Роль гиперурикемии в развитии внесуставных поражений

13.01.2016

По материалам научно-практической конференции «Стандартизированные подходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний», 22-23 октября, г. Киев

Статья в формате PDF.


ШубаГиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты – МК в плазме крови >360 мкмоль/л у мужчин и 320 мкмоль/л у женщин) – фактор, способствующий накоплению и отложению кристаллов МК в тканях. Распространенность гиперурикемии в последние годы увеличивается. По данным популяционного регистра NHANES, в США частота гиперурикемии в период 2007-2008 гг. составила 21,2% у мужчин и 21,6% – у женщин, а частота подагры возросла по сравнению с периодом 1988-1994 гг. (3,2 и 1,2% у мужчин и женщин соответственно) практически в 2 раза (5,9 и 2% соответственно). Роли гиперурикемии в развитии внесуставных поражений, а также методам ее профилактики и лечения был посвящен доклад вице-президента Ассоциации ревматологов Украины, доктора медицинских наук, профессора кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Неонилы Михайловны Шубы.

– За последние 10 лет в ходе фундаментальных эпидемиологических и экспериментальных исследований была доказана значимая роль МК как независимого фактора риска развития кардиоваскулярной и почечной патологии, особенно у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, артериальной гипертензией (АГ) или сердечной недостаточностью (СН). МК – конечный продукт обмена пуриновых нуклеотидов аденина и гуанина (компонентов ДНК и РНК). В норме ее содержание в крови составляет 200-360 и 160-320 мкмоль/л у мужчин и женщин соответственно.
Отдельные исследования показали, что МК – не инертная, а биологически активная молекула, которая является мощным эндогенным антиоксидантом (60-70% всей антиоксидантной емкости плазмы). Высокий уровень МК в крови обусловливает нейропротекторный эффект, но, с другой стороны, может индуцировать нейродегенеративные и воспалительные заболевания (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), оксидативный стресс, эндотелиальную дисфункцию и вазоспазм. Такая двойная роль МК характеризуется отдельным термином – «парадокс МК».
Метаболизм МК в организме человека включает образование инозина (в результате обмена нуклеотидов или поступления с пищей), который превращается в гипоксантин и далее – в ксантин. Из ксантина под влиянием ксантиноксидазы образуются ураты, которые на 80% выводятся из организма почками и на 20% – гастроинтестинальным путем.
Часть МК под воздействием уриказы превращается в аллантоин, который обладает цитопротекторным эффектом. При чрезмерном повышении концентрации уратов в плазме крови может происходить их депозиция в различных тканях, что приводит к развитию ряда неблагоприятных эффектов и заболеваний (рис. 1).

Рис1 Рис. 1. Тонкий баланс МК в организме человека

МК попадает в кровь несколькими путями, но наибольшее количество поступает из печени,
где происходит накопление пуриновых оснований посредством различных механизмов.
Гиперурикемия может быть первичной (генетически детерминированной) и вторичной (последствие заболеваний, действия лекарственных средств, токсинов, питания и др.). В зависимости от механизмов патогенеза выделяют метаболический (гиперпродуктивный), почечный (гипоэкскреторный) и смешанный типы гиперурикемии. Гиперурикемический каскад представлен на рисунке 2.

Рис2 Рис. 2. Гиперурикемический каскад

 

Неблагоприятные эффекты гиперурикемии

В настоящее время гиперурикемия рассматривается как фактор риска развития АГ (увеличение риска в 2-3 раза в течение 5-7 лет), повреждения почек (увеличение риска в 5 раз за 2 года при уровне МК в крови >330 ммоль/л), прогрессирования IgА-нефропатии.
В перечень кардиоваскулярных и почечных осложнений, ассоциированных с повышенным уровнем МК, помимо АГ и прегипертензии, включены хроническое заболевание почек (ХЗП), метаболический синдром, синдром обструктивного апноэ сна, поражение сонных, периферических, коронарных артерий, инсульт и сосудистая деменция, преэклампсия.

Каковы механизмы развития кардиоваскулярных и почечных осложнений у пациентов с гиперурикемией?
Повышение уровня МК в крови способствует увеличению синтеза ангиотензина ІІ, почечной продукции ренина и снижению доступности NO, что приводит к микрососудистому поражению почек (и связанной с ним вторичной гипертензии), дисфункции эндотелия и развитию атеросклероза с последующим возникновением кардиоваскулярных осложнений.
В развитии атеросклероза и тромботических осложнений на фоне гиперурикемии большое значение имеют множество других факторов и в целом механизмы реализации ренальных и неренальных осложнений, обусловленных гиперурикемией, и их фенотипы можно представить в виде следующей схемы (рис. 3).

Рис3 Рис. 3. Механизмы реализации ренальных и неренальных осложнений гиперурикемии

Установлено, что повышение уровня МК на каждые 60 мкмоль/л статистически достоверно увеличивает риск развития ХЗП у пациентов с СД 2 типа и сохранной функцией почек на 21% (R.J. Jonson et al., 2015).

Гиперурикемия и кардиоваскулярные осложнения

Гиперурикемия отмечается у 26% пациентов с АГ, и эта цифра увеличивается до 58% у тех, кто получает антигипертензивную терапию (B.T. Emmerson, 1996).
Так, применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в 50% случаев вызывает повышение уровня МК (В.А. Насонова, 2004). Это следует учитывать при назначении терапии пациентам с АГ. У больных АГ повышение уровня МК не только ассоциируется с ухудшением контроля артериального давления, но и является независимым предиктором увеличения риска кардиоваскулярных событий, в том числе – фатальных и общей смерти.
В недавнем исследовании R.J. Jonson и соавт. (2015) показана связь с уровнем МК не только случаев развития АГ, но и фибрилляции предсердий. В работе S.Y. Kim и соавт. (2009) продемонстрирована прямая связь между уровнем МК и летальностью у пациентов с СН, но незначительное увеличение риска развития инсульта. Следует отметить, что наибольшее увеличение риска кардиоваскулярной смертности при уровне МК >660 мкмоль/л наблюдается именно у пациентов с СН и хроническими заболеваниями сердца (C.F. Kuo, 2013).
Помимо кардиоваскулярных и почечных осложнений, повышенный уровень МК обусловливает развитие СД, и в настоящее время определены клеточные механизмы, через которые МК может индуцировать возникновение этого заболевания.
Показано, что экспериментальное повышение уровня МК и фруктозы в крови у животных вызывает инсулинорезистентность, а его снижение уменьшает инсулинорезистентность на фруктозо-индуцированных моделях метаболического синдрома (R.J. Johnson et al., 2015).
В большинстве современных исследований продемонстрировано наличие независимой связи между гиперурикемией и риском общей и кардиоваскулярной смертности, ввиду чего рекомендуется рассматривать ее как биомаркер для достижения целей лечения.
В настоящее время цели терапии у пациентов с гиперурикемией определены в рекомендациях Американской коллегии ревматологов (2012), Инициативы 3Е (2013), Европейской антиревматической лиги (2014).
Согласно этим рекомендациям целевым является уровень МК в плазме крови <6 мг/дл (<360 мкмоль/л) для всех пациентов и <5 мг/дл (<300 мкмоль/л) для больных с тяжелой подагрой (определение тофусов при физикальном или визуализационном обследовании и вовлечение в патологический процесс >4 суставов).
В связи с вышеизложенным возникает важный вопрос:

Можем ли мы, нормализовав уровень МК, предупредить кардиоваскулярные, ренальные и другие осложнения?

Результаты последних исследований позволяют утвердительно ответить на данный вопрос. Так, в популяциях пациентов с застойной СН, СД 2 типа, метаболическим синдромом, синдромом обструктивного апноэ сна, ХЗП и асимптомной гиперурикемией показано, что нормализация уровня МК способствует улучшению эндотелиальной функции (M. Kanbay et al., 2013).
P.M. Nilsson и соавт. (2009) сделали вывод, что своевременное вмешательство, направленное на снижение уровня МК крови, предупреждает раннее повреждение сосудов и связанные с ним преждевременное старение мозга, развитие когнитивной недостаточности и деменции.
В исследовании E. Kristian и соавт. (2012) показано, что частота кардиоваскулярных событий, инсультов и смерти от всех причин наиболее высока у пациентов с не леченной подагрой, более низкая частота событий отмечается у больных подагрой, получающих лечение, но наиболее низкий риск характерен для пациентов, у которых подагра еще не развилась.
C.F. Kuo и соавт. (2010) установили, что торможение действия ксантиноксидазы приводит к улучшению эндотелийзависимой сосудистой релаксации, замедлению процесса гипертрофии левого желудочка. В исследовании EXACT-HF продемонстрировано, что адекватный контроль гиперурикемии у пациентов с СН позволяет снизить частоту повторных госпитализаций на 25%.
Таким образом, своевременная коррекция уровня МК в крови имеет большое значение для предупреждения кардиоваскулярных, ренальных и других осложнений, влияющих на прогноз и длительность жизни пациентов. В связи с этим в настоящее время особый акцент эксперты делают на ранней диагностике гиперурикемии, которая изначально может проявляться субклинической депозицией кристаллов МК в тканях.
Патогенетическим подходом к коррекции гиперурикемии является применение ингибиторов ксантиноксидазы, что приводит к уменьшению образования МК. К данной группе препаратов относятся неселективный ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол и селективный ингибитор этого фермента фебуксостат (Аденурик).

Следующий вопрос, имеющий важное практическое значение:

Имеет ли клиническое значение селективность ингибирования ксантиноксидазы?
В экспериментальной работе Malik и соавт. (2011) показано, что селективный ингибитор ксантиноксидазы (фебуксостат) в дозе, практически в 10 раз меньшей по сравнению с аллопуринолом, более эффективно ингибируя печеночную ксантиноксидазу, в отличие от последнего препятствует образованию уратов (рис. 4).

Рис4 Рис. 4. Аллопуринол и фебуксостат: снижение образования уратов in vitro

Таким образом, гиперурикемия является ведущим фактором риска развития подагры и кардиоваскулярных заболеваний. Эффективный контроль гиперурикемии оказывает ряд благоприятных клинических эффектов, включая кардиопротекцию. Рутинные исследования доказали, что блокирование ксантиноксидазы является эффективной стратегией в лечении гиперурикемии. Степень селективности блокирования ксантиноксидазы может дополнительно повысить эффективность лечения гиперурикемии.


 

Справка ЗУ

Кинетические исследования с изучением кристаллической структуры фебуксостат-ксантиноксиредуктазы, образующейся при взаимодействии фебуксостата с ферментом, показали, что фебуксостат, как и аллопуринол, ингибирует ксантиноксиредуктазу путем присоединения к молибден-птериновому центру пуринов. При этом взаимодействие фебуксостата с этим ферментом имеет целый ряд отличий.
1. Подавление различных форм фермента: аллопуринол связывается только с редуцированной формой ксантиноксиредуктазы, тогда как фебуксостат формирует комплекс с обеими ее формами – редуцированной и оксидированной. Преимущество данного свойства фебуксостата определяется способностью двух различных форм ксантиноксиредуктазы обмениваться ионами молибдена, переходить из одной формы в другую и «ускользать» от воздействия аллопуринола.
2. Особенности формирования кристаллической связи с ксантиноксиредуктазой: фебуксостат практически полностью заполняет узкие каналы, ведущие к молибденовому центру, стойко подавляя активность фермента. Аллопуринол ингибирует механизм действия ксантиноксиредуктазы, временно устраняя ее активность.
3. Плотность связей: фебуксостат ингибирует ксантиноксиредуктазу путем образования высокоаффинных устойчивых связей с обеими формами фермента, аллопуринол демонстрирует более слабую связь с одной формой.
4. Реактивация фермента: ксантиноксиредуктаза, ингибированная аллопуринолом, реактивируется достаточно быстро под действием спонтанной реоксидации молибденового центра. Фебуксостат, напротив, подавляет ксантиноксиредуктазу длительно благодаря стабильным связям вследствие того, что он не разрушается под влиянием окислительного действия кофакторов.
5. Селективность: фебуксостат практически не влияет на другие ферменты пуринового и пиримидинового метаболизма, в отличие от аллопуринола, что позволяет называть его селективным ингибитором ксантиноксидазы.
Предполагается, что эти свойства могут обеспечить фебуксостату преимущество над аллопуринолом, позволяя получить клинический эффект при значительно меньшей концентрации препарата в плазме.

Подготовила Наталья Очеретяная

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

24.03.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Можливості контролю серцево-судинних ризиків при подагрі та гіперурикемії. Роль уратзнижувальної терапії

Сечова кислота (СК) – ​кінцевий продукт метаболізму пуринів, який здебільшого синтезується в печінці та виводиться нирками і кишечником [1, 2]. Гіперурикемія – ​підвищений рівень СК у сироватці крові – ​є метаболічною основою подагри, одного з найпоширеніших запальних артритів. У середні віки подагра вважалася хворобою надмірності аристократії, нині її поширеність зростає у всьому світі через зміни в харчуванні, переважання в дієті оброблених продуктів, фруктози та збільшення поширеності ожиріння [3]....

24.03.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Глюкокортикоїди при ревматоїдному артриті: балансування користі та шкоди шляхом використання терапевтичного вікна можливостей

Глюкокортикоїди (ГК), які використовуються з початку 1950-х рр., стали невід’ємною частиною лікування ревматоїдного артриту (РА) [1]. Ключовою перевагою ГК є швидке настання ефекту, особливо порівняно з класичними синтетичними хворобомодифікувальними антиревматичними препаратами (ХМАРП) на кшталт метотрексату. Відповідно, ГК мають привабливий профіль для лікування спалахів хвороби або для застосування в ролі засобів для бридж-терапії на ранніх стадіях РА в очікуванні ефекту класичних синтетичних ХМАРП. Ця стратегія широко використовується після публікації результатів дослідження COBRA в 1997 р. [2]. ...

22.03.2024 Ревматологія Ефективність та безпека топічної терапії за гострого розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба: багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження TRAUMED

Гостре розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба (ГРЗГС) є поширеним, інвалідизувальним, клінічно значущим захворюванням, щодо якого по медичну допомогу щороку звертається >1 млн пацієнтів [1]; асоціюється зі значним соціально-економічним тягарем [2]. Майже 16-40% випадків ГРЗГС – ​спортивна травма, а час одужання є дуже важливим для спортсменів, професіоналів та осіб, котрі готуються до великих змагань. Найпоширенішими (85%) є латеральні (бічні) розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба; особливо часто ушкоджується передня таранно-гомілкова зв’язка – ​зазвичай унаслідок високошвидкісної інверсії та внутрішньої ротаційної травми [3]; ≈40% розтягнень гомілковостопного суглоба мають ризик хронізації. Характерними ознаками ГРЗГС є біль під час навантаження, нестабільність гомілковостопного суглоба та проблеми з рухливістю [4-6]....

21.03.2024 Кардіологія Ревматологія Терапія та сімейна медицина Новітні тенденції у лікуванні пацієнтів з остеоартритом

Наприкінці жовтня минулого року Всеукраїнська асоціація ревматологів України провела науково-практичну конференцію, до якої було залучено фахівців різних галузей медицини, як-от ревматологія, загальна практика (сімейна медицина), терапія, кардіологія, медицина невідкладних станів, неврологія, функціональна й ультразвукова діагностика. Захід відбувся у змішаному форматі (онлайн / офлайн). До участі в конференції було запрошено не лише вітчизняних спікерів із різних регіонів України, а і закордонних, зокрема з Канади, США та Великої Британії. ...