Рекомендации Американской тиреоидной ассоциации по лечению гипотиреоза

Задачей рабочей группы Американской тиреоидной ассоциации (АТА) было рассмотрение целей и оптимальных подходов к терапии L-тироксином, причин неудовлетворительного самочувствия некоторых пациентов, несмотря на адекватную заместительную терапию, и доказательной базы альтернативных методов лечения гипотиреоза. Эксперты хотели определить, имеются ли убедительные данные, полученные в хорошо спланированных исследованиях, для внедрения новых методов лечения гипотиреоза и изменения стандартов медицинской помощи. Предлагаем читателям ознакомиться с основными выводами и рекомендациями экспертов АТА по заместительной терапии гипотиреоза, которые были опубликованы в конце 2014 года. После каждой рекомендации указаны ее сила (насколько она подлежит исполнению) и качество доказательств (на результатах каких исследований она основана).

Терапия L-тироксином

Считается ли монотерапия L-тироксином стандартом лечения гипотиреоза?
L-тироксин рекомендован в качестве препарата выбора для лечения гипотиреоза ввиду его эффективности в устранении симптомов гипотиреоза, многолетнего опыта использования, благоприятного профиля безопасности, простоты применения, хорошей кишечной абсорбции, длительного периода полувыведения и низкой стоимости.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Каковы клинические и биохимические цели заместительной терапии L-тироксином при первичном гипотиреозе?
Заместительная терапия L-тироксином преследует три основные цели:
• устранение симптомов и признаков гипотиреоза;
• нормализация сывороточного уровня тиреотропного гормона (ТТГ) с улучшением показателей тиреоидных гормонов;
• недопущение передозировки (ятрогенного тиреотоксикоза), особенно у пожилых людей.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Можно ли использовать только клинические признаки, такие как чувствительность к холоду и сухость кожи, для оценки адекватности заместительной терапии L-тироксином при первичном гипотиреозе?
Оценка динамики клинических симптомов может быть полезной у пациентов, получающих лечение по поводу гипотиреоза, однако сами по себе симптомы характеризуются недостаточной чувствительностью и специфичностью, поэтому не могут использоваться для оценки адекватности заместительной терапии без проведения биохимических исследований. Таким образом, динамику симптомов необходимо отслеживать, однако рассматривать их следует в контексте сывороточного уровня ТТГ, имеющихся сопутствующих заболеваний и других факторов.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.

Можно ли использовать тканевые маркеры¹ действия тиреоидных гормонов для оценки адекватности заместительной терапии L-тироксином при первичном гипотиреозе?
Тканевые биомаркеры действия тиреоидных гормонов не рекомендуются для рутинного клинического применения за исключением исследовательских целей, поскольку они не являются достаточно чувствительными, специфичными, доступными или стандартизированными.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.

Есть ли клинические обоснования для предпочтения брендовых препаратов L-тироксина перед генериками?
Рекомендуется применение брендовых и (в качестве альтернативы) генерических препаратов L-тироксина. Однако переход с одного препарата L-тироксина на другой может потребовать коррекции дозы, поэтому такого перевода следует избегать (см. также рекомендацию 3d).
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств (для общей популяции).
Сильная рекомендация. Низкое качество доказательств (для ослабленных пациентов, больных раком щитовидной железы высокого риска, беременных).
Сильная рекомендация. Умеренное качество доказательств (для детей раннего возраста).
Есть ли ситуации, в которых терапия L-тироксином в глицерине и желатиновых капсулах может иметь преимущества перед традиционными препаратами L-тироксина?
Небольшие исследования показали, что L-тироксин в глицерине и желатиновых капсулах может лучше всасываться, чем стандартный L-тироксин, при определенных обстоятельствах, таких как использование ингибиторов протонной помпы или употребление кофе, однако отсутствие в настоящее время результатов долгосрочных контролируемых исследований не позволяет рекомендовать рутинное использование таких препаратов в указанных обстоятельствах. Перевод на гелевые капсулы может быть рассмотрен в редких случаях предполагаемой аллергии на наполнители стандартных лекарственных форм.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.

Когда следует принимать L-тироксин относительно приема пищи и напитков для обеспечения его максимальной биодоступности?
Поскольку одновременный прием пищи и L-тироксина, вероятно, ухудшает его всасывание, мы рекомендуем по возможности принимать L-тироксин за 60 мин до завтрака или перед сном (через 3 ч и более после ужина) для его оптимального всасывания.
Слабая рекомендация. Умеренное качество доказательств.

Есть ли лекарства и пищевые добавки, которые не должны применяться одновременно с L-тироксином во избежание нарушения его всасывания?
Мы рекомендуем по возможности применять L-тироксин отдельно от потенциально мешающих его всасыванию лекарств и пищевых добавок (например, карбоната кальция и сульфата железа). Традиционно рекомендуется 4-часовый промежуток между приемом, однако он не является проверенным. Другие препараты (например, гидроксид алюминия и сукральфат) могут иметь аналогичные последствия, однако их влияние недостаточно изучено.
Слабая рекомендация. Слабое качество доказательств.

Могут ли гастроинтестинальные заболевания быть причиной повышенной потребности в L-тироксине?
У пациентов, которым требуется гораздо более высокая доза L-тироксина, чем предполагалось, необходимо исключить такие желудочно-кишечные заболевания, как гастрит, ассоциированный с инфекцией Helicobacter pylori, атрофический гастрит и целиакия. Если они обнаружены и эффективно пролечены, рекомендуется переоценка функции щитовидной железы и адекватности дозы L-тироксина.
Сильная рекомендация. Умеренное качество доказательств.

Отличаются ли разные препараты L-тироксина по степени абсорбции настолько, что переход на другой бренд или генерик может быть связан со значительным изменением уровня ТТГ?
Поскольку использование различных препаратов L-тироксина иногда может быть связано с изменением уровня ТТГ в сыворотке крови, смена препарата L-тироксина должна сопровождаться переоценкой уровня ТТГ в стабильном состоянии.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.
Какие лекарства могут изменять потребность пациента в L-тироксине
путем воздействия на его метаболизм или связывание с транспортными белками?
Начало или прекращение приема эстрогенов и андрогенов должно сопровождаться переоценкой сывороточного уровня ТТГ в стабильном состоянии, поскольку такие препараты могут изменять потребность в L-тироксине. Сывороточный уровень ТТГ также должен быть повторно определен у пациентов, начавших применять ингибиторы тирозинкиназы, которые влияют на обмен тироксина и дейодирование тироксина и трийодтиронина. Определение уровня ТТГ также целесообразно при начале терапии фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, рифампицином и сертралином.
Сильная рекомендация. Низкое качество доказательств.

Какие факторы определяют дозу L-тироксина, необходимую пациенту с гипотиреозом для достижения целевого уровня ТТГ?
Начальная доза L-тироксина определяется с учетом массы тела пациента, безжировой массы тела, наличия беременности, этиологии гипотиреоза, степени повышения уровня ТТГ, возраста и общего клинического контекста, в том числе наличия патологии сердца. Кроме того, следует определить целевой уровень ТТГ, адекватный для конкретной клинической ситуации.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Какой оптимальный подход к началу и коррекции терапии L-тироксином?
Терапию тиреоидными гормонами следует начинать с полной заместительной дозы или с неполной дозы с ее постепенным повышением до достижения целевого уровня ТТГ. Корректировка дозы необходима при больших изменениях массы тела, с возрастом и при наступлении беременности с оценкой ТТГ через 4-6 недель после любого изменения дозировки.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Каковы потенциальные неблагоприятные эффекты приема избыточной дозы L-тироксина?
Неблагоприятными последствиями ятрогенного тиреотоксикоза являются фибрилляция предсердий и остеопороз. В связи с этим следует избегать избытка тиреоидных гормонов и субнормального сывороточного уровня ТТГ, особенно менее 0,1 мМЕ/л и, в первую очередь, у пожилых людей и женщин в период постменопаузы.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Каковы потенциальные неблагоприятные эффекты приема неадекватно низкой дозы L-тироксина?
Неблагоприятные эффекты дефицита гормонов щитовидной железы включают дислипидемию и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии. Мы рекомендуем пациентам с явным гипотиреозом принимать адекватные дозы L-тироксина, обеспечивающие поддержание нормального уровня ТТГ, что позволяет уменьшить или предотвратить эти неблагоприятные эффекты.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Какой должна быть тактика при аллергии² к компонентам препарата или непереносимости L-тироксина?
В случае аллергии или непереносимости L-тироксина можно изменить дозу или сменить препарат, в том числе рассмотреть гелевые капсулы; возможно, будет эффективным лечение сопутствующей железодефицитной анемии. В отдельных случаях может быть целесообразна консультация аллерголога.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.

Как на заместительную терапию L-тироксином влияют сопутствующие заболевания (например, атеросклероз коронарных артерий)?
Мы рекомендуем учитывать сопутствующие заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, чтобы ставить реалистичные цели лечения и избежать обострения сопутствующих заболеваний.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.
Как на заместительную терапию L-тироксином влияют сопутствующие психосоциальные, поведенческие и психические особенности (например, зависимости, соматизированные расстройства, депрессия)?
Цели лечения гипотиреоза у пациентов с психосоциальными, поведенческими и психическими расстройствами такие же, как и у остальных пациентов. Тем не менее следует рассмотреть необходимость обращения к профессионалу в области психического здоровья, если тяжесть симптомов не в полной мере коррелирует с биохимическими маркерами дисфункции щитовидной железы или другого заболевания или если состояние психического здоровья негативно сказывается на эффективности заместительной терапии L-тироксином.
Сильная рекомендация. Низкое качество доказательств.

Как следует проводить заместительную терапию L-тироксином у пожилых лиц с гипотиреозом?
Как правило, терапию L-тироксином следует начинать с небольших доз с медленным повышением под контролем сывороточного уровня ТТГ. Следует отметить, что нормальный уровень ТТГ у пожилых пациентов (старше 65 лет) несколько выше, поэтому и целевой уровень ТТГ при лечении гипотиреоза целесообразно установить несколько выше.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Как следует проводить заместительную терапию L-тироксином у беременных женщин с гипотиреозом?
Женщины с явным гипотиреозом должны получать заместительную терапию L-тироксином в дозе, которая обеспечивает поддержание уровня ТТГ в пределах триместр-специфического референсного диапазона. Контроль уровня ТТГ в первой половине беременности следует проводить каждые 4 недели с целью корректировки дозы L-тироксина для поддержания ТТГ в пределах триместр-специфического референсного диапазона. Во второй половине беременности также следует определять уровень ТТГ. Если женщина уже получает L-тироксин по поводу гипотиреоза, его прием необходимо увеличить на две дополнительные дозы в неделю (с перерывом в несколько дней) сразу же при наступлении беременности³.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Каким образом проводить заместительную терапию при явном гипотиреозе у младенцев и детей старшего возраста?
Младенцы. Терапию L-тироксином в дозе 10-15 мкг/кг в сутки следует начинать сразу после получения положительных результатов неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз, не дожидаясь результатов подтверждающего тестирования. При тяжелом врожденном гипотиреозе может потребоваться более высокая доза. Целью лечения является поддержание сывороточного уровня тироксина в середине и верхней половине референсного диапазона для детей данного возраста, а ТТГ – в середине и нижней половине референсного диапазона. Нормализация уровня тироксина должна быть достигнута примерно через 2-4 недели после начала терапии. После того как подобрана оптимальная доза, оценку уровня ТТГ и тироксина необходимо проводить каждые 1-2 мес в течение первого года жизни с постепенным уменьшением частоты исследований по мере взросления ребенка.
Сильная рекомендация. Высокое качество доказательств.
Дети. Все дети с явным гипотиреозом должны получать заместительную терапию L-тироксином с целью нормализации биохимических параметров и купирования симптомов заболевания.
Сильная рекомендация. Высокое качество доказательств.

Как следует проводить заместительную терапию L-тироксином у детей с субклиническим гипотиреозом?
Многие врачи с учетом низкого риска при проведении заместительной терапии считают целесообразным назначать ее детям с субклиническим гипотиреозом для того, чтобы предотвратить потенциальное неблагоприятное влияние на рост и развитие. Лечение, как правило, не рекомендуется, если уровень ТТГ находится в диапазоне 5-10 мМЕ/л. Заместительная терапия L-тироксином может быть целесообразна у пациентов с субклиническим гипотиреозом, уровнем ТТГ >10 мМЕ/л, наличием симптомов первичного заболевания щитовидной железы и/или факторов риска прогрессирования.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.
Как следует проводить заместительную терапию у пациентов с повышением уровня ТТГ вследствие несоблюдения режима терапии?
Если стандартная рекомендация о ежедневном приеме L-тироксина не соблюдается пациентом, что не позволяет добиться нормализации уровня ТТГ, следует рассмотреть возможность перехода на однократный еженедельный прием всей заместительной недельной дозы.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.

Имеет ли физиологическое или клиническое значение вариация уровня трийодтиронина в пределах референсных значений? Имеет ли клиническое значение умеренно сниженный уровень трийодтиронина?
Клиническое значение вариации уровня трийодтиронина в пределах референсного диапазона, а также его умеренного снижения неизвестно.

Приводит ли заместительная терапия L-тироксином, обеспечивающая нормализацию уровня ТТГ у пациентов с гипотиреозом, к одновременной нормализации уровня трийодтиронина?
У пациентов, получающих L-тироксин, который обеспечил нормальный уровень ТТГ, может определяться низконормальный или даже несколько сниженный уровень трийодтиронина. Клиническое значение этого феномена неизвестно.

Есть ли данные о несоответствии между тиреоидным статусом разных тканей
и сывороточным уровнем ТТГ?
Возможно несоответствие между тиреоидным статусом гипофиза, о котором судят по уровню ТТГ, и тиреоидным статусом других тканей, о чем судят по различным тканевым биомаркерам. Клиническое значение этого феномена неизвестно.

Необходимо ли достижение низконормального уровня ТТГ или высоконормального уровня трийодтиронина в отдельных группах пациентов, в частности при ожирении, депрессии, дислипидемии или после полного удаления щитовидной железы?
Доказательств эффективности достижения низконормального ТТГ или высоконормального трийодтиронина у пациентов с гипотиреозом и избытком массы тела, депрессией, дислипидемией или после полного удаления щитовидной железы недостаточно для того, чтобы рекомендовать такой подход.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Какие биохимические цели следует использовать при проведении заместительной терапии у пациентов со вторичным гипотиреозом?
У пациентов со вторичным гипотиреозом основной биохимической целью лечения должно быть поддержание уровня свободного тироксина в сыворотке крови в верхней половине референсного диапазона. Целевой уровень может быть снижен у пожилых пациентов и при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при которых повышен риск осложнений ятрогенного тиреотоксикоза.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Полезны ли клинические данные для оценки адекватности заместительной терапии при вторичном гипотиреозе?
Хотя оценка динамики клинических симптомов важна при лечении вторичного гипотиреоза, эти данные сами по себе не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью. Имеется ограниченное количество доказательств того, что клинические параметры полезны в качестве вспомогательных критериев оценки адекватности заместительной терапии вторичного гипотиреоза, при котором биохимические критерии ограничены только уровнем свободного тироксина.
Слабая рекомендация. Среднее качество доказательств.

Полезна ли оценка тканевых периферических маркеров действия тиреоидных гормонов для оценки адекватности заместительной терапии L-тироксином при вторичном гипотиреозе?
У пациентов со вторичным гипотиреозом, у которых единственным биохимическим критерием адекватности заместительной терапии является уровень тиреоидных гормонов, в качестве дополнительных методов оценки могут использоваться периферические маркеры действия тиреоидных гормонов.
Слабая рекомендация. Низкое качество доказательств.
Альтернативные методы заместительной терапии
Имеет ли преимущества экстракт щитовидной железы перед монотерапией L-тироксином у взрослых пациентов с первичным гипотиреозом, нуждающихся в заместительной терапии?
Мы рекомендуем рассматривать L-тироксин в качестве стандартного средства для заместительной терапии первичного гипотиреоза, которое имеет преимущество перед экстрактами щитовидной железы. Хотя предварительные данные краткосрочных исследований показали, что некоторые пациенты могут предпочесть экстракт щитовидной железы, длительные высококачественные контролируемые исследования, свидетельствующие о преимуществах таких экстрактов, отсутствуют. Кроме того, существуют потенциальные проблемы с безопасностью использования экстрактов, в частности с супрафизиологическим уровнем трийодтиронина, а также отсутствуют данные об их долгосрочной безопасности.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Имеет ли преимущества комбинированная терапия L-тироксином и лиотиронином
перед монотерапией L-тироксином у взрослых пациентов с первичным гипотиреозом, нуждающихся в заместительной терапии?
Убедительных доказательств того, что комбинированная терапия имеет преимущества перед монотерапией L-тироксином, нет. Мы не рекомендуем рутинное назначение комбинированной терапии L-тироксином и лиотиронином пациентам с первичным гипотиреозом, поскольку данные рандомизированных исследований, сравнивающих ее с монотерапией, противоречивы и отсутствуют данные о долгосрочных исходах.
Слабая рекомендация. Среднее качество доказательств.

Имеет ли преимущества комбинированная терапия L-тироксином и лиотиронином у взрослых пациентов с первичным гипотиреозом, которые продолжают предъявлять жалобы на фоне монотерапии L-тироксином?
Недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать рутинное применение (вне рамок клинических испытаний) комбинированной терапии L-тироксином и лиотиронином пациентам с первичным гипотиреозом, у которых сохраняются симптомы на фоне монотерапии L-тироксином (при нормальном уровне ТТГ и отсутствии аллергии на компоненты препарата L-тироксина). Это связано с тем, что на сегодняшний день непонятно соотношение долгосрочных рисков и выгод такого лечения. Необходимы дополнительные исследования с участием пациентов, у которых на фоне монотерапии L-тироксином при нормальном ТТГ сохраняется относительно низкий уровень трийодтиронина, чтобы определить, имеет ли комбинированная терапия преимущества у этой подгруппы пациентов.
Недостаточно доказательств.

Есть ли данные в пользу монотерапии трийодтиронином (лиотиронином или трийодтиронином замедленного высвобождения) для лечения гипотиреоза?
Краткосрочные исследования показали, что прием синтетического лиотиронина 3 раза в сутки у пациентов с гипотиреозом ассоциируется с благоприятным влиянием на массу тела и липидный спектр, однако необходимы длительные контролируемые исследования с использованием трийодтиронина длительного действия, прежде чем рекомендовать внедрение лиотиронина в рутинную клиническую практику.
Сильная рекомендация. Среднее качество доказательств.

Выводы
Мы пришли к выводу, что L-тироксин должен оставаться стандартом лечения гипотиреоза. Мы не нашли убедительных доказательств превосходства альтернативных методов лечения (например, комбинации L-тироксина и лиотиронина или экстракта щитовидной железы) перед монотерапией L-тироксином в улучшении состояния здоровья пациентов с гипотиреозом.

Сокращенный перевод с англ. Натальи Мищенко

Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J. et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force
on Thyroid Hormone Replacement // Thyroid. – 2014. – Vol. 24 (12). – P. 1670-1751.

¹Прим. ред. Речь идет о таких маркерах, как глобулин, связывающий половые гормоны, остеокальцин, n-телопептид мочи, общий холестерин, липопротеиды, креатинкиназа, ферритин, тканевой активатор плазминогена, а также других биохимических параметрах, уровень которых в той или иной степени зависит от тиреоидной функции.
²Прим. ред. В комментариях к этой рекомендации указывается, что развитие аллергии собственно на молекулу L-тироксина, которая не отличается по структуре от эндогенного гормона, маловероятно. Аллергия может быть на вспомогательные компоненты препарата.

³Прим. ред. Имеется в виду, что если женщина принимала до беременности 100 мкг L-тироксина в сутки, то ей необходимо будет сразу после наступления беременности два раза в неделю (например, по вторникам и пятницам или по средам и субботам) принимать по 200 мкг в сутки, а в остальные 5 дней, как и прежде, по 100 мкг.