«Малые» гинекологические операции: антибактериальная профилактика

В практической деятельности акушера-гинеколога нередко встречаются заболевания, являющиеся показаниями к проведению различных оперативных вмешательств. Часть из них являются малоинвазивными и ­осуществляются амбулаторно: искусственное прерывание беременности, удаление остатков плодного яйца, биопсия и различные электро-, радио-, лазеро-, фото- операции на шейке матки (эксцизия, конизация), полипэктомия, ­лечебно-диагностическое фракционное выскабливание цервикального канала и полости матки, аспирационная биопсия, введение и удаление ВМС, гистероскопия, контрастная гистеросальпингография и др.

Наиболее эффективным методом профилактики послеоперационных инфекционных осложнений является назна­чение антибактериальных препаратов в периоперационном периоде. По данным литературы, результаты прове­денного в США метаанализа свиде­тельствуют о том, что рациональная ­антибиотикопрофилактика, например, при искусственном прерывании беременности, позволяет на 50% снизить частоту таких осложнений. Экс­пе­ри­мен­тальные и клинические данные, полученные в результате многоцентровых рандомизированных исследований, показывают, что проведение анти­био­тико­профилактики в хирургической прак­тике способствует снижению частоты послеоперационных осложнений с ­20-40 до ­1,5-5% (R.L. Sweet, D. Grady, K. Kerlikowske, D.A. Grimes, 1996).

В то же время, профилактическое применение антибактериальных препаратов должно быть обоснованным, а показания к их назначению – ​дифференцированными и взвешенными. Целью такой профилактики является создание необходимой концентрации антибиотиков в тканях до момента их возможной микробной контаминации и поддержание этого уровня в течение всего оперативного вмешательства и нескольких часов после него.

Решающими для развития послеоперационного инфекци­онного осложнения являются первые 3 ч от ­момента попадания бактерий в рану. При этом неоправданным является профилактическое введение антибиотиков задолго до операции, поскольку это не обеспечивает предоперационную стерили­зацию больного, а риск появления ­резистентных микроорганизмов ­су­щественно возрастает. Выбор анти­бактериального препарата должен проводиться с учетом его эффективности в отношении потенциальных экзогенных и эндогенных возбудителей бактери­альных осложнений и переносимости, а фармакокинетические параметры определяют длительность поддержания необходимой концентрации его в крови для ликвидации основных возбудителей.

Целью проводимой антибактериальной профилактики является предупреждение развития двух типов инфекционных осложнений: раневой ­инфекции, обусловленной представителями грамположительной флоры кожных покровов (преимущественно, золотистого и эпидермального стафилококков) и инфекционно-воспалительных процессов с локализацией в других органах и тканях, непосредственно связанных (и не связанных) с местом оперативного вмешательства.

В этом случае антибактериальный препарат должен быть эффективен в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов (В.В. Омелья­новский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина, 1999). В настоящее время послеоперационные осложнения чаще всего обусловлены полимикробным спектром возбудителей в области гениталий здоровых женщин с преобла­данием условно-патогенной флоры. Анаэробные микроорганизмы определяются в 65-100% случаях при гнойных заболеваниях органов малого таза у женщин.

К таким бактериям относятся анаэробы: Bacteroides spp., Prevotella spp., Prevotella bivia, Peptostreptococcus asaccha­rolyticus, Peptostreptococcus anaero­bius, Fusobacterium, Clostridium; факультативные бактерии: коагу­лазонегативный стафилококк, Esche­richia coli, Streptococcus (группы В), Streptococcus (негемолитический и фекальный). Кроме приведенных, в посевах часто определяют Gardnerella vaginalis, Atopo­bium vaginae, Сhlamydia trachomatis, Mycoplasma genita­lium, Ureaplasma urea­lyticum, Candida albicans и др.

В настоящее время принято рассматривать данные возбудители в качестве возможных причин таких осложнений, как эндометрит, сальпингит, тубоовариальные абсцессы, абсцессы яичников и других ­заболеваний тазовых органов, при которых указанные микроорганизмы вы­деляются существенно чаще, чем у здо­ровых женщин. Обычно вышепере­численные представители микробной флоры определяются в ассоциациях с другими микроорганизмами и, по-видимому, самостоятельно не способны стать причиной развития данных гнойных осложнений.

Косвенным доказательством этого служит тот факт, что включение в схему профилактики только противохла­мидийных препаратов (при положи­тельном тесте на хламидиоз) у таких больных не влияет на частоту после­опера­ционных инфекционных осложнений (M.G. Doibon, 1994). Доми­ни­ру­ющую роль в развитии гнойно-деструктивных процессов в настоящее время играют неспорообразующие (неклост­ри­диальные) анаэробы: Bacteroides spp., Fusobac­terium spp., Eubacte­rium spp., Peptostrepto­coccus spp. и др.; удельный вес грамположительных спорообразующих палочек рода Clostridium не превышает 5%.

С точки зрения принципа разумной достаточности, лекарственный препарат для профилактики послеоперационных осложнений должен обладать широким спектром активности, достаточным для охвата основных возбудителей. Выбор наиболее безопасного средства для профилактических целей представляется гораздо более важным, чем для лечения, поскольку в этом случае препарат назначают почти всем больным, ­направ­ляемым на оперативное лечение. Таким образом, оптимальный антибиотик, используемый для профилактики, должен отвечать следующим требованиям:

• высокая активность в отношении основных возбудителей послеоперационных осложнений;
• оптимальное проникновение в ткани – ​зоны риска инфицирования;
• низкая токсичность;
• отсутствие взаимодействия со средствами, используемыми при анестезии;
• отсутствие быстрого развития резистентности патогенных микроорга­низмов;
• экономическая доступность.

С учетом вышеуказанных требований, на наш взгляд, весьма перспективным и эффективным является комбинированное применение антибактериальных препаратов двух фармакологических групп: фторхинолонов и нитроимидазолов. Во многих публикациях фторхинолоны именуются антибиотиками, что неверно. К антибактериальным пре­паратам относятся все природные, синтетические или полусинтетические соединения, обладающие бактерицидным или бактериостатическим действием, тогда как антибиотики – ​это только те соединения, которые синтезируются живыми организмами, либо их синтетические аналоги.

Хинолоны, вообще, а фторхинолоны – ​в частности, не имеют аналогов в природной среде, что обеспечивает их высокую активность относительно полирезистентных штаммов микроорганизмов. Также не описаны случаи формирования резистентности микроорганизмов после длительного применения этих препаратов. Механизм действия фторхинолонов заключается в ингибировании ДНК-гиразы с последующим блокированием репликации ДНК и синтеза белка микроорганизма, что обеспечивает быстрое бактерицидное действие препаратов.

Резистентность к фторхинолонам возникает очень редко, лишь вследствие хромосомных мутаций бактерий. Не наблюдается резистентность, обусловленная плазмидами, а также энзиматическая инактивация этих препаратов бактериями. Для фторхинолонов не характерны перекрестные реакции с другими классами антибактериальных средств. Основные этапы бактерицидного действия фторхинолонов можно представить в следующей последовательности:

1) проникновение в клетку через внешнюю мембрану;
2) ингибирование фермента ДНК-гиразы;
3) формирование комплекса препарата с соединением ДНК + ДНК-гираза;
4) нарушение биосинтеза ДНК па­тогена;
5) индукция выработки белка SOS-ответа с последующим нарушением процесса деления клетки;
6) глубокие структурные изменения в клеточной стенке, цитоплазме и нуклеотиде;
7) гибель клетки (бактерицидный эффект).

Множество полезных свойств фторхинолов позволяет им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств: уникальный для антимикробных средств механизм действия – ​ингибирование фермента бактериальной клетки ДНК-гиразы, высокая степень антибактериальной активности, широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты фторхинолов также активны и относительно анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы; невысокая частота развития резистентности к ним микроорганизмов, высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или даже их превышающие; длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет удобное дозирование (1-2 р/сут), возможность сочетанного применения с другими группами антибактериальных средств (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, гликопептидами, линкозамидами, нитро­имида­золами), удовлетворительная пере­но­симость препаратов, невысокая частота развития побочных эффектов.

Нитроимидазолы – ​синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении многих анаэробных бактерий и возбудителей прото­зойных инфекций. Они оказывают из­бирательный бактерицидный эффект в отно­шении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание. Первым препаратом группы имидазолов был появившийся в 1959 г. гидрокси‑2-этил‑1-метил‑2-нитро‑5-имидазол (метронидазол). Впослед­ствии были созданы новые производные нитроимидазола: орнидазол, содержащий хлорметиловую группу; тинидазол, включающий этиловую группу; секнидазол, содержащий диметиловую группу и др.

Нитроимидазолы хорошо сочетаются с антибактериальными средствами других групп, значительно расширяя их спектр антимикробного действия, а ­также являются противопротозойными и противомикробными средствами и эффективны в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Peptococcus spp. и P. anaerobius. Именно поэтому весьма рациональным является их комбинированное приме­нение.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины имеется достаточно много препаратов, содержащих в своем составе одновременно фторхинолон (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин) и нитроимидазол (орнидазол, тинидазол).

Как известно, фторхинолоны действуют бактерицидно, поскольку влияют не только на ДНК-гиразу, но и вызывают лизис клеточной стенки. На фоне их приема не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, что демонстрирует высокую эффективность по отношению к бактериям, резистентным к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

Фторхинолоны проявляют активность в отношении большинства аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, таких как E. coli, Klebsiella spp., Salmonella typhi и другие штаммы сальмонелл, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Yersinia enterocolitica, Pseudo­monas aerugi­nosa, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Vibrio cholerae, B. fragilis, S. aureus (включая метициллинустойчивые штаммы), S. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. и Mycobac­terium tuberculosis.

Комбинированные препараты в одной таблетке содержат следующие активные вещества – ​фторхинолон и нитроимидазол – ​оба компонента хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, быстро проникают в ткани организма, создавая высокие концентрации. Эти таблетки принимают внутрь после еды, запивая достаточным количеством воды, не разламывая и не размельчая. Рекомен­дуемая доза для профилактических целей – ​по 1 таб 2 р/день в течение 3-5 сут. Целесообразно начинать прием препарата в день оперативного вмешательства: первую таблетку необходимо принять за 2-3 ч до операции. Побочные действия (снижение аппетита, сухость и металлический привкус во рту, тошнота, метеоризм, диарея, головная боль, головокружение, кожный зуд и др.) при кратковременном приеме встречаются весьма редко.

Противо­пока­зания: повышенная чувствительность к активным компонентам (в том числе и к другим производным фторхинолона или имидазола), заболевания крови (в анамнезе), угнетение костномозгового кроветворения, острая порфирия, органические заболевания ЦНС, беременность и кормление грудью, детский и подростковый возраст до 18 лет. Во время лечения рекомендуется избегать чрезмерного облучения солнечным светом, при возникновении реакций фотосенсибилизации следует немедленно прекратить приме­нение препарата. В период лечения не рекомендуется принимать этанол (риск развития дисульфирамоподобных реакций). Больным эпилепсией, с судорогами в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС препарат рекомендуется наз­начать только по жизненным показаниям.

Обсуждая с коллегами вопросы применения антибактериальных препаратов, нередко можно слышать мнение о недостаточной эффективности препаратов группы тетрациклина (доксициклина), их токсичности, нередких побочных явлениях, а также о наличии новых, более эффективных и безопасных антибиотиков.

Однако в ряде случаев по разным причинам все же приходится отдавать предпочтение этим старым, но отнюдь не забытым лекарствам: например, эмпири­ческая терапия острых воспалительных заболеваний органов малого таза (до по­лучения результатов бактерио­логи­чес­кого исследования) доксициклином в сочетании с метронидазолом до сих пор является стандартом ВОЗ и достаточно результативна.

Таким образом, эффективным методом профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в гинекологии, учитывая полимикробный спектр воз­будителей, является назначение в пери­операционном периоде антибактериальных средств, обладающих активностью в отношении как ­аэробной, так и анаэробной флоры. Комбинация фторхинолона и нитро­имидазола, а также доксициклина и нитроимидазола, полностью соответствует этому требованию, поскольку характеризуется оптимальным проникновением в ткани (зоны риска инфицирования), низкой токсичностью, отсутствием взаимодействия со средствами, используемыми при анестезии, низким риском развития резистентности к нему.

Фармакокине­тические особенности препаратов способствуют под­держанию необходимой концентрации его в тканях и биологических жидкостях организма для ликвидации основных возбудителей после­опера­ционных ин­фекционных процессов. Приме­не­ние комбинированных антибактериальных препаратов позволяет значительно уменьшить коли­чество инфек­ционных осложнений после мало­инва­зивных гинекологических операций.