Індивідуалізація у виборі гонадотропіну як сучасна парадигма у контрольованій стимуляції яєчників

Контрольована стимуляція яєчників (КСЯ) – ​важливий етап допоміжних репродуктивних технологій. КСЯ передбачає введення екзогенних гонадотропінів для індукції дозрівання фолікулів, що підвищує кількість яйцеклітин та ембріонів, доступних для перенесення. Питанням вибору оптимального гонадотропіну для КСЯ був присвячений науковий симпозіум, що відбувся за підтримки компанії MSD на 32-му щорічному конгресі Європейського товариства репродуктології та ембріології людини (ESHRA) 5 липня 2016 р. у м. Гельсінкі (Фінляндія).

Медичний директор з операцій на Близькому Сході клініки Nova IVI Fertility (м. Абу-Дабі, ОАЕ), про­фесор Хуман Мусаві Фатемі виступив із доповіддю про фолікулогенез у контексті стимуляції яєчників.

Історія препаратів фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) бере свій початок із 1931 року, коли був виділений сироватковий гонадотропін вагітних кобил. Згодом були отримані хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ), гіпофізарний ФСГ, людський менопаузальний гонадотропін та рекомбінантні гонадотропіни. З кожним наступним препаратом дедалі більше поліпшувалася їхня якість, чистота і специфічна активність, стабільність отримуваних результатів, безпечність і зручність застосування. Нову еру гонадотропінів ознаменувало відкриття корифолітропіну альфа – ​агоніста ФСГ тривалої дії, який має низку переваг.

Природні гонадотропіни, зокрема ФСГ, лютеїнізуючий гормон (ЛГ) і ХГЛ, складаються з двох – ​альфа і бета – ​субодиниць. Альфа-субодиниця містить однакову кількість амінокислот (92) для усіх трьох гонадотропінів, бета-субодиниця ЛГ і ФСГ також містить однакову кількість амінокислот (121) на противагу бета-субодиниці ХГЛ, яка включає 145 амінокислот. Альфа- і бета-субодиниці ХГЛ з’єднуються між собою C-термінальною послідовністю, що містить 27 амінокислот.

Крім того, ФСГ, ЛГ і ХГЛ відрізняються кількістю вуглеводних залишків (4, 3 і 8 відповідно), від якої залежить період напівжиття у плазмі. Відповідно, у ХГЛ цей показник більш тривалий (12 год), аніж у ЛГ (20 хв) і ФСГ (3-4 год).
ФСГ і ЛГ синтезуються гіпофізом, їх продукція та вивільнення стимулюються гонадотропін-рилізинг-гормоном (ГнРГ) гіпоталамуса.

Домінування продукції ФСГ або ЛГ залежить від пульсової частоти ГнРГ. Іще 1981 року в ході дослідження A. Wildt і співавт. було встановлено, що зниження пульсової частоти ГнРГ з 1 пульсу за 1 год до 1 пульсу кожні 3 год зменшує плазмову концентрацію ЛГ, проте підвищує концентрацію ФСГ.

Молекула ФСГ має 4 сайти глікозилювання, тобто приєднання вуглеводних залишків. Від кіль­кості приєднаних вуглеводних залишків залежать кислотність і період напівжиття ФСГ: у разі їх збільшення утворюються більш кислі ізоформи ФСГ і навпаки.

У природному менструальному циклі в ранній фолікулярній фазі (рекрутинг фолікулів) та в пізній лютеальній фазі переважають високоглікозильовані (більш кислі) ізоформи ФСГ. Із наближенням овуляції концентрація менш кислих ізоформ зростає, досягаючи піку в пізній фолікулярній фазі. Крім фази менструального циклу, концентрація ізоформ ФСГ залежить від віку й расової належності жінки.

На сьогоднішній день встановлено, що співвідношення різних ізоформ гонадотропінів має важливі пострецепторні ефекти. Глікозилювання визначає конформацію ліганду та взаємодію гормона з рецептором. Основні ізоформи проявлять більшу афінність до рецептора. Крім того, кислі та основні ізоформи діють як різні ліганди і, відповідно, активують різні сигнальні шляхи. З клінічної точки зору, ці дані пояснюють важливі відмінності дії рекомбінантного ФСГ (рФСГ) і природного гормона.

Людський ФСГ, який має більше кислих ізоформ, відрізняється більшим періодом напівжиття і забезпечує стабільну активність. Рекомбінантний ФСГ містить менш кислі ізоформи, відтак має коротший період напівжиття, а для реалізації його активності необхідне масивне вивільнення ФСГ.

Корифолітропін альфа характеризується ще більшою концентрацією кислих ізоформ ФСГ порівняно з людським ФСГ. Цей препарат був синтезований шляхом приєднання С-термінального залишку ХГЛ до ФСГ, що дало змогу значною мірою збільшити період напівжиття (69 год порівняно із 30 год у фолітропіну бета). При цьому корифолітропін альфа селективно зв’язується з рецептором ФСГ й активує його, не маючи будь-якої ЛГ або ХГЛ-активності.

Для стимуляції росту фолікула концентрації ФСГ мають зрости вище певного порогу. Якщо після того, як фолікул почав рости, концентрація ФСГ знизиться надто швидко, фолікул регресує. У разі застосування корифолітропіну альфа терапевтичний поріг рекрутингу фолікулів досягається одразу після ін’єкції та підтримується аж до дня введення ХГЛ (рис. 1). Завдяки цьому зменшується зайвий «тиск» на фолікули.

Точний механізм рекрутингу примордіальних фолікулів і активації антральних фолікулів дотепер не встановлено. Натомість відомо, що після формування антральних фолікулів їхній ріст залежить від ФСГ – ​не лише загального рівня гормона, а й співвідношення його ізоформ.

Саме ізоформи визначають, який фолікул дозріє, а який – ​регресує. Baerwald і співавт. (2012) встановили, що існує певний поріг рівня ФСГ, якого потрібно досягти для рекрутингу фолікула. На експериментальних моделях і у людини було встановлено, що в природному циклі після овуляції рівень ФСГ поступово знижується, що дозволяє зменшити «тиск» на гранульозні клітини яєчників.

На відміну від рФСГ корифолітропін альфа максимально імітує природну активність ФСГ: спершу швидко стимулює фолікули, але не чинить зайвого максимального «тиску» на фолікули в пізню фолікулярну фазу.
Отже, гонадотропіни відіграють важливу роль у КСЯ. Сучасні препарати гонадотропінів відрізняються не лише за методом отримання або чистотою – ​не менш значущим є співвідношення ізоформ ФСГ, яке визначає період напівжиття і взаємодію з рецепторами. Розроблення корифолітропіну альфа, найсучаснішого гонадотропіну, стало значним кроком у вдосконаленні препаратів із ФСГ-активністю.

Друга доповідь професора Х.М. Фатемі була присвячена впливу різних протоколів на ранній пік прогестерону при КСЯ.
Сьогодні доведено, що прогестерон впливає на рецептивність ендометрія. На початку впровадження IVF/ICSI великою помилкою виявилося те, що основну увагу звертали лише на якість яйцеклітини, сперми та ембріонів, водночас повністю зневажаючи ендометрій та гормональні впливи на нього, які спостерігаються під час КСЯ.

Ще в 1945 році Vigano і співавт. припустили, що бластоциста здатна віртуально імплантуватися в будь-якому місці людського організму, крім не­рецептивного ендометрія. Перенесення ембріонів виявиться безуспішним, якщо відсутня синхронізація між стадією розвитку ембріона та ендометрія. Парадоксально, що імплантація може відбутися в будь-якій тканині людського тіла (за спонтанної або експериментальної позаматкової вагітності), найчастіше без будь-якої попередньої підготовки цієї тканини.

Водночас ендометрій належить до тих рідкісних тканин, у яких імплантація неможлива, за винятком так званого вікна імплантації (G. Delage et al., 1995). У цей період ендометрій є максимально чутливим до рецепції ембріона. У жінок цей період становить близько 4 днів – ​із 20-го по 24-й день нормального менструального циклу, від ЛГ + 7 днів до ЛГ + 11 днів (Psychoyos et al., 2973). Проте природний цикл аж ніяк не можна порівнювати зі стимульованим циклом. Стимуляція яєчників істотно змінює гормональний профіль, і наслідком таких змін є звуження вікна імплантації.

Гормони, які продукуються фолікулами, надходять у системний кровотік, захоплюються відповідними рецепторами ендометрія і визначають його рецептивність. У 1950 році Noyes і співавт. запропонували анатомо-морфологічну хронологічну систему характеристики ендометрія, згідно з якою існує неузгодженість між хронологічною та гістологічною адаптацією ендометрія. Якщо адаптація затримується на 2 дні і більше (або навпаки – ​відбувається раніше на такий самий час), ендометрій є «поза фазою». Клінічну значущість ендометрія «поза фазою» вивчали Bourgain і співавт. (2002). Було встановлено, що в стимульованих циклах ендометрій завжди «випереджає» на 1-4 дні ендометрій у нормальних циклах. Відомо, що при різниці у понад 2 дні імовірність вагітності різко знижується.

Імплантація регулюється взаємодіями між багатьма цитокінами, такими як інтерферон гамма, інтерлейкіни 1, 6 і 18, лептин, глікоделін, ХГЛ тощо. Внаслідок величезної комплексності цих взаємодій неможливо вплинути на якусь одну ланку, не порушуючи іншої. Проте існує головний регулятор цього процесу – ​стероїди. В людини стероїдогенез по­чинається з холестерину, з якого за участю різних ферментів (CYPscc, CYP17, CYP19, 3β-HSD, 17β-HSD) утворюються інші гормони, в тому числі естрадіол та прогестерон. Під час стимуляції рецептори цих ферментів повністю зайняті, і останні працюють на максимальному рівні. Якщо в пізню фолікулярну фазу стимуляція яєчників продовжується, замість естрогенів починає продукуватися прогестерон.

Підвищення рівня прогестерону наприкінці фолікулярної фази – ​цілком нормальний процес. З іншого боку, що вищими є рівні прогестерону в цей період, то меншими є показники настання вагітності. Клінічне значення має не лише підвищення рівня прогестерону, а й кількість днів такого підвищення.

Під час вивчення експресії генів в ендометрії залежно від рівня прогестерону Van Vaerenbergh і співавт. (2011) встановили, що експресія значно збільшується при перевищенні порога прогестерону 1,5 нг/мл. За даними інших авторів, рівні прогестерону ≥1,5 нг/мл асоціюються з більш низькою частотою настання вагітності.

Основною причиною негативного впливу високого рівня прогестерону на ефективність IVF вважають феномен передчасної трансформації ендометрія. Яєчник, який має велику кількість зростаючих фолікулів і стимульований високими концентраціями ФСГ, продукуватиме більше прогестерону, ніж один фолікул у середині нормальної фолікулярної фази, коли концентрація ФСГ знижується.

При КСЯ рівень циркулюючого прогестерону залежить від кількості зростаючих фолікулів і концентрації ФСГ та ЛГ у периферичній крові. Високі концентрації прогестерону у фолікулярну фазу здатні спричинити патологічні зміни в ендометрії, що зрештою призведе до асинхронії між ембріоном та ендометрієм і ще більше знизить імовірність імплантації.

У ході дослідження Bosch і співавт. (2010) було переконливо доведено, що факторами підвищення рівня прогестерону є висока щоденна доза ФСГ, кількість яйцеклітин та рівень естрадіолу в день призначення ХГЛ. Kyrou і співавт. (2012) встановили, що пороговими рівнями естрадіолу сироватки і кількості фолікулів (≥11 мм) у день введення ХГЛ, які з високими чутливістю і специфічністю асоціюються з високим рівнем прогестерону, є 2428 нг/мл і 12 фолікулів відповідно.

Завдяки своїм фармакокінетичним і фармакодинамічним властивостям корифолітропін альфа забезпечує зменшення «тиску» на фолікули, отже, запобігає надмірному підвищенню рівня прогестерону в пізню фолікулярну фазу. В дослідженні Fatemi і співавт. (2012), у ході якого застосовували протокол з антагоністом ГнРГ, у пацієнток, які відповіли на стимуляцію (≥14 яйцеклітин), отримання 1 ін’єкції корифолітропіну альфа порівняно зі щоденними ін’єкціями рФСГ асоціювалося зі значно меншою частотою підвищення рівня прогестерону >1,5 нг/мл.

У дослідженнях ENSURE, ENGAGE і PURSUE після призначення корифолітропіну альфа у третини пацієнток було досягнуто критеріїв для введення ХГЛ уже на 8-й день стимуляції або й раніше. Така рання відповідь на стимуляцію має важливе значення щодо імовірності надмірного підвищення рівня прогестерону. Так, за даними Lawrenz і співавт. (2016), якщо після 1 ін’єкції корифолітропіну альфа немає потреби в додатковому введенні ФСГ після 8-ї доби стимуляції, то частота зростання рівня прогестерону >1,5 нг/мл становить лише 5,4%.

У разі застосування щоденних ін’єкцій рФСГ до 8 діб включно цей показник становить 18,3%, більш як 8 діб – ​22,8% (рис. 2). На підставі результатів проведеного аналізу підгруп встановлено, що навіть зі збільшенням кількості отриманих яйцеклітин частота передчасного підвищення рівня прогестерону в пацієнток із ранньою відповіддю на корифолітропін альфа залишається низькою. Це стає можливим завдяки зменшенню «тиску» на фолікули, особливо наприкінці фолікулярної фази.

Отже, стимуляція яєчників під час IVF істотно змінює гормональний профіль. Гормони, що продукуються фолікулами, потрапляють в ендометрій і змінюють його середовище. Дотепер перебіг процесу імплантації до кінця не вивчено, натомість відомо, що складні взаємодії між бластоцистою та ендометрієм зумовлюють існування вузького вікна імплантації, і це вікно є вужчим при IVF порівняно з природним циклом.

З-поміж багатьох сигнальних молекул важливим фактором, що впливає на імплантацію, є прогестерон. Високі рівні прогестерону перед призначенням ХГЛ фіксуються доволі часто й асоціюються зі зниженою частотою вагітності, ймовірно, через негативний вплив на ендометрій. Імовірність зростання рівня прогестерону не залежить від типу застосованого аналога ГнРГ (агоніст або антагоніст), проте пов’язане із сумарною дозою ФСГ, кількістю та розміром яйцеклітин.

Завдяки зниженню «тиску» на гранульозні клітини яєчників наприкінці фолікулярної фази корифолітропін альфа дає змогу значно знизити частоту передчасного підвищення рівня прогестерону і, відповідно, поліпшити результати репродуктивного лікування.

Старший викладач Університету Південного Уельсу (м. Сідней, Австралія), професор Крістос Венетіс висвітлив останні дані щодо ефективності й безпечності клінічного застосування корифолітропіну альфа.

Сучасні стандарти КСЯ передбачають отримання ­11-18 яйцеклітин, перенесення 1 бластоцисти найвищої якості з вітрифікацією зайвих бластоцист, виключення синдрому гіперстимуляції яєчників, простоту й зручність для пацієнтки. Всім цим вимогам відповідає протокол, що рекомендує для КСЯ виконання 1 ін’єкції корифолітропіну альфа замість 7 щоденних ін’єкцій рФСГ.

Ефективність і безпечність корифолітропіну альфа досконало вивчені в ході масштабних клінічних досліджень ENGAGE, ENSURE, PURSUE і TRUST у різних популяціях пацієнток.

У порівняльних рандомізованих подвійних сліпих контрольованих дослідженнях ENGAGE, ENSURE і PURSUE було встановлено, що корифолітропін альфа в середньому дає змогу отримати на 1±0,5 яйцеклітини більше порівняно із рФСГ. Відомо, що кумулятивна частота живонародження на 1 цикл КСЯ значною мірою залежить від ступеня відповіді яєчників. Більш висока відповідь дозволяє отримати більше яйцеклітин, які можуть бути перенесені в наступних циклах.

З метою оцінки імуногенності корифолітропіну альфа було проведено відкрите багатоцентрове дослідження TRUST. До основних досліджуваних показників належали утворення антитіл до корифолітропіну альфа, реакції гіперчутливості та реакції місцевої непереносимості. В результаті всі 1255 зразків, окрім одного, який було отримано після 2-го циклу, виявилися негативними. Проте в цьому зразку не було виявлено нейтралізуючої активності або зниження біоактивності корифолітропіну альфа, і пацієнтка завагітніла після ін’єкцій рФСГ. Отже, результат не було розцінено як клінічно значущий. Жодного випадку реакцій гіперчутливості, пов’язаних із препаратом, зареєстровано не було. Повідомлялося лише про легкі місцеві реакції, які спостерігали у 2,5; 4,3 і 2,5% пацієнток у циклах 1, 2 і 3 відповідно.

Кокранівський огляд продемонстрував, що ризик розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників (СГСЯ) під час використання корифолітропіну альфа абсолютно не відрізняється від такого при застосуванні щоденних ін’єкцій рФСГ (відносний ризик 1,0) (Pouwer et al., 2015). Це було підтверджено результатами аналізу індивідуальних даних пацієнток, згідно з яким корифолітропін не підвищує ризик розвитку помірно тяжкого / тяжкого СГСЯ і СГСЯ будь-якої тяжкості (Griesinger et al., 2016).

Bonduelle і співавт. оцінювали акушерські й неонатальні результати застосування корифолітропіну альфа. Було встановлено, що за частотою передчасних пологів, народження дитини з низькою / дуже низькою вагою або оцінкою за шкалою Апгар <7 корифолітропін альфа статистично не відрізнявся від рФСГ. Проте спостерігалась тенденція до зниження ризику розвитку великих мальформацій на 29% (відносний ризик 0,71) у разі використання корифолітропіну альфа.

Важливою перевагою корифолітропіну альфа є зменшення частоти ін’єкцій до 10 або навіть менше на 1 цикл КСЯ. 93 пацієнтки, які були опитані в ході дослідження van den Wijngaard і співавт. (2015), повідомили, що під час вибору методу IVF найважливішою для них була кількість виконання необхідних ін’єкцій; зменшення кількості ін’єкцій виявилося більш вагомим для більшості опитаних жінок фактором, аніж ризик скасування лікувального циклу IVF/ICSI через відсутність росту фолікулів і ризик розвитку СГСЯ.

Ефективність застосування корифолітропіну альфа у пацієнток з очікуваною низькою відповіддю вивчали в ході рандомізованого дослідження Kolibianakis і співавт. (2015). Пацієнткам із низькою оваріальною відповіддю в анамнезі на 2-й день менструального циклу вводили корифолітропін альфа 150 мкг або розпочинали щоденні ін’єкції рФСГ 450 МО. В результаті не було виявлено статистичної різниці в частоті живонародження й інших показниках.

Підсумовуючи вищенаведені дослідження, можна сказати, що застосування корифолітропіну альфа протягом перших 7 діб є принаймні не менш ефективним та безпечним при проведенні лікування за допомогою методів IVF/ICSI, аніж призначення препаратів рФСГ. При цьому однократне введення корифолітропіну альфа протягом перших 7 діб стимуляції є більш простим і прийнятним для пацієнток.

У жінок з очікуваною нормальною відповіддю яєчників (вік 18-42 роки, маса тіла 50-90 кг, кількість антральних фолікулів ≤20, без СГСЯ в анамнезі й без синдрому полікістозних яєчників) корифолітропін альфа призначають у фіксованій дозі 100 мкг (вік ≤36 років і вага ≤60 кг) або у дозі 150 мг. У пацієнток з очікуваною низькою відповіддю корифолітропін альфа у дозі 150 мкг можна призна­чати замість щоденних ін’єкцій фолітропіну бета 450 МО.

Тенденція до кращої частоти живонародження (+5,3%), яка спостерігалася в рандомізованих контрольованих випробуваннях, заслуговує на подальше вивчення в майбутніх дослідженнях.

Підготував Олексій Терещенко 

Ця інформація надана компанією MSD як професійна підтримка фахівців охорони здоров'я. Інформація, що стосується будь-якого продукту(-ів), може не збігатися з Інструкцією для медичного застосування препарату. Будь-ласка, ознайомтеся з повним текстом Інструкції для отримання точної інформації чи даних про продукти, які розглядаються в цій публікації, до їх призначення.

WOMN-1205914-0000