Необходимость патогенетически ориентированной терапии невропатий при сахарном диабете

Периферическая и/или автономная невропатия ассоциирована с увеличенным риском
сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом (СД). Один из общих
патогенетических факторов – повышенный уровень образования свободных радикалов
кислорода и их производных. Гипергликемия нарушает эндоневральный кровоток,  что приводит к повреждению нейронов. Это типично для невропатии при СД. Цель патогенетически ориентированной терапии – снижение темпа, отсрочка или прекращение развития невропатических повреждений. Имеются убедительные доказательства, что бенфотиамин и альфа-липоевая кислота совместно с нормализацией уровня глюкозы крови и контролем других факторов риска могут оказывать положительное влияние на механизмы развития невропатии.

Более чем у 30% пациентов с СД развивается периферическая  невропатия, и более чем 10% из них страдают
от тяжелых симптомов, таких как сильнейшие боли,  парестезия, аллодиния и онемение. Почти у 50% лиц
наблюдается нарушение восприятия боли, что может  приводить к скрытым повреждениям стоп с их последующим изъязвлением и ампутацией. Язвы стоп развиваются  приблизительно у 15% лиц с СД. Наличие
автономной дисфункции может нарушать вариабельность  сердечного ритма, снижает функцию мочевого
пузыря, моторную функцию желудка, эректильную  функцию [1].
Сердечно-сосудистые  заболевания (ССЗ), протеинурия,  гипертония, курение, ожирение и гиперлипидемия
ассоциируются с СД [2]. Диабетическая невропатия  также ухудшает качество жизни и снижает
среднюю ее продолжительность [3]. Установлено, что  периферическая и автономная дисфункции нервной
системы повышают заболеваемость и смертность  от ССЗ [4].
Согласно данным исследования ACCORD (Action  to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) пациенты
с сердечной автономной невропатией, установленной  на основании изучения частоты сердечных сокращений
(ЧСС) в покое, его вариабельности и измерения  интервала QT, демонстрируют смертность в 1,55-2,14
раза выше по сравнению с больными, не имеющими  автономной невропатии [5]. Результаты ACCORD также
показали взаимосвязь между невропатией и смертностью  (риск (HR) = 1,95 по сравнению с пациентами без
невропатий в анамнезе; HR=0,99) [6].
Таким образом, наличие сочетания кардиальной автономной и периферической невропатий является
веским прогностическим показателем сердечно-сосудистой  смерти [5].

Патофизиология диабетической невропатии 
Снижение эндоневрального кровотока и повреждение  клеток, вызванные гипергликемией, лежат в основе развития  диабетической невропатии [3]. Описано большое  количество патогенетических механизмов диабетической  невропатии: накопление конечных продуктов гликозилирования  из-за  гипергликемии ведет к увеличению  экспрессии и продукции вазоконстрикторов, таких  как эндотелин-1  и ангиотензин II, а также к снижению выработки вазодилататоров – простациклина (PGI2),  субстанции P, генерируемого эндотелием гиперполяризующего  фактора (EDHF), брадикинина [7, 8]. Предполагают,  что следующий этап в каскаде повреждающих реакций  – нарушения в системе гемостаза, возникающие  при взаимодействии сосудистой стенки и тромбоцитов [3].
Микроповреждения сосудистой стенки и повышенная  активность системы свертывания крови предположительно  участвуют в развитии вазоконстрикции, отеков  и ишемии, которые ведут к уменьшению эндоневрального  кровотока [3, 9].
Гипергликемия вызывает повреждение сосудистой  стенки различными способами. Глюкоза попадает
в эндотелиальные клетки через ГЛЮТ-1  (переносчик  глюкозы) по инсулиннезависимому пути по градиенту
концентрации. Возрастание концентрации глюкозы  в клетке приводит к более активному образованию
супероксидных анионов в митохондриях, повышению  темпов гликолиза, повышенному образованию свободных  радикалов и увеличению активности нуклеарного  белка NF-kappa-B [3]. Поскольку функциональная активность ферментов промежуточного метаболизма ограничена, повышенное образование супероксидного  аниона уменьшает активность глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы,  что вызывает активацию альтернативных  путей метаболизма глюкозы: полиолового,  гексозаминового, а также путей протеинкиназы  С (ПК С) и гликозилирования. Гипергликемия также  приводит к повышенному образованию NO [3], что  сопровождается синтезом высокоактивных пероксинитритов.
Пероксинитриты способствуют активации  перекисного окисления липидов и образованию
нитротирозина [10], который приводит к нарушению  функции эндотелия и вместе с тем играет ключевую
роль в окислительном стрессе [11]. Подавление  антиоксидантной защиты и усиленное образование
продуктов окисления вызывают окислительный  стресс.
К другим факторам, содействующим развитию окислительного  стресса, относится активное образование
метилглиоксаля и иных веществ, синтезируемых в альтернативных  путях метаболизма [1113].

Полиоловый путь метаболизма глюкозы
В метаболическом полиоловом пути, известном также как «путь сорбитола», происходит образование
фруктозы-1-фосфата  из глюкозы через сорбитол.  Сорбитол может внедряться в процесс гликолиза,
образуя фруктозо-1,6-дифосфат  [3]. На первом этапе  под действием фермента альдозоредуктазы из глюкозы
образуется сорбитол, который превращается во фруктозу  посредством сорбитолдегидрогеназы.
Из-за  повышения  активности данного метаболического пути  происходит истощение запасов НАДФН как кофактора  альдозоредуктазы. НАДФН – необходимый фактор  для восстановления глутатиона [9]. Снижение
уровня НАДФН приводит к уменьшению продукции  глутатиона, который является одним из главных антиоксидантов.
Однако ингибиторы альдозоредуктазы,  несмотря на многообещающие результаты исследований,
оказались неэффективными в клинической  практике.
Гексозаминовый путь метаболизма глюкозы. В данном  метаболическом пути глютаминфруктозо-6-фосфат
аминотрансферазы превращает фруктозо-6-фосфат  в глюкозамин-6-фосфат,  а далее – в уридиндифосфатацетилглюкозамин  (УДФ-N-ацетилглюкозамин).
Конечные  продукты обмена данного метаболического пути  способствуют увеличению продукции ингибитора активатора  плазминогена (PAI-1)  и трансформирующего ростового  фактора 1 (TGF-1), а также изменяют продукцию  сигнальных белков. Эти протеины препятствуют  преобразованию сигнала на инсулиновом рецепторе,  способствуют уменьшению активности инсулина и усугубляют  устойчивость к данному гормону.
Пути протеинкиназы С и конечных продуктов гликозилирования. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа  (ГАФДГ), один из ключевых ферментов гликолиза, катализирует  последовательность превращений после образования  трехуглеродных фосфопродуктов. Активность ГАФДГ  уменьшается при гипергликемии, и, как следствие, происходит  повышение активности двух других метаболических  путей, которые практически не активны в норме, – активации  диацилглицерол (ДАГ)-опосредованной
протеинкиназы  С и синтеза продуктов гликозилирования (AGE),  индуцированных метилглиоксалем и другими активными  веществами (рис.) [3]. Гликозилированные белки повышают  активность NF-kappa-B
и продукцию нескольких  сигнальных белков, таких как митогенактивируемая  протеинкиназа, а также вазоактивных факторов, а именно  эндотелина-1,  цитокинов интерлейкинов-1  и -6  и фактора
некроза опухоли-альфа.

Рубоксистаурин, ингибитор протеинкиназы С, показал снижение невротических симптомов у больных
диабетической полиневропатией средней степени без  влияния на невропатический дефицит, сенсорную чувствительность,  скорость проведения нервных импульсов  и вариабельность сердечного ритма [15]. Другие клинические  испытания не показали подобных эффектов.
Избыточная продукция супероксида и активных молекул  кислорода. Гиперпродукция супероксидного радикала  и его производных – радикалов кислорода – является  комплексным механизмом патогенетического процесса.
Повышенное образование супероксидных анионов,  ускоренный гликолиз, активация полиолового и гексозаминового  метаболических путей, а также ортогликозилирование  увеличивают образование свободных радикалов и уменьшают антиоксидантную  защиту клеток [3]. Активация синтеза плазменного
супероксида ассоциируется не только со снижением  сенсорной чувствительности и ухудшением функций
автономной системы сердца, но и с увеличением  смертности [17].
Метаболический путь тиамина. Пентозофосфатный путь. Считается, что дефицит тиамина является дополнительным  фактором, способствующим увеличению восприимчивости сосудистых клеток к вредным воздействиям гипергликемии и развитию микрососудистых осложнений.
Увеличение почечного клиренса сопровождается снижением ровня плазменного тиамина на 75% при СД 1 и 2
типа [18]. В ходе пентозофосфатного пути метаболизма глюкозы происходит превращение глицеральдегида-3-фосфата  и фруктозо-6-фосфата  в пентозо-5-фосфат и другие сахара, что снижает концентрацию глюкозы
в перегруженных ею клетках. Следовательно, данный метаболический путь позволяет уменьшить повреждения, вызванные упомянутыми выше патологическими метаболическими путями. Транскетолаза (ТК) – ключевой фермент пентозофосфатного метаболического пути, который активируется диаминдифосфатом –
активной формой тиамина [13].

Лечение
Цель патогенетически ориентированной терапии –  отсрочить, замедлить, остановить прогрессирование невропатических  повреждений. Существует несколько основных  подходов к лечению диабетической невропатии:
• строгий контроль уровня глюкозы;
• управление факторами риска;
• назначение бенфотиамина, действующего в качестве  ингибитора для большинства альтернативных метаболических  путей, и антиоксиданта альфа-липоевой кислоты, доказавшей свою эффективность в лечении диабетической невропатии;
• подавление невропатической боли препаратами первой линии терапии, такими как габапентин, прегабалин,
трициклические антидепрессанты или дулоксетин.
Контроль уровня глюкозы. Многоцентровые клинические исследования (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT [20], исследования Кумамото [21] и United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS [22]) показали, что более строгий контроль уровня глюкозы снижает риск микроваскулярных осложнений. DCCT подтвердило, что жесткий контроль уровня глюкозы крови снижает риск развития ретинопатий на 76%, нефропатии на 50% и невропатий на 60%. В UKPDS установлено, что при концентрации HbA1c, менее или равного 7,0%, уровень микрососудистых осложнений уменьшился на 25%. В испытаниях Кумамото жесткий контроль глюкозы (HbAb менее 6,5%, уровень глюкозы крови натощак менее 6,1 ммоль/л, а через 2 ч после пищевой нагрузки менее 10,0 ммоль/л) продемонстрировал свои возможности в предотвращении развития и прогрессирования диабетических микрососудистых нарушений на ранних этапах. Недавно в ходе дополнительных исследований, длившихся 24 года, была выявлена взаимосвязь уровня глюкозы крови и развития полиневропатии и автономной невропатии [23]. В исследовании приняли участие 32 пациента с вновь диагностированным СД 1 типа. Ни у одного больного в подгруппе из 11 человек, поддерживавших HbA1c менее 7,0% (в течение всего времени исследования), не появилось клинических признаков невропатии. В сравнении, у 57% пациентов с уровнем HbA1c 7,0% и более (на протяжении всего времени исследования) развилась диабетическая невропатия.
Управление факторами риска. Исследование  EURODIAB IDDM Complications первым продемонстрировало,  что такие факторы риска ССЗ, как дислипидемия,  гипертензия и курение, провоцируют развитие  диабетической автономной невропатии [24]. Эти  результаты были подтверждены также в исследовании  EURODIAB Prospective Study [2]. В исследовании Steno-2  воздействовали на множество факторов у пациентов  с СД 2 типа, что позволило не только уменьшить частоту  сердечно-сосудистых осложнений, но и значительно  снизить вероятность развития ретинопатий, невропатий,  автономной невропатии [25].
Бенфотиамин. Ингибирование альтернативных метаболических путей является основным подходом к терапии диабетической невропатии с позиции патогенеза.
Бенфотиамин (S-бензоилтиамин-О-монофосфат) – предшественник тиамина – ингибирует основные альтернативные метаболические пути (гликозилирование белков, активацию протеинкиназы С, гексозаминовый [12, 13] и полиоловый пути [26]), активируя фермент транскетолазу и повышая активность пентозофосфатного пути [9, 10].
При приеме внутрь бенфотиамин трансформируется в S-бензоилтиамин щелочной фосфатазой. Липофильный
S-бензоилтиамин попадает в венозный мезентериальный кровоток путем диффузии через мембраны
клеток слизистой кишечника и эндотелиоцитов и распределяется по всему организму. Значительная часть
S-бензоилтиамина захватывается эритроцитами [27] и другими тканями и превращается в свободный тиамин.
Бенфотиамин, достигая T_max через 3540 мин, отличается исключительной биодоступностью по сравнению
с тиамином. После орального употребления максимальный уровень бенфотиамина в плазме примерно в 56
раз выше, чем при приеме тиамина гидрохлорида. И что более важно, бенфотиамин лучше накапливается в клетках: концентрация бенфотиамина в эритроцитах в 6,8 раза больше концентрации тиамина гидрохлорида [28].
Бенфотиамин оказывает антиоксидантное действие путем непосредственной активации транскетолазы, которая ингибирует патологические метаболические пути.
Он также предотвращает окислительный стресс, вызванный мутагеном 4-нитрохолин-1-оксидом,
уремическим токсином индоксил сульфатом и пептидным гормоном ангиотензином II у трех почечных клеточных линий [29].
В исследовании у 13 пациентов с СД 2 типа было установлено влияние повседневной пищи, содержащей
много AGE, на функцию эндотелия [30]. В ответ на употребление продуктов питания, богатых AGE,
наблюдалась микро- и макрососудистая дисфункция эндотелия, сопровождающаяся активацией окислительного стресса. Прием бенфотиамина предупреждал дисфункцию эндотелия. Можно сделать вывод, что бенфотиамин препятствует повреждению эндотелия конечными продуктами гликозилирования и, следовательно, способствует предотвращению развития атеросклероза у больных СД [30].
Клиническая эффективность бенфотиамина в лечении диабетической невропатии была доказана несколькими исследованиями. Высокие дозы бенфотиамина (320 мг) в комплексе с витаминами В₆ и В₁₂ улучшили болевую чувствительность, а также порог вибрационной чувствительности по сравнению с приемом плацебо в двойном слепом рандомизированном трехнедельном исследовании у 20 пациентов (с СД 1 и 2 типа) с полиневропатией [31].
Прием бенфотиамина продемонстрировал значительное улучшение скорости проведения нервных импульсов
по перонеальным мотонейронам, а также тенденцию к улучшению клинических проявлений диабетической
полиневропатии [32]. Первоначальное лечение (в течение 2 нед) заключалось в приеме бенфотиамина в высоких дозах (320 мг) совместно с витаминами В₆ и В₁₂; в дальнейшем проводилась поддерживающая терапия (10 нед):  120 мг бенфотиамина в сутки с витаминами В₆ и В₁₂.
Другое клиническое испытание было направлено на изучение эффективности бенфотиамина в других дозах. 36  лиц с СД и диабетической полиневропатией были разделены на 3 группы (3x12). Их лечили на протяжении 6 нед бенфотиамином в суточной дозе 320 мг в сочетании с витаминами В₆ и В₁₂, 120 мг бенфотиамина в сутки
совместно с витаминами В₆ и В₁₂ или 150 мг бенфотиамина в виде монотерапии. Во всех трех группах выявлено значительное улучшение болевой и вибрационной чувствительности. Наиболее выраженный эффект
наблюдался у пациентов, принимавших наивысшую дозу бенфотиамина (320 мг) с витаминами группы В.
Значительные положительные проявления имели место уже через 3 нед, дальнейшее улучшение зафиксировано через 6 нед [33].
Интересные результаты получены в исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic
Polyneuropathy), проводившемся на протяжении 3 лет, в котором приняли участие 40 больных СД 1 и 2 типа
с симптомами диабетической полиневропатии (длительностью менее 2 лет). В ходе испытаний сравнивали
эффект монотерапии бенфотиамином (400 мг/сут) и плацебо.
По сравнению с плацебо бенфотиамин в значительной степени уменьшил проявления симптомов невропатии
в соответствии со шкалой болевых ощущений при невропатиях [24].
Цель двойного слепого плацебо-контролируемого исследования BENDIP (BENfotiamine in DIabetic
Polyneuropathy) – изучение эффективности и безопасности применения бенфотиамина для лечения диабетической полиневропатии [35]. 165 пациентов были случайно распределены по количеству применяемого бенфотиамина между следующими группами: 200 мг 3 раза в сутки (n=57), 100 мг 3 раза в сутки (n=55) и плацебо (n=53). Проведено сравнение результатов, полученных в трех группах, по шкале невропатических симптомов (Neuropathy Symptom Score) [З6]. Через 6 нед приема лекарственного средства наибольшие улучшения продемонстрировала группа, принимавшая самую высокую дозу бенфотиамина [З5], улучшения по шкале общих симптомов (Total Symptom Score) [З7] выявлены в группе, принимавшей 600 мг бенфотиамина, хотя разница была незначительна.
Наиболее эффективно препарат воздействовал на болевую симптоматику, затем на чувствительность, симптомы жжения и парастезии [З5]. Терапию хорошо перенесли все пациенты.
Подытожим результаты исследования бенфотиамина:
• выраженность клинического эффекта бенфотиамина зависит от дозы;
• кратковременный прием (36 нед) оказывает значительное влияние на восприятие болевой чувствительности, пороги границ вибрационной чувствительности;
• бенфотиамин в высоких дозах (320 мг/сут) в комбинации с витаминами В₆ и В₁₂ уменьшает проявления невропатической боли и улучшает вибрационную чувствительность уже через 3 нед, достигая максимума через 6 нед;
• двухнедельное лечение бенфотиамином в высоких дозах (320 мг/сут) в комбинации с витаминами группы В
с его последующим приемом по 120 мг в течение 10 нед значительно улучшает скорость проведения нервного
импульса по N. peronaeus.
Альфа-липоевая кислота. Усиленное образование супероксиданиона приводит к сенсорной и автономной
кардиальной невропатии. Более того, четверть пациентов с наиболее высоким уровнем супероксида в крови
существенно больше подвержены риску смертельного исхода (HR=5,75) [17]. Следовательно, антиоксиданты
могут быть действительно эффективными для лечения диабетической полиневропатии. В качестве такого антиоксиданта рекомендуется использовать альфа-липоевую кислоту, которая угнетает патологический процесс на ранних стадиях [38].
Альфа-липоевая кислота уменьшает окислительный стресс и поэтому активирует ГАФДГ (рис. 2). Ее можно
применять как парентерально, так и орально [38]. Метаанализ 4 клинических испытаний (ALADIN I, ALADIN
III, SYDNEY, NATHAN II) [39] выявил, что трехнедельное внутривенное введение альфа-липоевой
кислоты (600 мг в сутки) существенно снижает уровень невропатического дефицита, симптомы невропатии, включая боль, парестезию, отсутствие чувствительности.
Длительный оральный прием альфа-липоевой кислоты уменьшает симптомы невропатического дефицита, сердечной автономной невропатии [41], улучшает скорость проведения нервных импульсов по моторным и чувствительным нервам в нижних конечностях [40]. Как продемонстрировало исследование SYDNEY II, оральный прием в течение более 5 нед 600 мг/сут альфа-липоевой кислоты значительно снижает невропатические симптомы и уровень дефицита невропатической сенсорной чувствительности [42].
В начале лечения тяжелой диабетической полиневропатии рекомендуется вводить альфа-липоевую
кислоту внутривенно на протяжении 515 дней в количестве 600 мг в сутки. Парентеральную терапию следует сочетать с оральным приемом альфа-липоевой кислоты (также 600 мг в сутки) [40]. При испытании на животных альфа-липоевая кислота уменьшала диабетические макро- и микрососудистые осложнения [43, 44].
Согласно последним предположениям экспертной группы по диабетической невропатии из Торонто
альфа-липоевая кислота, вводимая внутривенно, является единственным эффективным лечением, подтвержденным несколькими испытаниями и метаанализами (при степени выраженности симптомов А) [19].
В небольшом исследовании, проводившемся среди пациентов с СД 1 типа, оценено влияние на патологические метаболические пути совместного орального применения в течение 4 нед бенфотиамина (300 мг 2 р аза в сутки) и а льфа-липоевой к ислоты (600 м г 2 раза в сутки) [45]. В результате получены нормализация
усиленного образования AGE, уменьшеной на 70% активности простациклинсинтазы, снижение уровня
гексозаминмодифицированных белков в моноцитах на 40% [45].
Совместное использование патогенетически ориентированного и симптоматического лечения, вероятно,
является благоприятной терапевтической стратегией для многих больных СД, особенно если имеет место
невропатия (таблица) [46].

Заключение
Значительная часть пациентов с СД страдают от диабетической невропатии, которая снижает качество
жизни и ожидаемую ее продолжительность. Патогенетически ориентированный терапевтический подход
необходим для лечения СД и других диабетических осложнений. Его следует использовать также при диабетической полиневропатии. Нормализация уровня глюкозы крови и управление факторами риска, такими
как гипертензия и дислипидемия, – основные меры, применяемые в стратегии патогенетически ориентированной терапии. Однако данное лечение может быть дополнено комплексом альфа-липоевой
кислоты и бенфотиамина, которые угнетают окислительный стресс и метаболические изменения, вызванные высоким уровнем глюкозы. Альфа-липоевая кислота уже используется для лечения диабетической полиневропатии во многих странах. Доказано, что бенфотиамин уменьшает количество нарушений, вызванных гипергликемией, а также значительно снижает проявления сенсорных невропатических симптомов, в частности боль, порог вибрационной чувствительности. На основании имеющихся научных данных патогенетически ориентированной терапии диабетической невропатии следует уделить больше внимания. Целесообразным является дополнительное использование сочетания альфа-липоевой
кислоты и бенфотиамина.

Cписок литературы находится в редакции.
Лечебное дело, № 1 (29), 2013 г.