокс можно уверенно рекомендовать для лечения неосложненных внебольничных пневмоний у детей.

Подготовила Анастасия Лазаренко