Обновленное практическое руководство ААСЕ/АСЕ «Всеобъемлющий алгоритм лечения сахарного диабета 2 типа»

Продолжение. Начало в № 9.

Фармакотерапия

У больных СД достижение целевых уровней гликемии и HbА_1с требует дифференцированного подхода, учитывающего возраст, сопутствующую патологию, риск гипогликемии. По мнению экспертов ААСЕ, целевое значение HbА_1с для большинства пациентов – ≤6,5%. Поддержание более высоких значений (6,5-8%) целесообразно в тех случаях, когда достижение низких показателей невозможно без развития значимых побочных эффектов.
Основываясь на данных доказательной медицины, эксперты считают необходимым персонифицировать целевые значения уровней гликемии. У взрослых больных с недавно диагностированным СД без клинически значимой кардиоваскулярной патологии достижение уровня HbА_1с 6,0-6,5% без развития значимой гипогликемии и других нежелательных событий ассоци­ировано с уменьшением риска микро- и макрососудистых осложнений. Более вариабельные границы HbА_1с допустимы для пожилых пациентов и больных с высоким риском гипогликемии. HbА_1с на уровне 7,0-8,0% приемлем для пациентов, у которых в анамнезе болезни есть сведения об эпизодах тяжелой гипогликемии, с ограниченной продолжительностью жизни, прогрессирующим заболеванием почек или макрососудистыми осложнениями, разнообразной сопутствующей патологией, длительным течением СД, при котором трудно достичь более низких целевых значений HbА_1с, несмотря на прилагаемые усилия. Поддержание этих значений HbА_1с может продолжаться до тех пор, пока пациент не испытает клинически значимых полидипсии, полиурии, полифагии или других симп­томов, ассоциированных с гипергликемией.
Выбор сахароснижающего препарата следует рассматривать с позиций персонифицированной терапии, возраста пациента и других факторов, сопряженных с определенными ограничениями. Для конт­роля того, что целевые значения гликемии достигнуты и успешно поддерживаются, необходимы регулярное наблюдение и тщательное обследование пациентов.
Порядок препаратов в каждой колонке алгоритма по контролю гликемии отражает рекомендованную иерархию назначения, а длина каждой линии – ​силу рекомендаций (зеленым цветом выделены препараты с доказанной безопасностью, желтое поле свидетельствует об отсутствии требуемой доказательной базы или определенных рисках).

Метформин обладает низким риском гипогликемии, способствует незначительному снижению массы тела, имеет хорошую антигипергликемическую эффективность в дозе 2000-2500 мг/сут.

• По сравнению с производными сульфонил­мочевины (СМ) метформин действует более длительно и имеет лучший профиль кардиоваскулярной безопасности. Эксперты ААСЕ рекомендуют не назначать метформин пациентам с хроническим заболеванием почек (стадия 3В, 4 или 5). В ряде случаев метформин является причиной нарушения всасывания и/или дефицита витамина В₁₂, что может привести к развитию анемии и периферической нейропатии. Поэтому у пациентов, принимающих метформин, следует контролировать уровень этого витамина и при необходимости назначать заместительную терапию витамином В₁₂.
• Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (АГ ГПП‑1) ­эффективно снижают уровень HbА_1с, их применение, как правило, ассоциируется со снижением массы тела и уровня АД. Риск гипогликемии при использовании АГ ГПП‑1 низкий; препараты этой группы уменьшают колебания концентраций глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. АГ ГПП‑1 не следует назначать пациентам с отягощенным семейным анамнезом в отношении медуллярной карциномы щитовидной железы, синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа.
• Ингибиторы натрийзависимого котранс­портера глюкозы 2 типа (иНКГ2) обладают глюкозурическим действием, в результате которого достигается уменьшение уровня HbА_1с, массы тела и систолического АД (САД). Прием иНКГ2 ассоциирован с увеличением вероятности грибковых инфекций половых органов и незначительного повышения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП); из-за особенностей механизма действия эти препараты малоэффективны у пациентов со ско­ростью клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м².
• Ингибиторы дипептидилпептидазы типа 4 (иДПП‑4) оказывают гипогликемическое действие посредством ингибирования ДПП‑4 и повышения уровня ГПП‑1 и других инкретиновых гормонов, в результате чего происходит стимуляция глюкозозависимого синтеза инсулина, а также подавление секреции глюкагона. иДПП‑4 способствуют умеренному снижению уровня HbА_1с, не оказывают значимого влияния на вес, могут комбинироваться с метформином, иНКГ2 и тиазолидиндионами (ТЗД). Вероятность возникновения гипогликемии при приеме иДПП‑4 низкая.
• ТЗД оказывают непосредственное влияние на проявления инсулинорезистентности, способствуют выраженному снижению уровня HbА_1с, характеризуются низким рис­ком гипогликемии, стойким сахароснижающим эффектом. Однако часто прием ТЗД сопровождается возникновением побочных эффектов, значительно ограничивающих их клиническое применение: увеличение массы тела, рост риска переломов костей у пожилых мужчин и женщин в постменопаузальном периоде, увеличение вероятности возникновения хронических отеков и сердечной недостаточности.
• Ингибиторы α-глюкозидазы (иАГ) оказывают умеренное действие на уровень HbА_1с, имеют низкий риск развития гипогликемии. Побочные действия (тошнота, вздутие, диарея) ограничивают их применение в США. Эти препараты следует осторожно назначать пациентам с хронической болезнью почек.
• Стимуляторы секреции инсулина (производные СМ) обладают чрезвычайно мощными свойствами в отношении снижения уровня HbА_1с, но кратковременность их действия ассоциирована с увеличением веса и развитием гипогликемии. Среди всех сахароснижающих препаратов (за исключением инсулина) производные СМ характеризуются самым высоким риском развития гипогликемии; профиль кардиоваскулярной безопасности представителей этого класса сопоставим с таковым метформина, что свидетельствует о выраженных кардиопротекторных свойствах.
• Колесевелам (секвестрант желчных кислот) мягко снижает уровень глюкозы крови, не вызывая при этом эпизодов гипогликемии, уменьшает уровень ХС ЛПНП.
• Бромокриптин быстрого высвобождения (QR) – ​агонист дофаминовых рецепторов – ​способствует мягкому снижению уровня глюкозы, не провоцируя ­гипогликемию. Прием препарата сопровождается тошнотой, ортостазом; его не ­следует рекомендовать пациентам, принимающим нейролептики.
Для пациентов с недавно диагностированным СД 2 типа или мягкой гипергликемией (HbА_1с <7,5%) следует рекомендовать модификацию образа жизни и монотерапию сахароснижающим препаратом (предпочтительно метформином). Допустимой альтернативной метформину могут быть АГ ГПП‑1, иНКГ2, иДПП‑4 и ТЗД. В ряде случаев в качестве монотерапии возможно назначение иАГ, производных СМ, глинидов.

Справка ЗУ

В Украине зарегистрированы оригинальный метформин Глюкофаж и метформин с пролонгированным высвобождением Глюкофаж XR.
В 2015 г. расширены возможности к применению препарата Глюкофаж. Согласно обновленной инструкции (Р.С. №UA/3994/01/01, №UA/3994/01/02, №UA/3994/01/03 от 20/08/2015) в дополнение к ранее заявленной информации о препарате Глюкофаж можно назначать пациентам с СД 2 типа при стабильной хронической сердечной недостаточности и умеренной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации – 45-60 мл/мин/1,73 м²).

Прием метформина следует продолжать в качестве базового лечения, его можно использовать в комбинации с другими препаратами, включая инсулин, у пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне монотерапии.

Пациентам с HbА_1с >7,5% в дополнение к модификации образа жизни сразу следует назначить метформин в сочетании с еще одним сахароснижающим препаратом. Больным, не переносящим метформин, следует рекомендовать прием 2 препаратов, обладающих взаимодополняющими механизмами действия и относящимися к различным фармакологическим группам.
Добавление в схемы лечения 3-го лекарственного средства может способствовать безопасному увеличению эффективности лечения (хотя любой препарат 3-й линии терапии менее результативен по сравнению с медикаментами, использующимися в качестве препаратов 1-й  и 2-й линии). Пациентам с HbА_1с >9% и выраженной симптоматикой более целесообразно назначать инсулин, при отсутствии у этих больных значимых клинических проявлений заболевания может рекомендоваться инициальная терапия 2 сахароснижающими препаратами в максимальной дозировке (после снижения уровня гликемии дозы препаратов могут быть уменьшены). Интенсификация терапии ­подразумевает усиленную модификацию образа жизни и лечение ожирения. Хотя некоторые классы сахароснижающих препаратов характеризуются низким риском развития гипогликемии, комбинация стимуляторов секреции инсулина и экзогенного инсулина может спровоцировать тяжелую гипогликемию; если такая комбинация используется, следует снизить дозы указанных препаратов для уменьшения риска гипогликемии.

Инсулинотерапия

Инсулин – ​это наиболее мощный сахароснижающий препарат. Однако принятие решения о начале инсулинотерапии, а также первоначальный выбор препарата инсулина определяются различными факторами. Данное решение принимается совместно с пациентом, основываясь на данных о степени его мотивации, наличии кардиоваскулярных осложнений и поражений жизненно важных органов, возрасте больного, общем самочувствии, риске развития гипогликемии, стоимости этого вида лечения. Инсулинотерапию следует рекомендовать пациентам, принимающим пероральные сахароснижающие препараты и с уровнем HbА_1с >8%, а также больным с длительным течением СД, которые не в состоянии достичь целевых значений HbА_1с на фоне приема 3 сахароснижающих средств. В таких случаях к использующейся схеме терапии следует добавить базальный инсулин 1 р/сут. Доза инсулина должна корригироваться регулярно, через короткие промежутки времени, до достижения целевых значений гликемии с целью предотвращения возникновения гипогликемии.
Назначение аналогов базального инсулина более предпочтительно, чем использование нейтрального протамина Хагедорна (НПХ), т.  к. одна доза базального инсулина обеспечивает поддержание достаточно стабильной концентрации инсулина в сыворотке крови в течение суток. Несмотря на то что аналоги инсулина обладают сопоставимой с НПХ эффективностью в уменьшении уровня HbА_1с, они гораздо реже провоцируют развитие гипогликемии.
Готовые смеси инсулинов отличаются меньшей гибкостью дозирования и ассоциированы с более высокой вероятностью развития гипогликемии по сравнению с базальным и базисно-болюсным режимами.
Пациентам, у которых базальный режим инсулинотерапии не позволяет обеспечить должный контроль гликемии, могут быть дополнительно назначены АГ ГПП‑1, иНКГ2, иДПП‑4. В зависимости от ответа пациента дозу базального инсулина следует снизить с целью предупреждения развития гипогликемии.
Пациенты с неконтролируемым уровнем гликемии на фоне приема базального инсулина, а также больные с симптоматической гипергликемией нуждаются в ­комбинации базального и болюсного инсулина. Быстродействующие аналоги или ингаляционный инсулин предпочтительнее, чем человеческий инсулин, т.  к. обеспечивают более быстрое начало и окончание действия, реже вызывают гипогликемию. Самый простой подход заключается в прандиальной инъекции быстродействующего аналога или ингаляции инсулина перед самым обильным приемом пищи и последующим дополнительном введении инсулина перед едой (при необходимости). Базисно-болюсный режим – ​наиболее эффективный режим инсулинотерапии – ​обеспечивает максимальную гибкость при переменном графике питания и приеме пищи, богатой углеводами.

Для базисно-болюсного режима рекомендовано использование прамлинтида. Возможен прием 15-30 мг пиоглитазона вместе с инсулином, но данная тактика может спровоцировать увеличение массы тела. Не существует специфических рекомендаций по использованию производных СМ совместно с инсулином, но одновременный прием этих препаратов сопровождается увеличением вероятности роста массы тела и риска гипогликемии.
Следует избегать гипогликемии. В течение года около 7-15% пациентов, принимающих инсулин, переносят, по крайней мере, 1 эпизод гипогликемии, а 1-2% больных – ​эпизод тяжелой гипогликемии. Данные рандомизированных контролированных исследований свидетельствуют, что у больных СД 2 типа, перенесших 1-2 эпизода тяжелой гипогликемии, риск летального исхода возрастает в 2-4 раза. Высказано предположение, что гипогликемия является маркером высокого риска смерти, а не непосредственной причиной летального исхода.

Артериальное давление

Увеличение АД у больных СД 2 типа ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий. Целевые значения АД должны быть персонифицированы, для большинства пациентов желаемый уровень <130/80 мм рт. ст. Менее жесткие границы могут использоваться у ослабленных больных с тяжелым течением сопутствующих заболеваний, а также у пациентов с серьезными побочными эффектами; возможность более интенсивного снижения АД (<120/80 мм рт. ст.) следует рассмотреть у пациентов, у которых этих целевых значений удается достигнуть без появления побочных эффектов (данный целевой уровень АД может быть целесообразен для пациентов с высоким риском инсульта).
САД <135 мм рт. ст. ассоциировано со снижением риска развития нефропатии и значительным уменьшением показателей общей летальности по сравнению с САД ≤140 мм рт. ст; при уровне САД <130 мм рт. ст. вероятность возникновения инсульта и нефропатии (но не сердечно-сосудистых событий) достоверно снижается, но риск развития серьезных нежелательных явлений возрастает на 40%.
Модификация образа жизни может помочь больным СД 2 типа достичь целевых значений АД:
• Снижение массы тела уменьшает уровень АД у больных СД 2 типа.
• Ограничение натрия рекомендовано всем пациентам с АГ.
• Умеренное потребление алкоголя ассоциировано с уменьшением распространенности заболеваний сердца и низкими показателями смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний.
• Доказана способность физических упражнений снижать уровень АД у пациентов, не имеющих СД. На пациентов с АГ и СД физические упражнения оказывают менее значимое влияние; представителям данной популяции следует рекомендовать режим умеренной физической активности.

Большинство пациентов с СД и АГ нуж­даются в назначении медикаментов для контроля АД. Препаратами 1-й линии терапии являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), β-блокаторы, блокаторы кальциевых (Са²⁺) каналов, тиазидные диуретики. Выбор препаратов должен учитывать такие параметры, как наличие альбуминурии, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда в анамнезе, раса/этническая принадлежность, вероятные метаболические побочные эффекты, стоимость лечения. ИАПФ и АРА II могут замедлять прогрессирование нефро- и ретинопатии, поэтому их назначение более предпочтительно для пациентов с СД 2 типа. Больным сердечной недостаточностью целесообразно рекомендовать β-блокаторы, пациентам с простатитом – α-блокаторы, ишемической болезнью сердца (ИБС) – ​β-блокаторы и блокаторы Са²⁺ каналов. Пациентам с АД >150/100 мм рт. ст. следует назначать 2 антигипертензивных препарата (как правило, прием одного препарата не позволяет обеспечить достижение целевых значений АД). Комбинация АРА II/ИАПФ более чем в 2 раза увеличивает риск почечной недостаточности и гиперкалиемии, по­этому в настоящее время не рекомендуется к применению.

Липидный профиль

Больные СД 2 типа по сравнению с пациентами без такового имеют более высокий риск развития ­атеросклеротических кардио­васкулярных заболеваний (АСКВЗ). В то время как контроль глюкозы крови является основным средством профилактики микрососудистых поражений, нормализация содержания атерогенных фракций ХС является фундаментальным способом профилактики макрососудистых осложнений (например, АСКВЗ). Для значимого снижения риска АСКВЗ, в том числе ИБС у больных СД 2 типа, оправданным является ранняя интенсивная коррекция дислипидемии.
К классическим факторам риска, способным влиять на уровень ХС ЛПНП, относят курение, АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. или применение антигипертензивных препаратов), концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) <40 мг/дл (1,0 ммоль/л), отягощенную наследственность в отношении ИБС, возраст ≥45 лет для мужчин и ≥55 лет для женщин. Учитывая, что СД ассоциирован с высоким пожизненным риском развития АСКВЗ, его следует стратифицировать как высокий (пациенты <40 лет, ≤1 фактор риска) или очень высокий (≥2  фактора риска). Пациенты с СД, перенесшие АСКВЗ, также относятся к группе очень высокого или экстремального риска.
Некоторые больные СД 2 типа могут улучшить липидный спектр крови, модифицируя образ жизни (отказ от курения, физическая активность, коррекция массы тела, здоровое питание). В то же время большинство пациентов нуждаются в фармакотерапии для достижения целевых значений липидного профиля и уменьшения кардиоваскулярного риска.
• Статины следует использовать в качестве гиполипидемических препаратов 1-й линии при условии отсутствия противопоказаний к их приему; имеющиеся данные доказательной медицины демонстрируют умеренно высокую эффективность статинов. Когда целевые уровни ХС ЛПНП, не-ЛПВП, апо В не достигнуты на фоне статинотерапии, следует использовать комбинацию наиболее хорошо переносимых статинов с другими липидмодифицирующими препаратами.
• Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике, сокращает синтез хиломик­ронов, уменьшает запасы ХС в печени, активирует рецепторы ЛПНП и снижает уровни апо В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ.
• Моноклональные антитела, подавляющие белок PCSK9 (иPCSK9), регулирующий концентрацию ЛПНП, недавно были одобрены FDA для проведения первичной профилактики у пациентов с гетеро- и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и для вторичной профилактики у пациентов с клинически выраженными АСКВЗ, нуждающихся в дополнительном снижении уровня ХС ЛПНП. Добавление иPCSK9 (1-2 р/мес) к максимально переносимым дозам ­статинотерапии способствует снижению ХС ЛПНП приблизительно на 50%, повышает ХС ЛПВП, оказывает благоприятное воздействие на концентрацию других липидов.
• Высокоселективный секвестрант желчных кислот колесевелам увеличивает продукцию желчных кислот печенью, уменьшая тем самым уровень ХС в ней; что приводит к усилению активности рецепторов ЛПНП и уменьшению уровня ХС ЛПНП, ХС ­не-ЛПВП, апо В, улучшению гликемического статуса. Существует вероятность небольшого компенсаторного увеличения биосинтеза ХС de novo, которое может быть нивелировано путем добавления статинов.
• Фибраты способствуют незначительному снижению атерогенного ХС и используются преимущественно для нормализации уровня ТГ.
• Ниацин уменьшает уровни апо В, ХС ЛПНП, ТГ, обладает дозозависимым эффектом и является мощным липидмодифицирующим препаратом, предназначенным для увеличения уровня ХС ЛПВП.
• Употребление рыбы и рыбьего жира, богатого ω₃-жирными кислотами, ассоциировано с уменьшением уровня общей смертности, риска внезапной смерти, сердечно-сосудистых заболеваний.
По сравнению с эффективностью статинов (30-50% снижение ХС ЛПНП) такие препараты, как эзетимиб, секвестранты желчных кислот, фибраты и ниацин, обладают менее выраженным гипохолестеринемическим действием (уменьшение на 7-20%). Однако при назначении комбинации этих препаратов пациентам с непереносимостью статинотерапии либо в качестве дополнения к максимально переносимой дозе статинов они могут способствовать значительному снижению ХС ЛПНП.
Средства, уменьшающие уровень ТГ (ω3-жирные кислоты, фибраты, ниацин), демаскируют атерогенный ХС в остатках, богатых ТГ, что требует дополнительного снижения уровня холестерина. Если уровень ТГ значительно повышен (>500 мг­/ дл, или 5,6 ммоль/л), начинать лечение надо с диеты с очень низким содержанием жира и простых углеводов, затем инициировать комбинированную терапию фибратами, рецептурными ω3-жирными кислотами и/или ниацином для уменьшения уровня ТГ и предупреждения развития панкреатита.

Статья печатается в сокращении.

Garber A., Abrahamson M., Barzilay J. et al. Consensus statement by the American Association of clinical endocrinologists and American College of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – ​2016 Executive summary. Endocrine practice. 2016. Vol 22 No. 1, P. 84-113.

Перевела с англ. Лада Матвеева
UA/XMP/0516/0128