Препарат сульфонилмочевины глимепирид: экономически эффективный, безопасный и проверенный временем союзник в борьбе с гипергликемией при сахарном диабете 2 типа

В последнее время предметом дискуссии стало место препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) в лечении сахарного диабета (СД) 2 типа. С появлением новых сахароснижающих средств некоторые эксперты стали обесценивать их и отодвигать на дальний план, что противоречит современным рекомендациям по лечению СД 2 типа таких авторитетных организаций, как Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA), Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (EASD) и Международная диабетическая федерация (IDF). В этой статье рассмотрены преимущества ПСМ над новыми классами сахароснижающих препаратов как с точки зрения их более высокой эффективности, так и с точки зрения хорошо изученного краткосрочного и долгосрочного профиля безопасности, поскольку они применяются в клинической практике уже более 50 лет. 

Одна из дискуссий относительно ПСМ развернулась в 2015 году на страницах журнала Diabetes Care. Один из ее участников S. Genuth в своей статье утверждает, что новые препараты столь же эффективны, как ПСМ, хотя на самом деле домаркетинговые клинические испытания показали значительно более выраженное снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) от исходного уровня (на 2530%) при применении ПСМ и метформина у пациентов, ранее не получавших сахароснижающую терапию, по сравнению с более новыми лекарственными средствами (712%).
Более того, в UKPDS такие ПСМ, как глибенкламид и хлорпропамид, оказались более эффективными у пациентов с СД 2 типа (причем как без, так и с ожирением), чем метформин у лиц с СД 2 типа и ожирением (табл. 1).

Более высокая эффективность ПСМ по сравнению с новыми препаратами, например, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или аналогами глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), у больных, ранее не получавших сахароснижающую терапию (табл. 2), может быть связана со способностью ПСМ снижать уровень глюкозы крови как натощак, так и после приема пищи, поскольку они стимулируют и I, и II фазу постпрандиальной секреции инсулина. Ингибиторы ДПП-4 и аналоги ГПП-1 усиливают только I фазу секреции инсулина и, таким образом, не оказывают значительного влияния на уровень глюкозы в плазме крови натощак.

Более того, установлено, что основным альтернативным механизмом снижения уровня гликемии после приема пищи на фоне терапии ингибитором ДПП-4 является снижение секреции глюкагона, а не усиление секреции инсулина бета-клетками. В результате ПСМ оказывают более выраженное влияние на постпрандиальную гликемию по сравнению с ингибиторами ДПП-4 и аналогами ГПП-1. В свою очередь, постпрандиальный уровень гликемии тесно коррелирует с уровнем глюкозы в плазме крови натощак. Поэтому снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак на фоне терапии ПСМ обеспечивает им более высокую эффективность в снижении общей суточной гликемии и, соответственно, большее снижение HbA_1c. И наконец, глимепирид вызывает не только повышение I и II фазы постпрандиальной секреции инсулина, но и чувствительность к инсулину, поэтому может оказаться более эффективным, чем другие ПСМ.
В своей статье S. Genuth отмечает также сопоставимое или даже большее снижение HbA_1c при применении более новых сахароснижающих препаратов по сравнению с ПСМ и метформином у пациентов с большой продолжительностью диабета. Это может быть обусловлено несколькими причинами.
Во-первых, во многих опубликованных клинических исследованиях сравнивалась эффективность максимальной суточной дозы новых препаратов (ингибиторов ДПП-4, аналогов ГПП-1  и ингибиторов SGLT2) с минимально эффективной или субмаксимальной рекомендуемой суточной дозой ПСМ (например, с глимепиридом в дозе 1-6 мг/сут). Выбор такой дозы можно объяснить тем, что в исследования включались в основном пациенты с исходным уровнем HbA_1c от 8 до 8,5%. При этом известно, что максимальная суточная доза новых сахароснижающих препаратов приводит к снижению HbA_1c на 10-15% от исходного значения, в то время как для максимальной суточной дозы глимепирида описано снижение HbA_1c примерно на 25%. Следовательно, для получения сопоставимого снижения уровня HbA_1c необходима суточная доза ПСМ, которая гораздо меньше от максимальной.
Во-вторых, многие из недавних сравнительных клинических испытаний проводились с генерическими ПСМ, вероятно, имеющими вариабельную биодоступность и эффективность.
В-третьих, многие из этих исследований выполняются «фабриками клинических исследований», которые привлекают одних и тех же пациентов из своих баз данных, на что обращают внимание другие авторы (E. Wager, 2015; F. Holleman, 2015). Круговорот одних и тех же участников, перескакивающих из исследования в исследование, может искажать «объективные и точные» результаты сравнительной эффективности.
Наконец, более низкая эффективность старых сахароснижающих препаратов в этих сравнительных испытаниях относительно результатов их премаркетинговых исследований может быть следствием особенностей взаимодействия препаратов с рецепторами. Так, длительное или многократное применение старых сахароснижающих средств пациентом в прошлом может быть причиной уменьшения как экспрессии рецепторов, так и их аффинности, что приводит к снижению эффективности терапии. Поскольку препараты новых классов обычно применяются участниками исследований впервые, экспрессия и аффинность рецепторов к ним являются максимальными, соответственно, наблюдается максимально возможная эффективность. Исходя из этого, оптимальной и адекватной методологией сравнительных испытаний является их проведение с участием пациентов, ранее не получавших подобной сахароснижающей терапии, которым препараты сравнения можно назначать как в монотерапии, так и в добавление к метформину, как это сделано, например, в еще продолжающемся исследовании GRADE.
Но даже если предположить, что эффективность ПСМ и более новых сахароснижающих средств сопоставима, как утверждает S. Genuth, то согласно его же собственному признанию ПСМ являются менее дорогостоящими, что делает их значительно экономически более эффективными по сравнению с новыми препаратами.
Долгосрочная безопасность ПСМ, особенно в отношении сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности, была поставлена под сомнение из-за результатов нескольких эпидемиологических исследований, преимущественно реестровых. Следует отметить, что все они носят ретроспективный характер, поэтому другие факторы риска, такие как степень контроля гликемии, липидный профиль, длительность диабета, возраст пациентов, наличие артериальной гипертензии, вегетативной нейропатии, дисфункции почек и других осложнений, способны оказывать существенное влияние на результаты и, соответственно, выводы.
В противоположность им проспективные клинические исследования показали долгосрочную безопасность ПСМ в отношении сердечно-сосудистых исходов, включая развитие застойной сердечной недостаточности, а также общей смертности. Более того, в исследовании UKPDS применение ПСМ (глибенкламида и хлорпропамида) ассоциировалось со снижением частоты и микро-, и макрососудистых осложнений, как по результатам основного периода исследования, так и по итогам последующего 10-летнего наблюдения, что получило название эффекта метаболической памяти. В свою очередь, новые ПСМ, такие как глипизид, гликлазид и глимепирид, в нескольких сравнительных исследованиях с глибенкламидом показали сопоставимую или более высокую эффективность и более высокую безопасность с точки зрения сердечно-сосудистых исходов, причем самые лучшие результаты продемонстрировал глимепирид. Превосходство глимепирида над другими ПСМ может быть связано с его положительным влиянием на ряд суррогатных маркеров сердечно-сосудистого риска.
К сожалению, стандартом кардиоваскулярной безопасности стало отсутствие влияния на сердечно-сосудистые исходы, отмеченное в недавних исследованиях с новыми сахароснижающими средствами, а не снижение риска неблагоприятных исходов с улучшением гликемического контроля, которое было показано в ходе исследований UKPDS и ADVANCE. Важно отметить и то, что период наблюдения пациентов при изучении безопасности новых препаратов был значительно меньше, чем в исследованиях с ПСМ.
Другими опасениями в отношении ПСМ являются повышенный риск гипогликемии и увеличение массы тела. В действительности частота тяжелой гипогликемии во многих исследованиях ПСМ является очень низкой.
В свою очередь, нетяжелые эпизоды имели место даже на фоне терапии метформином в исследовании UKPDS, несмотря на что отмечались значительно реже, чем в группе ПСМ. Аналогичным образом увеличение веса было зафиксировано во всех группах в исследовании UKPDS в течение 10-15 лет, в том числе у пациентов с ожирением, получавших метформин (табл. 1). При этом важно отметить, что как для частоты гипогликемии, так и для увеличения веса была показана зависимость от степени долгосрочного гликемического контроля, и, соответственно, их распространенность оказалась выше в группе ПСМ, в которой был достигнут лучший гликемический контроль (у стройных и тучных пациентов) по сравнению с метформином, применявшимся у пациентов с ожирением (табл. 1). В свою очередь, новые ПСМ, такие как глипизид, гликлазид и глимепирид, показали более высокую безопасность с точки зрения гипогликемии по сравнению с глибенкламидом, который применялся в UKPDS.
Таким образом, в ряде исследований новые ПСМ (глипизид, гликлазид и глимепирид) продемонстрировали сопоставимую или более высокую эффективность, а также более высокую безопасность с точки зрения гипогликемии и сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с глибенкламидом, причем самые лучшие результаты продемонстрировал глимепирид.

В отличие от ПСМ долгосрочную эффективность и безопасность новых сахароснижающих препаратов еще предстоит установить.
По имеющимся сегодня данным, самый новый класс сахароснижающих средств – ингибиторы SGLT2 – обладает гораздо меньшей эффективностью при гораздо больших затратах и риске нежелательных явлений по сравнению с ПСМ. Среди побочных эффектов ингибиторов SGLT2, обусловленных постоянной глюкозурией, следует в первую очередь отметить дегидратацию, которая сопровождается ортостатической гипотензией, повышением уровня азота мочевины, креатинина и калия в крови, а также изредка тяжелой гиперкальциемией и гипернатриемией. Сопутствующие глюкозурии гиперкальциурия и урикозурия на фоне дегидратации могут способствовать образованию камней в почках. В опубликованной недавно работе сообщалось об увеличении частоты переломов и развития остеопороза при применении ингибиторов SGLT2, что авторы объясняют увеличением концентрации паратиреоидного гормона и фактора роста фибробластов-23. По моему мнению, простым патофизиологическим объяснением повышения риска остеопороза и переломов на фоне терапии ингибиторами SGLT2 являются гиперкальциурия и фосфатурия, сопровождающие глюкозурию, которую индуцируют данные препараты.
Нельзя считать приемлемой и высокую частоту урогенитальных инфекций, которые развиваются вследствие постоянной глюкозурии как из-за снижения качества жизни пациентов, так и из-за затрат на лечение этих осложнений. Более того, сама глюкозурия с сопровождающими ее полиурией или поллакиурией, скорее всего, будет вызывать снижение качества жизни больных даже без мочеполовых инфекций, особенно у пожилых мужчин с простатизмом и у женщин в период постменопаузы с недержанием мочи, которых достаточно много среди пациентов с СД 2 типа.
Кроме того, инфекции мочевыводящих путей были признаны одним из основных провоцирующих факторов развития диабетического кетоацидоза (ДКА) на фоне приема ингибиторов SGLT2, о возможности которого недавно предостерегали Агентство по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США и Европейское медицинское агентство (EMA). Еще одним механизмом развития ДКА при применении ингибиторов SGLT2 может быть усиление липолиза, индуцированное повышенным уровнем глюкагона в плазме, которое, в свою очередь, обусловлено необходимостью стимулирования продукции глюкозы в печени для компенсации глюкозурии.
И наконец, до сих пор неизвестно, какие последствия будет иметь длительное воздействие гиперосмолярной мочи с высоким содержанием глюкозы на ткани мочевыводящих путей. Например, в ранних клинических испытаниях с использованием дапаглифлозина было отмечено увеличение частоты рака мочевого пузыря. По моему мнению, вероятнее всего, постоянное присутствие глюкозы – наиболее эффективного топлива для роста клеток – способствовало более быстрому прогрессированию уже имевшегося рака мочевого пузыря in situ, а не инициировало развитие онкопатологии.
В целом безопасность ингибиторов SGLT2 вызывает опасения в краткосрочной перспективе и требует дальнейшего изучения.

Также заслуживает внимания тот факт, что в ходе исследования UKPDS ПСМ (глибенкламид и хлорпропамид) замедляли ухудшение функции бета-клеток у большего количества пациентов и в течение более длительного периода времени как по сравнению с немедикаментозным лечением (диета и физические упражнения) у лиц без ожирения (рис. 1), так и по сравнению с метформином у лиц с ожирением (рис. 2).

Этот результат может быть связан с улучшением функции бета-клеток с 50% на момент постановки диагноза до 80% к концу первого года лечения ПСМ (рис. 3). В то же время у пациентов, получавших метформин, функция бета-клеток постепенно снижалась. По моему мнению, прогрессирующее снижение функции бета-клеток может быть обратимым и не является универсальным, что подтверждается результатами наблюдения пациентов, добившихся устойчивого снижения массы тела с помощью модификации образа жизни или бариатрической хирургии.

Одной из причин прогрессирующего снижения функции бета-клеток может быть фиброз островков, обусловленный микроангиопатией, как и многие другие осложнения СД, например, ретинопатия, нефропатия и нейропатия. Таким образом, длительный устойчивый гликемический контроль может замедлить снижение функции бета-клеток подобно другим микрососудистым осложнениям, как было показано в ходе исследования ORIGIN.
В недавней нашей работе была отмечена более высокая эффективность глимепирида в замедлении прогрессирования предиабета в диабет у лиц с нормальной массой тела по сравнению с применением метформина у тучных лиц, причем без повышения риска гипогликемии. Такая эффективность глимепирида может быть объяснена тем, что основным патофизиологическим механизмом развития нарушенной толерантности к глюкозе и СД 2 типа у стройных пациентов является снижение секреции инсулина. В похожем исследовании мы наблюдали сопоставимое улучшение липидного профиля и других сердечно-сосудистых суррогатных маркеров на фоне терапии у стройных и тучных лиц с предиабетом, без повышения риска смерти или неблагоприятных кардиоваскулярных исходов. По моему мнению, такой результат на фоне приема обоих препаратов (глимепирида и метформина), описанный в этом и ряде других исследований, вероятно, обусловлен улучшением функционирования клеток и тканей за счет нормализации обеспечения их глюкозой после начала терапии.
Кроме того, было показано, что применение ПСМ, особенно глимепирида, в комбинации с базальным инсулином (с или без метформина) экономически более эффективно по сравнению с комбинацией базального инсулина с другим сахароснижающим препаратом, например, глитазоном, ингибитором ДПП-4 или аналогом ГПП-1. Этот результат можно объяснить как меньшей стоимостью ПСМ и метформина по сравнению с другими препаратами, так и потребностью в меньшей дозе инсулина для достижения желаемого гликемического контроля. Добавление сразу двух препаратов (глимепирида и метформина) позволяет уменьшить суточную дозу базальных аналогов инсулина, НПХ-инсулина или предварительно смешанных инсулинов в еще большей степени, чем добавление только одного из них. Чем ниже суточная доза экзогенного инсулина, тем ниже риск гипогликемии и меньше прирост массы тела.
И наконец, недавнее исследование продемонстрировало, что при применении ПСМ потребность в назначении инсулина возникает значительно позже по сравнению с ингибиторами ДПП-4 и аналогами ГПП-1.
В завершение следует подчеркнуть, что эффективность и безопасность ПСМ выдержали проверку временем, ведь они применяются в клинической практике уже более 50 лет, тогда как долгосрочную эффективность и безопасность новых сахароснижающих средств еще предстоит оценить. Кроме того, ПСМ экономически более эффективны, чем новые препараты.

Выводы
ПСМ должны оставаться препаратами первой линии лечения СД 2 типа у пациентов, не страдающих ожирением, поскольку доминирующим патофизиологическим механизмом у них является снижение секреции инсулина.
ПСМ остаются клинически и экономически более эффективным пероральным вариантом второй линии терапии у пациентов с СД 2 типа и ожирением, у которых не удается поддерживать гликемический контроль с помощью метформина, поскольку вероятность достижения целевого уровня HbA_1c (6,57%) при добавлении новых препаратов ниже из-за их меньшей сахароснижающей активности, что показано в ряде исследований.
Наконец, во многих регионах мира со стремительно растущей распространенностью диабета ПСМ остаются препаратами выбора для лечения СД 2 типа (в качестве первой линии терапии у пациентов без ожирения и второй линии – у тучных больных) не только благодаря хорошо изученной эффективности и безопасности, но и, что очень важно, ценовой доступности.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.

Kabadi U.M. Sulfonylurea Glimepiride: A Proven Cost Effective, Safe and Reliable War Horse in Combating Hyperglycemia in Type 2 Diabetes. Journal of Diabetes Mellitus, 2015, № 5, 211-226. 

Перевод с англ. Натальи Мищенко