Антимикробная резистентность и инфекционный контроль: текущее состояние проблемы

21 сентября состоялось совещание Генеральной aссамблеи Организации Объединенных Наций, посвященное проблеме устойчивости патогенов к антибактериальным препаратам (АБП), по итогам которого было принято решение о наращивании усилий мирового сообщества и активизации многосекторальной деятельности на национальных уровнях. Информационный бюллетень Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованный в сентябре 2016 г., отражает негативную динамику уровней антибиотикорезистентности (АБР) ключевых возбудителей во всех регионах мира.

Так, повсеместно фиксируется не­­уклонный рост устойчивости K. pneumoniae к АБП «последней надеж­ды» – карбапенемам, достигающей в некоторых странах 50%. Широкое распространение получила резистентность E. coli к фторхинолонам – наиболее часто применяемым средствам при лечении инфекций мочевых путей. Как минимум в 10 странах (Австралия, Австрия, Канада, Франция, Япония, Норвегия, Словения, ЮАР, Швеция, Великобритания) зафиксированы случаи неэффективного лечения гонореи цефалоспоринами III поколения. Вызывает обеспокоенность резистентность к АБП первой линии S. aureus – по последним оценкам, вероятность гибели пациента, инфицированного метициллинрезистентным золотистым стафилококком (MRSA), на 64% выше, чем больного, у которого обнаружен чувствительный штамм возбудителя. В настоящее время препаратом выбора для лечения опасных для жизни инфекций, вызываемых Enterobacteriaceae, является колистин, однако в ряде стран зафиксированы случаи устойчивости к этому АБП. Ситуация с лечением туберкулеза и вовсе пугающая – в 2014 г. зарегистрировано около 480 тыс. случаев заболевания туберкулезом со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Опасность данной ситуации заключается в том, что успех терапии МЛУ-ТБ достигается только в половине случаев. В завершающей части бюллетеня эксперты ВОЗ отмечают, что устойчивость к АБП – многогранная проблема, которая касается мирового сообщества и определяется множеством взаимосвязанных факторов. Для профилактики возникновения и распространения АБР необходимы согласованные действия во всех странах и на всех континентах, поскольку изолированные усилия в решении глобальной проблемы абсолютно неэффективны. Именно по­этому ВОЗ рекомендует государствам подготовить национальные планы действий по борьбе с АБР, привлекая дополнительные инвестиции и инновационные подходы к исследованиям и разработке новых АБП, вакцин и средств диагностики.
Украина является многолетним активным участником борьбы с АБР. В частности, 17-18 ноября в рамках Европейского дня рационального использования АБП в Киеве на базе Национальной медицинской академии последипломного образования (НМАПО) им. П. Л. Шупика состоялась Международная научно-прак­тическая конференция «Инфекционный контроль и антимикробная резистентность». Мероприятие было посвящено обсуждению возможных путей решения оптимизации инфекционного контроля и ситуации касательно АБР, а также реализации Соглашения об ассоциации между Украиной и Европейским союзом (ЕС), подготовки Стратегического плана действий Украины по АБР в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве и пищевой промышленности. Организаторами конференции выступили НМАПО им. П. Л. Шупика, Всеукраинская ассоциация инфекционного контроля и антимикробной резистентности, Национальный комитет инфекционного контроля и антимикробной резистентности и Международный научно-медицинский центр им. академика Зарифы Алиевой. В работе форума приняли участие представители ВОЗ, Верховной Рады Украины, Министерства здравоохранения Украины, Нацио­нальной академии медицинских наук (НАМН) Украины, Национального Центра общественного здоровья Украины, Государственной службы Украины по вопросу безопасности продуктов питания и защиты потребителей, ведущие украинские ученые, а также их коллеги из стран СНГ, ЕС и США.

Глава Национального комитета Украины по антимикробной резистентности и инфекционному конт­ролю, заведующий кафедрой микробиологии, эпидемиологии и инфекционного контроля НМАПО им. П. Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Айдын Гурбанович Салманов посвятил выступление актуальной проблеме современной хирургии – послеоперационным гнойно-воспалительным инфекционным осложнениям, частота которых, к сожалению, не имеет тенденции к снижению.
– Фактическая заболеваемость послеоперационными инфекциями в Украине в 2014-2015 гг. составила 0,159 и 0,137% (на 100 операций) соответственно при аналогичных показателях порядка 0,05-0,07 в начале 2000-х годов. При этом в 2015 г. доля послеоперационных инфекций в общей структуре внутрибольничных оценивалась в 62%. Одной из причин снижения эффективности профилактики и лечения пациентов с инфекциями – резистентность возбудителей к АБП, которые используются в клинической практике. В этиологической структуре послеоперационных гнойно-воспалительных инфекций (ГВИ) в Украине сегодня преобладают грамположительные микроорганизмы (57,5%). Частота выделения возбудителей: S. аureus – 49%, E. сoli – 15,1%, P. aeruginosa – 10,2%, Enterobacter spp. – 9,5%, E. faecalis – 8,2%, S. epidermidis – 3%, Acinetobacter baumannii – 1,4%, Klebsiella – 1,3%. Интересно, что последние 5 лет отмечается перераспределение основных патогенов послеоперационных ГВИ – доля S. аureus несколько снижается при одно­временном росте частоты встречаемости S. epidermidis и бактерий рода Acinetobacter. Уровень АБР основных возбудителей послеоперационных ГВИ в Украине представляет серьезную проблему. Так, количество штаммов, резистентных к одному АБП, на сегодня, по средним оценочным меркам, составляет 70,7%, к АБП 2-3 классов – 37,5% (S. aureus – 31,4%, E. faecalis – 37,5%, E. coli – 34,9%, Enterobacter spp. – 47,3%, P. aeruginosa – 67,8%), к АБП 4 и более классов – 34,4% (S. aureus – 25,9%, E. faecalis – 31,0%, E. coli – 26,3%, Enterobacter spp.  – 30,3%, P. aeruginosa – 50,2%), ко всем АБП – 29,6%.
Говоря о ведущем патогене послеоперационных инфекций – S. aureus, важно отметить, что основную проблему, конечно же, представляют штаммы MRSA, устойчивые ко многим АБП. Их распространенность в хирургических стационарах Украины в 2015 г. составила в среднем 40,4% со значительной вариабельностью по регионам страны (Киевская и Николаевская области – более 70%; Одесская, Кировоградская, Луганская – менее 30%). Важно отметить, что в Европе распространенность штаммов MRSA в стационарах хирургического профиля, как правило, не превышает 30%, следовательно, украинские показатели, к сожалению, далеки от желаемых.
На сегодняшний день сложилась крайне сложная ситуация, когда элиминировать инфекцию, вызванную «супермикроорганизмами», резистентными к АБП, несмотря на все достижения современной медицины, становится все сложнее и сложнее. Эта проблема усугубляется фактическим отсутствием новых классов АБП и неуклонным ростом уровня устойчивости патогенов к старым. Например, согласно данным всемирно известного исследования SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends), включившего более 200 центров по всему миру, в 2009-2010 гг. было выделено 1643 изолята E. coli из образцов мочи пациентов, госпитализированных по поводу инфекций мочевых путей. При этом в результатах испытания отмечается, что чувствительность E. сoli к цефалоспоринам и фторхинолонам из года в год снижается (р<0,05). Важно также отметить, что чувствительность этого микроорганизма к эртапенему сохраняется на уровне >99% на протяжении более 8 лет. Важно отметить, что он не обладает клинически значимой активностью в отношении P. аeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий, что позволяет избежать селекционного давления на развитие резистентности у данных возбудителей. Эртапенем используют в лечении внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями, при отсутствии риска наличия Р. aeruginosa.
Оценить риск присутствия Р. аeruginosa помогают следующие клинические критерии:
• пребывание пациента в отделении интенсивной терапии;
• предыдущее лечение АБП нескольких классов;
• наличие кистозного фиброза;
• прогрессирующая ВИЧ-инфекция, СПИД;
• злокачественное новообразование, выраженная нейтропения;
• септический шок;
• искусственная вентиляция легких или наличие центрального катетера в сочетании с катетером-баллоном Фолея.
По данным E. Goldstein и соавт. (2006), эртапенем обладает таким уникальным свойством, как увеличение чувствительности грамотрицательных бактерий к имипенему и некоторым другим АБП (левофлоксацин, цефепим и др.).
На сегодня мы имеем Стратегический план действий Украины по профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и АБР, посвященный механизму реализации соглашения об ассоциации между Украиной и ЕС в области медицины и внедрения международных стандартов качества медицинской помощи, в том числе инфекционного контроля и АБР в рамках реформирования отечественной системы здравоохранения. В контексте данной Стратегии основными рекомендациями касательно предупреждения селекции устойчивых к АБП штаммов являются:
• контроль за использованием АБП в хирургических стационарах;
• эпидемиологический надзор за послеоперационными инфекциями и микробиологический мониторинг АБР их возбудителей;
• профилактика нозокомиальной передачи резистентных штаммов микроорганизмов в хирургических стационарах.
Рациональное использование АБП в хирургии предполагает:
• исключение понятия «профилактическое лечение»;
• избегание лечения колонизации;
• сокращение длительности курсов антибактериальной терапии (АБТ);
• интраоперационную профилактику. Важными мерами борьбы с распространением АБР также являются фармакодинамическое обоснование режимов дозирования АБП, использование больничного формуляра, основанного на локальных данных по АБР микроорганизмов. При этом большое значение имеет взаимодействие клиницистов, микробиологов, клинических эпидемиологов, фармакологов и специалистов по инфекционному контролю.

Результаты мониторинга АБР патогенов у пациентов, перенесших кардиологическое оперативное вмешательство, были представлены в докладе заведующего отделением хирургии инфекционного эндокардита Национального института сердечно-сосудистой хирургии им. Н. М. Амосова НАМН Украины, док­тора медицинских наук Алексея Антоновича Крикунова.
– Особую проблему для терапии сегодня представляют внутрибольничные инфекции – патогены т.  н. группы ESКAPE (E – E. faecium, S – S. аureus, K – K. рneumoniae, A – А. baumannii, P – P. аeruginosa, E – Enterobacter spp.) – ввиду наличия у них сформированных механизмов устойчивости к АБП широкого спектра действия. На базе нашего учреждения на протяжении многих лет проводится идентификация патогенов, вызывающих инфекционный эндокардит, сепсис, бактериемию. Важно заметить, что средняя частота идентификации возбудителя составляет 50%, при этом грамположительные микроорганизмы обнаруживаются в 67% случаев, грамотрицательные – в 24%, грибы – в 9%. Регулярные исследования на базе нашего института позволяют сегодня говорить не только о конкретных возбудителях, но и об уровнях их резистентности к основным АБП по состоянию на 2015 г.:
• E. faecium (частота выделения – 5,5-22,4%); количество штаммов, резистентных к ванкомицину и линезолиду, составило 48,0 и 34,2% соответственно;
• S. aureus (частота выделения – 1,5-10%); устойчивость к ванкомицину и линезолиду отмечалась в 64,3 и 14% случаев соответственно;
• частота выделения K. рneumoniae возросла с 0% в 2004 г. до 36,7% в 2015 г.; к коломицину и фосфомицину продемонстрировали устойчивость 42,9 и 10,0% штаммов соответственно;
• A. baumannii (частота выделения – 5,9-44,2%); чувствительность к коломицину и фосфомицину отсутствовала у 15,4 и 10,1% штаммов соответственно;
• P. aeruginosa (частота выделения – 11,8-36,6%); уровни устойчивости к коломицину и фосфомицину – 65,3 и 44,0% соответственно;
• Enterobacter spp. (частота выделения – 5,9-61,9%); к коломицину и фосфомицину оказались нечувствительны 44,1 и 4,2% штаммов соответственно.
Грибковая микрофлора обнаруживалась в 2,3-20,4% случаев. В 2014-2015 гг. зарегистрированы случаи септических заболеваний, вызванных сочетанием возбудителей группы ESKAPE и грибковой микрофлоры, которые сопровождались тяжелыми органными поражениями.
Эмпирический выбор АБП в хирургии, в том числе кардиохирургии, должен основываться на наличии данных о риске присутствия резистентных возбудителей. Его алгоритм отражен в таблице 1.

К альтернативным методам терапии инфекционных заболеваний относят использование антител, фаголизинов, бактериофагов (в том числе синтезированных), иммуностимуляторов, вакцин, антибактериальных пептидов, препаратов, разрушающих биопленки. Беспокойство вызывает тот факт, что все указанные средства малоактивны в отношении патогенов из группы ESKAPE. Таким образом, маловероятно, что в ближайшее десятилетие появится альтернатива АБП для ликвидации этих и других угрожающих жизни возбудителей.
На основании собственного опыта мы предприняли ряд мер для повышения эффективности терапии и предупреждения селекции резистентных штаммов. Среди них:
• интраоперационное использование общей управляемой гипертермической перфузии у больных инфекционным эндокардитом;
• пассивная иммунизация + комбинированная АБТ;
• использование препаратов с т.  н. антикворумным действием.

На тенденции к возрастанию уровней АБР в лечении хирургической патологии остановился и профессор кафедры здравоохранения и инфекционных болезней университета Sapienza (г. Рим, Италия) Марко Фальконе.
– Наиболее устрашающим фактом в вопросе АБР является скорость, с которой формируется устойчивость патогенов к новым АБП. Если отрезок времени от момента начала использования до регистрации первого случая резистентности для старых АБП (ампициллин, хлорамфеникол, ванкомицин, эритромицин и др.) составлял десятилетия, то для новых АБП он сократился до нескольких лет.
В настоящее время описано 4 основных механизма развития АБР:
• инактивация АБП (выработка патогеном ферментов, разрушающих АБП);
• модификация рецепторного аппарата (в результате мутации изменяется структура рецептора микробной клетки, что предотвращает контакт с АБП и его проникновение в клетку);
• активация клеточных каналов (специальные мембранные белки формируют клеточные каналы, посредством которых элиминируются АБП);
• использование альтернативного метаболического пути.
Важной проблемой хирургических стационаров на протяжении многих лет остаются MRSA-штаммы. Факторами, повышающими вероятность инфицирования указанными штаммами, являются мужской пол, возраст >75 лет, использование в течение последних 6 мес таких групп АБП, как цефалоспорины и карбапенемы, случаи госпитализации в предшествующие 12 мес, перемещение между отделениями лечебного учреждения, а также использование мочевого катетера.
Алгоритм АБТ у пациентов хирургического профиля с интраабдоминальной инфекцией представлен в таблице 2.

В исследовании Catena и соавт. (2013) проводилось сравнение эффективности 3-дневной терапии ампициллином/сульбактамом (n=71; 3 г/сут) и эртапенемом (n=71; 1 г/сут) при различных формах интраабдоминальной инфекции у пациентов хирургического стационара. Результаты показали, что соотношение эффективность/неэффективность оказалось не в пользу ампициллина/сульбактама – 51/10 vs 69/2 в группе эртапенема. Это позволяет говорить о высокой эффективности монотерапии эртапенемом в лечении интраабдоминальной инфекции.

Вопросы АБТ билиарных инфекций были подняты в докладе заместителя директора по научной работе ГУ «Национальный институт хирургии и трансплантологии им. А. А. Шалимова» НАМН Украины, руководителя отдела лапароскопической хирургии и холелитиаза, доктора медицинских наук, профессора Михаила Ефимовича Ничитайло.
– При абдоминальных инфекциях определяющим является хирургическое лечение: ликвидация патологического очага, хирургическая деконтаминация и дето­ксикация, а также профилактика реинфицирования. Все эти принципы абсолютно применимы и для хирургии билиарного тракта. Наш опыт применения различных лечебно-диагностических алгоритмов показывает, что использование преимуществ миниинвазивных технологий позволяет эффективно лечить пациентов с билиарной хирургической патологией, существенно снижая сроки послеоперационной и трудовой реабилитации больных.
Обязательным дополнением к проводимому хирургическому вмешательству является АБТ. Абсолютным показанием к проведению АБТ при билиарных инфекциях являются: гангренозно-перфоративный вариант острого холецистита, холедохолитиаз, холангит с механической желтухой, перитонит.
Эмпирическая АБТ проводится по следующим принципам:
• при выбранном режиме терапии происходит воздействие на всех потенциальных возбудителей инфекции;
• принимается во внимание риск выделения полирезистентных возбудителей;
• режим терапии не должен создавать условия для селекции в отделении устойчивых штаммов микроорганизмов.
При холангите в связи с риском выделения неклостридиальных анаэробов необходимо использование препаратов, активных в отношении данных микро­организмов, например, цефепим 4-6 г/сут + метронидазол 1,5 г/сут; эртапенем (Инванз) 1 г/сут; моксифлоксацин 400 мг 1 р/сут. В связи с тем, что цефалоспорины и фторхинолоны разрушаются под действием БЛРС, оптимальным решением будет использование именно современных карбапенемов. Клинически удобная классификация карбапенемов представлена в таблице 3.

Кроме того, концентрация эртапенема в желчном пузыре превышает минимальную подавляющую (МПК) основных возбудителей более чем в 10 раз, при этом является оптимальным выбором с точки зрения спект­ра активности в отношении штаммов, синтезирующих БЛРС, и удобства применения.

Проблема АБР является не только медицинской. Именно поэтому к участию в конференции были привлечены не только специалисты здравоохранения, но и эксперты ветеринарной, сельскохозяйственной и пищевой отраслей. В частности, старший научный сотрудник, заведующая научно-исследовательским бактериологическим отделом Государственного научно-исследовательского института лабораторной диагностики и ветеринарно-санитарной экспертизы, кандидат ветеринарных наук Татьяна Александровна Гаркавенко в докладе «Антибиотикорезистентность возбудителей зоонозов животных в Украине» представила динамический анализ АБР различных микроорганизмов к наиболее часто используемым АБП. Было отмечено, что в ветеринарии, как и в медицине, наблюдается отчетливая тенденция к росту устойчивости патогенов к антибиотикам. Кроме того, в отрасли существует ряд проблем, связанных с использованием различными лабораториями разных видов дисков для определения чувствительности к АБП (отсутствие стандартизованного подхода), с неточностями в анализе существующих данных, а также с отсутствием общегосударственных программ контроля.

Данная конференция позволила взглянуть на единую проблему под разными углами. Ее масштаб и высокий интерес участников к дис­куссионным вопросам позволяют надеяться на дальнейшее активное участие Украины во всемирном движении по борьбе с АБР. В завершение профессор А. Г. Салманов анонсировал будущие мероприятия, посвященные вопросу контроля АБР и представляющие прак­тическую ценность для клиницистов различного профиля.

Подготовила Александра Меркулова