Нимесулид (Найз^®): от молекулярных основ к реальной клинической практике

Статья в формате PDF.

Выбор оптимальной схемы терапии для купирования боли и воспаления является приоритетной задачей у большинства пациентов с ревматическими заболеваниями и часто представляет собой сложную проблему. Основной группой лекарственных средств, применяемых в медицинской практике с целью устранения боли и воспаления любого генеза, особенно у больных с поражением опорно-двигательного аппарата, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они предназначены для лечения боли у пациентов с остеоартритом (ОА), болью в нижней части спины, ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилитом, реактивными артритами и т. д. 

В настоящее время в клинической практике с успехом используются несколько десятков различных НПВП, что предоставляет возможность персонифицированного подхода к выбору терапии. Препараты этой группы обладают одновременно противовоспалительными, аналгетическими и жаропонижающими свойствами, поэтому основными показаниями для их назначения являются воспаление и боль.
Особое место среди НПВП занимает нимесулид, имеющий ряд преимуществ, к которым относятся незначительная кумуляция в организме, селективное подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) 2, мультифакториальное влияние на воспаление, способность угнетать образование свободных радикалов кислорода, антибрадикининовый и антигис­таминный эффекты и др. Именно эти свойства, а также химико-физические характеристики нимесулида обеспечивают специфичность его действия и позволяют четко обозначить нишу терапевтического применения. Хочется напомнить о важных характеристиках нимесулида, которые позволяют сделать выбор именно в его пользу в различных клинических ситуациях.

Впервые нимесулид появился на фармацевтическом рынке Италии в 1985 г. За прошедшие 30 лет проведено большое число исследований его эффективности и безопасности, раскрыты уникальные механизмы воздействия на воспаление и боль, что позволило данному препарату занять одно из ключевых мест в классе НПВП.

Одна из таких характеристик – ​физико-химическая структура, обусловливающая особенности фармакокинетики (в частности, уровень желудочно-кишечной абсорбции, захват воспаленными синовиальными клетками и проникновение в спинномозговую жидкость). Нимесулид – ​производное сульфонанилида, имеет оригинальную структуру, состоящую из 2 ароматических колец и метилсульфониловой группы, которые определяют относительно высокий показатель константы диссоциации (рКа=6,5) и умеренную липофильность препарата, что определяет его лучшую желудочно-кишечную безопасность. Если pKa препарата низкий (как, например, у НПВП с карбоксильной группой), то наблюдается интенсивное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Значение pKa нимесулида относительно высокое – ​6,5 (практически нейтральность), и при хорошей абсорбции препарат меньше ионизируется, что не приводит к его удержанию в слизистой оболочке и захвату митохондриям. Благодаря этому частота развития НПВП-гастропатии на фоне терапии нимесулидом значительно меньше.
Одним из главных достоинств нимесулида является значительно меньший риск развития серьезных ЖКТ-осложнений (как минимум в 2 раза) по сравнению с таковым на фоне лечения традиционными НПВП, что было неоднократно показано в рамках различных испытаний. По данным известного популяционного исследования, проведенного в Северной Италии, осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, зафиксированы в 10,4% случаев, в то время как при использовании диклофенака – ​в 21,2%, кетопрофена – ​в 21,7%, а пироксикама – ​в 18,6%. Данная информация принципиально важна для клиницистов, поскольку именно появление расстройств со стороны ЖКТ признано главным лимитирующим фактором использования НПВП.
В числе важных фармакокинетических особенностей нимесулида – ​очень быстрое достижение максимальных концентраций и короткий период полувыведения. Так, максимальная концентрация нимесулида в плазме составляет от 2,86 до 6,50 мг/л и достигается в течение 1,22-2,75 ч после перорального приема. Средний период полураспада варьирует от 1,8 до 4,7 ч. В моче и фекалиях нимесулид определяется в минимальных концентрациях, основной путь его элиминации из организма – ​это метаболическая трансформация с образованием 4’-гид­роксинимесулида, который также обладает противовоспалительными и аналгетическими свойствами, но выраженными в меньшей степени.
По мнению A. Bennet, синтез простагландина в почках и желудке должен подавляться в течение нескольких часов для реализации повреждающего эффекта. Если время полужизни препарата достаточно короткое, то синтез ЦОГ‑1 быстро возобновляется и побочные эффекты, связанные с его угнетением, не реализуются. В полной мере это можно отнести к нимесулиду, у которого период полужизни достаточно короткий (2-5 ч). Казалось бы, это не имеет клинического значения, так как нимесулид преимущественно воздействует на ЦОГ‑2. Однако исследования по оценке безопасности селективных и неселективных НПВП при их длительном применении показали противоречивые результаты: так, частота гастроинтестинальных осложнений при длительном применении коксибов сравнима с неселективными НПВП.
Благодаря короткому периоду полураспада допускается назначать нимесулид пациентам пожилого возраста с нарушенной функцией почек без риска аккумуляции в организме. Препарат может применяться у больных с клиренсом креатинина от 30 до 80 мл/мин без коррекции дозы. При более тяжелом поражении почек, особенно у пожилых женщин с ожирением (механизмы неф­ротоксичности у этой группы риска не ясны), нимесулид нужно назначать с осторожностью.
Скорость наступления аналгетического эффекта у нимесулида поразительно высока – ​улучшение наблюдается уже через 15-20 мин после приема оральных форм, что было многократно подтверждено в исследованиях, включавших пациентов с различными патологиями. Некоторые авторы обоснованно считают, что своими уникальными свойствами, востребованными в клинической практике, нимесулид в большей степени обязан фармакокинетике и дополнительным эффектам, нежели ингибированию ЦОГ‑2. Нимесулид зарекомендовал себя как препарат для быстрого купирования боли: он быстро и практически полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ, при этом пик плазменной концентрации достигается уже к 1-му часу после приема оральных форм.

Нимесулид подавляет гипералгезию в рекордно короткие для НПВП (и не только) сроки. Все НПВП обеспечивают уменьшение гипералгезии, однако эффективность нимесулида превосходит таковую рофекоксиба и сопоставима с результативностью диклофенака и целекоксиба. При этом скорость действия нимесулида столь высока, что препарат используют при хирургических вмешательствах в стоматологии, при интенсивной головной боли, дисменорее.

Скорость достижения максимальной концентрации препарата в синовиальной жидкости аналогична таковой в крови. После приема препарата в течение недели в дозе 200 мг/сут нимесулид задерживается в синовиальной жидкости 12 ч.
Основные эффекты НПВП ассоциированы с блокадой ЦОГ – ​фермента, который превращает арахидоновую кислоту (обязательный компонент мембраны любой клетки) в предшественника простагландинов. Продукция ЦОГ‑2 резко увеличивается при воспалении, а простагландины, образуемые под влиянием ЦОГ‑2, вызывают гипералгезию и потенцируют действие других медиаторов воспаления. Механизм действия НПВП связан с блокадой ЦОГ и угнетением синтеза провоспалительных простагландинов. Существование 2 изоформ ЦОГ и их блокада обуславливают отчасти парадоксальную ситуацию: блокада ЦОГ‑2 определяет эффективность НПВП и силу воздействия на воспаление; с блокадой ЦОГ‑1 связаны побочные эффекты НПВП (простагландины, синтезирующиеся в результате активации ЦОГ‑1, ответственны за поддержание физиологических функций в организме).
В 1994 г. показана способность нимесулида ингибировать ЦОГ‑2 при значительно меньшем влиянии на ЦОГ‑1, которая в дальнейшем была неоднократно подтверждена в исследованиях in vitro, ex vivo, а также in vivo. Нимесулид – ​преимущественно селективный препарат в отношении ЦОГ‑2: в терапевтических концентрациях он ингибирует 88% активности ЦОГ‑2 и 45% активности ЦОГ‑1. Такой баланс обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта и низкий риск побочных эффектов. В данном случае умеренная селективность может являться преимуществом по сравнению с высокой селективностью. Предполагается, что нимесулид ингибирует ЦОГ‑1 именно в очаге воспаления и боли при отсутствии влияния на указанную изоформу фермента в желудке и почках.
Однако при изучении природы воспаления были получены многочисленные факты, свидетельствующие о комплексной природе воспаления и процессов, возникающих в тканях в ответ на повреждение. Было обнаружено множество медиаторов, которые инициируют, поддерживают и усиливают воспалительную реакцию. Таким образом, не только ЦОГ и простагландины, которые образуются в результате ее экспрессии, принимают участие в реализации воспалительного процесса.
Воспаление сопровождается гиперпродукцией интерлейкинов (ИЛ) 1, 6; фактора некроза опухоли (ФНО); накапливающиеся в области тканевого воспаления лимфогистиоцитарные клетки выделяют агрессивные ферменты (матриксные металлопротеиназы) и перекисные продукты, которые повреждают клетки синовии, хряща и субхондральной кости. Образующиеся при этом алгогены стимулируют периферические болевые рецепторы, а цитокины и простагландины резко повышают их чувствительность к болевому возбуждению, что на пике воспалительной активности, которая приходится на вторую половину ночи и ранние утренние часы, приводит к появлению типичной «воспалительной» боли у пациентов с ревматическими заболеваниями суставов.
Нимесулид – ​препарат с мультифакториальным механизмом действия, который не ограничивается только ингибирующим влиянием на ЦОГ‑2. Многочисленные разноплановые эффекты воздействия нимесулида на механизмы боли и воспаления называют ЦОГ-независимыми эффектами.
Нимесулид ингибирует:
• агрегацию и миграцию нейтрофилов;
• продукцию и высвобождение гистамина;
• образование токсических форм кислорода;
• активность индуцибельной NO-синтетазы (NOS);
• продукцию фактора активации тромбоцитов;
• синтез металлопротеиназ;
• высвобождение цитокинов (ИЛ‑6);
• синтез и высвобождение субстанции Р;
• транслокацию ε-протеинкиназы С в сенсорных нейронах.
Значимым ЦОГ-независимым эффектом нимесулида является ингибирование активности NO-синтетазы и, соответственно, образование окиси азота и пероксинитрита (ОNOO-), которые являются ключевыми элементами воспалительного ответа. В ходе исследований было обнаружено, что при ОА в хондроцитах увеличивается образование оксида азота (NO). С одной стороны, это тормозит синтез матрикса и усиливает его деградацию, с другой – ​взаимодействие NO с гидроксильными радикалами и супероксидным анионом приводит к образованию другого радикала кислорода – ​пероксинитрита (ONOO-), усиливающего повреждение клеток и повышающего чувствительность хондроцитов к цитокининдуцированному апоптозу. Нимесулид предупреждает развитие NO-индуцированного повреждения тканей двумя способами. Во-первых, препарат ингибирует активность NO-синтазы, что приводит к уменьшению образования NO. Во-вторых, нимесулид и его основной метаболит захватывают пероксинитрит, уменьшая его повреждающее воздействие на клетки.
Нимесулид подавляет активность 5-липоксигеназы, снижая таким образом риск возникновения воспаления и язвенных поражений в ЖКТ, что улучшает гастроинтестинальную безопасность.
Нимесулиду свойственна способность подавлять высвобождение гистамина тучными клетками. Спектр действия гистамина чрезвычайно широк, и воздействие на его синтез в ряде ситуаций имеет важное значение. В отличие от индометацина нимесулид снижал выраженность сужения бронхиальной мускулатуры человека в ответ на воздействие гистамина. Кроме того, в опыте на свиньях он уменьшал бронхоконстрикцию, вызванную ацетальдегидом. Способность нимесулида ингибировать иммунную и неиммунную секрецию гис­тамина позволяет рекомендовать его пациентам с астмой (особенно при аспириновой астме). Таким образом, нимесулид является препаратом выбора при наличии у больного астмы, а также аллергических реакций на другие НПВП.
Нимесулид и его метаболиты проявляют прямую антиоксидантную активность в отношении различных свободных радикалов. В ряде исследований была изучена способность нимесулида и его основного метаболита 4-гидроксинимесулида захватывать активные формы кислорода. Установлено, что оба соединения являются хорошими акцепторами для гидроксильных радикалов (ОН-) и гипохлорит-анионов (ClO-), хотя нимесудид чуть сильнее связывал гидроксильные радикалы, а метаболит – ​гипохлорит-анионы. Кроме того, было показано, что метаболит является хорошим акцептором для супероксид-аниона (О2^-) и пероксильных радикалов (ROO-). Помимо экспериментов на моделях (выполненных в искусственных системах), была продемонстрирована способность нимесулида и его основного метаболита подавлять образование активных форм кислорода в хондроцитах человека и активированных нейтрофилах. Подавление синтеза супероксидных радикалов, в свою очередь, ингибирует активность каспазы‑3, принимающей участие в апоптозе многих клеток, в том числе хондроцитов. Это свидетельствует о способности нимесулида предотвращать тканевое повреждение в очагах воспаления путем сохранения протекторных систем человека.
J. Pelletier и соавт. (1999) продемонстрировали, что в терапевтических концентрациях нимесулид в отличие от напроксена индуцировал внутриклеточное фосфорилирование и активацию глюкокортикоидных рецепторов, приводящих к изменению экспрессии глюкокортикоидных генов-мишеней. Таким образом, одним из механизмов противовоспалительной активности нимесулида может являться также воздействие на глюкокортикоидные рецепторы.
По последним данным, угнетение нимесулидом in vivo высвобождения ФНО и продукция активных форм кислорода – ​2 эффекта, которые вносят существенный вклад в противовоспалительное и аналгетическое действия препарата. В культуре синовиальных фибробластов у больных ОА нимесулид в терапевтических концентрациях снижал синтез ИЛ‑6 и урокиназы при повышении продукции ингибитора активатора плазминогена (PAI). Аналогичным действием обладал и напроксен, однако требовались более высокие дозы. Такие особенности нимесулида, как активация синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена и блокирование продукции тромбоцитактивирующего фактора, являются чрезвычайно важными в предупреждении тромбоэмболических осложнений, что особо значимо для пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями.
Выраженное и разноплановое противовоспалительное действие нимесулида позволяет успешно применять его как при ревматологических заболеваниях (ОА, РА, псориатическом артрите, по­дагре), так и при других заболеваниях, характеризующихся болью и воспалением (небольших оперативных вмешательствах, головной и зубной боли, инфекционных, гинекологических и урологических заболеваниях).
Дополнительные ЦОГ-независимые эффекты нимесулида обеспечивают протекторное (антипротеазное) влияние на суставной хрящ, что является чрезвычайно важным для пациентов с ОА и другими дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов и позвоночника. Этот эффект нимесулида подтвержден результатами многочисленных биохимических исследований, свидетельствующих, что хондропротекторное влияние нимесулида на фоне ингибирования ЦОГ‑2 достигалось путем подавления продукции и активности металлопротеиназ, урокиназы, экспрессии провоспалительных цитокинов при повышении продукции ингибитора активатора плазминогена‑1. Показано, что нимесулид устраняет ингибирующее влияние ИЛ‑1 на синтез протеогликанов, угнетает продукцию свободных радикалов хрящом и оксида азота – ​хонд­роцитами. В отличие от индометацина, значительно повреж­дающего хрящ, нимесулид in vitro даже в высоких дозах не нарушал синтез протеогликанов хонд­роцитами. Было также показано ингибирование выделения эластазы и других маркеров дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов, провоцирующих деструкцию хряща при ОА.
Эти экспериментальные данные подтверждены клиническими исследованиями, в которых назначение терапевтических доз нимесулида (но не ибупрофена) приводило к значительному снижению сывороточного уровня матриксных металлопротеиназ, в частности матриксной металлопротеиназы‑3 (или стромелизина). Исследование М. Bevilacqua и соавт. (2004) также подтвердило уменьшение сывороточной концентрации мат­риксной металлопротеиназы‑3 и гиалурона при применении нимесулида (у пациентов, принимавших ибупрофен, указанные эффекты не зафиксированы). Таким образом, выполненные исследования свидетельствуют о том, что нимесулид снижает содержание металлопротеиназ 2, 3, 8, 9, PAI‑1, гиалуронана, хрящевого олигомерного матричного протеина в плазме крови или культурах суставных клеток, что указывает на его способность поддерживать целостность хряща у пациентов с ОА. Эти факты в сочетании с низким риском развития осложнений со стороны ЖКТ являются веским основанием для применения нимесулида при ОА.
Важными составляющими хондропротекторного действия нимесулида являются угнетение перекисного окисления липидов, что описано выше, и торможение апоптоза хондроцитов.
В одном из исследований апоптоз иммортализованной (лишенной способности к смерти) линии хондроцитов in vitro вызывали с помощью стауроспорина. Выраженность апоптоза зависела от концентрации стауроспорина и времени инкубации с ним; в клетках отмечались увеличение экспрессии мРНК для bax и bcl-x, высвобождение в цитоплазму цитохрома С и повышение активности каспазы‑3. Предварительная обработка клеточных культур хондроцитов с помощью нимесулида защищала их от стауроспоринопосредованного апо­птоза. Выраженность эффекта зависела от концентрации нимесулида; на фоне введения данного препарата наблюдалось угнетение активности каспазы‑3. Был сделан вывод о том, что нимесулид наряду с обезболивающей и противовоспалительной активностью обладает протекторным действием при ОА за счет торможения апоптоза хонд­роцитов. Спустя год той же группой авторов было показано, что стауроспорин вызывает апоптоз хондроцитов за счет изменения активности ряда генов, в то время как нимесулид нивелирует изменения, препятствуя развитию апоптоза.
Сочетание таких эффектов нимесулида, как противовоспалительный, аналгетический и хондропротекторный, имеет особое значение в терапии хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата (в частности, суставов).

Среди препаратов, содержащих в качестве действующего вещества нимесулид, особое место занимает Найз^®. Особенности химического строения и умело подобранный состав обеспечивают быстрое впитывание воды таблеткой, быстрые (<16 мин) дезинтеграцию и растворение. Известно, что для повышения скорости растворения таблетки при изготовлении используют специальные разрыхлители (дезинтегранты). В настоящее время известно 4 основных вещества этого класса: натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, натрия крахмалгликолят и микрокристаллическая целлюлоза (II). Многочисленные исследования показали, что по степени водопоглощения и скорости набухания преимущества имеет натрия крахмалгликолят, который содержится в препарате Найз^®. Натрий крахмалгликолят превосходит кроскармеллозу по скорости впитывания воды и набухания: натрия крахмалгликолят обусловливает 3-мерное набухание таблетки, кроскармеллоза – ​2-мерное. Кроме того, наиболее быстрое растворение таблетки наблюдается при взаимодействии крахмала и нат­рия крахмалгликолята (в состав Найз^® входит также кукурузный крахмал). Кроме того, способность к моментальному набуханию натрия крахмалгликолята не зависит от рН среды: в эксперименте при добавлении кишечного и желудочного содержимого степень набухания была одинаковой и превышала таковую на фоне влияния других дезинтегрантов.

Основные преимущества нимесулида, которые суммированы ниже, позволили ему занять достойное место в клинической практике и удерживать его в течение более 30 лет:
• нимесулид имеет уникальную химическую структуру, которая определяет особенности фармакокинетики и фармакодинамики (быстрое всасывание, отсутствие раздражения слизистой оболочки желудка, быстрое начало действия, низкий риск лекарственных взаимодействий);
• нимесулид ингибирует преимущественно ЦОГ‑2, с чем связано его выраженное влияние на боль и воспаление, хороший профиль гастро- и кардиобезопасности;
• нимесулид обеспечивает разноплановое уникальное воздействие на воспалительный процесс – ​угнетает активность свободных радикалов, блокирует влияние цитокинов и гистамина, взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, ингибирует активность NO-синтетазы, реализует антипротеазное действие;
• нимесулид эффективно купирует боль (доказал свою эффективность и безопасность при лечении острой и хронической боли);
• нимесулид отличается наличием хондропротекторного эффекта, что особенно актуально для пациентов с суставной патологией (ОА и др.);
• нимесулид характеризуется улучшенным профилем гастроинтестинальной безопасности в сравнении с другими НПВП, сопряжен с низким риском побочных явлений со стороны почек и сердечно-сосудистой системы; частота кожных и печеночных поражений не превышает аналогичные показатели для других НПВП.

Нимесулид – ​препарат, который используется в клинической практике более 25 лет и имеет ряд преимуществ перед другими НПВП. Препарат убедительно продемонстрировал свою эффективность и безопасность при соблюдении рекомендаций к его назначению.
Нимесулид, одним из наиболее популярных генериков которого является «Найз»^®, имеет, по мнению экспертов, целый ряд клинических преимуществ, среди которых быстрое начало действия, высокая обезболивающая и противовоспалительная эффективность, наличие антигистаминного и антиоксидантного эффектов, выраженное коллагено- и хондропротекторное действие, а также особенности cостава таблетки «Найз»^®, обеспечивающие ее быстрое трехмерное набухание и растворение, что лежит в основе быстрого наступления клинического эффекта.

Список литературы находится в редакции.