Лечение гиперпролактинемии: систематический обзор и метаанализ
Гиперпролактинемия (ГП) - наиболее распространенное расстройство гипоталамо-гипофизарной оси. У пациентов с ГП обнаруживаются гипогонадизм, бесплодие или (при макроаденомах) симптомы, связанные с эффектом массы (головная боль, дефекты полей зрения).
Коррекция ГП, обусловленной макроаденомой гипофиза, считается неотъемлемой составляющей лечения. Первой линией терапии являются агонисты дофамина (АД); в рефрактерных случаях или при непереносимости медикаментозного лечения могут использоваться лучевая терапия либо оперативное вмешательство. Первичная цель лечения пациентов с макроаденомой гипофиза состоит в контроле компрессионного эффекта опухоли, включая компрессию зрительного перекреста; вторичной целью является восстановление гонадной функции.
В отличие от макроаденом, показания и способы коррекции ГП при микроаденомах гипофиза определены менее четко. Основные показания для лечения микроаденом включают бесплодие, гипогонадизм, профилактику потери костной ткани и беспокоящую пациента галакторею. Назначение АД может восстановить нормальные уровни пролактина и гонадную функцию. Тем не менее АД ассоциируются с различными побочными эффектами, такими как тошнота, рвота, психоз и дискинезия. При этом выбор наиболее эффективного и безопасного препарата не всегда очевиден. Цель настоящей работы - предоставить клиницистам, сталкивающимся с этой дилеммой, основанные на доказательствах рекомендации по выбору АД для лечения ГП.
Методы
Проведен систематический обзор литературы и метаанализ исследований, соответствовавших критериям включения. Поиск осуществляли в базах данных Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, Ovid CochraneLibrary, ISI Web of Science и Scopus по состоянию на 15 декабря 2011 г. без ограничения по языку публикации. В метаанализ включали обсервационные и рандомизированные контролированные исследования длительностью не менее 6 мес, в которых проспективно наблюдались пациенты с ГП. Оценивались такие показатели, как размер опухоли, уровни пролактина, галакторея, бесплодие, гипогонадизм (аменорея/олигоменорея и низкое либидо у женщин в пременопаузе, низкое либидо или эректильная дисфункция у мужчин), снижение плотности костной ткани, частота переломов, качество жизни и побочные эффекты терапии.
Результаты
Поиск выявил 2103 потенциально релевантных ссылок, из которых было отобрано 189 исследований, в том числе 29 контролированных и 157 обсервационных (рис.).
Рис. Отбор исследований для систематического обзора и метаанализа
| Идентифицированные потенциально значимые исследования (2103)Статьи, отобранные для анализа полного текста (722) | Исключены после скрининга абстракта (1381) |
| Исследования, соответствующие критериям включения (186) |
Исключены после скрининга полного текста (536): ● Невозможность получения полного текста статьи (7) ● Исследования без оригинальных данных (195) ● Нерелевантное исследование или сравнение (162) ● Интересуемые исходы не оценивались (95) ● Неадекватные продолжительность наблюдения или размер выборки (77) |
| Исследования, отобранные для обзора (186) |
В одногрупповых исследованиях среди пациентов, получавших бромокриптин, нормализация уровней пролактина отмечена у 68% больных и уменьшение размеров опухоли у 62%. Кроме того, бромокриптин эффективно устранял другие проявления ГП, в том числе галакторею в 86% случаев, аменорею в 78%, сексуальную дисфункцию в 67%, дефекты полей зрения в 67% и бесплодие в 53% случаев. В исследованиях с каберголином были получены аналогичные результаты (табл.).
| Таблица. Основные результаты, полученные в исследованиях с каберголином | |
| Исследования | Результаты |
| Bhansali, 2010 | После 6 мес наблюдения у мужчин, подвергшихся быстрой (в течение 3 нед) эскалации дозы карбеголина, симптомы улучшились у 93%, уровни пролактина нормализовались у 93%, уменьшение опухоли на ≥50% зафиксировано у 73% пациентов |
| Biller, 1996 | После 48 нед наблюдения была установлена высокая эффективность каберголина в снижении повышенных уровней пролактина, включая пациентов, у которых ранее удалось достичь нормализации при лечении бромокриптином |
| Bolko, 2003 | После 6 мес терапии каберголином были установлены высокая эффективность и очень хорошая переносимость препарата у пациентов с аденомами гипофиза |
| Byuykbayrak, 2010 | После 6 мес наблюдения у пациентов с гиперпролактинемией вариабельные дозы краткосрочной поддерживающей терапии каберголином (8 нед) после вводного курса 8-недельного лечения препаратом в дозе 0,5 мг 2 р/нед продемонстрировали одинаковую эффективность |
| Cho, 2009 | После 19 мес наблюдения у мужчин с инвазивной гигантской пролактиномой, получавших каберголин в течение 3 мес, сывороточный уровень пролактина снизился на 98%, опухоль уменьшилась в размерах на 85±4%; через 12 мес уменьшение размеров опухоли достигло 97±1% |
| Ciccarelli, 1989 | После 6-12 мес наблюдения было установлено, что каберголин хорошо переносится и проявляет долгосрочную терапевтическую активность у пациентов с гиперпролактинемией |
| Ciccarelli, 1997 | После 1-82 мес лечения каберголином было установлено, что долгосрочная терапия этим препаратом является эффективной и хорошо переносится у пациентов с опухоль-индуцированной или идиопатической гиперпролактинемией |
| Colao, 1997 | После 12-24 мес лечения каберголином было установлено, что препарат является эффективной первой линией фармакотерапии при макропролактиноме |
| Colao, 2000 | Лечение каберголином в стандартных дозах на протяжении 1-3 лет обеспечило эффективное уменьшение размеров макропролактиномы; терапевтический эффект был больше выражен у ранее нелеченых пациентов |
| Colao, 2004 | После 24 мес терапии каберголином зафиксировано увеличение размеров предстательной железы, а также повышение тестостерона и дегидротестостерона до нормальных уровней |
| Colao, 2004 | После 24 мес терапии каберголином нормализация уровня пролактина была достигнута у большинства мужчин; уровни тестостерона, гормона роста и адренокортикотропного гормона нормализовались примерно у 60% пациентов |
| Corsello, 2003 | После наблюдения 13-68 мес была установлена высокая эффективность каберголина в снижении уровней пролактина и уменьшении размеров опухоли у пациентов с гигантскими агрессивными пролактиномами |
| De Bellis, 2008 | После 3 лет наблюдения наличие антигипофизарных антител у некоторых пациентов с идиопатической гиперпролактинемией указывало на возможное развитие аутоиммунного гипофизита субклинической стадии. Ранняя и пролонгированная терапия каберголином может прерывать прогрессирование заболевания в клиническую стадию |
| De Rosa, 2006 | После 24 мес терапии каберголином гонадная функция была восстановлена у 66,7% мужчин с гиперпролактинемией |
| Delgrange, 1996 | После 5-134 нед терапии каберголин ассоциировался с лучшими показателями комплайенса, эффективности и переносимости по сравнению с бромокриптином. Кроме того, каберголин был эффективен и хорошо переносился у пациентов, которые не переносили бромокриптин или были резистентными к этому препарату |
| Ferrari, 1992 | После 3-52 мес наблюдения было установлено, что каберголин является безопасным, эффективным и очень простым в применении |
| Ferrari, 1997 | После наблюдения продолжительностью от 3 мес до 8 лет было установлено, что каберголин является эффективным и хорошо переносимым лечением у пациентов с макропролактиномами |
| Muratori, 1997 | После 21 мес наблюдения было установлено, что каберголин эффективно ингибирует гормональную секрецию и рост опухоли при новообразованиях, секретирующих пролактин и гормон роста |
| Ono, 2008 | После 1 года терапии каберголином было установлено, что индивидуализированное лечение высокими дозами препарата позволяет устранить гиперпролактинемию и гипогонадизм практически у всех пациентов с пролактиномами независимо от размера опухоли и предшествующего лечения |
| Ono, 2010 | Через 8 лет после начала терапии каберголином у бесплодных женщин с гиперпролактинемией, обусловленной микро- или макропролактиномой, уровень пролактина и овуляторный цикл нормализовались у 100% пациенток, 94% забеременели |
| Pontikides, 2000 | 12-месячная терапия каберголином обеспечила уменьшение размеров опухоли и нормализацию уровней пролактина у всех пациентов |
| Raverot, 2009 | После 12 мес наблюдения у пациентов с впервые диагностированной макропролактиномой, получавших каберголин, грыжа оптико-хиазмальной цистерны по данным МРТ диагностирована у 18% (5/28) пациентов; среди них ухудшение полей зрения зафиксировано у 60% (3/5) |
| Shimon, 2007 | После 1-50 мес наблюдения было установлено, что терапия каберголином является эффективной и безопасной у мужчин с гигантскими пролактиномами |
| Stalldecker, 2010 | После 1-120 мес терапии каберголином в дозах от 0,125 до 5 мг/нед у 90 женщин с гиперпролактинемией достигнуто 103 беременности |
| Walia, 2011 | После 6 мес терапии каберголином у мужчин с макропролактиномами зафиксировано снижение уровней пролактина, увеличение объема эякулята, количества и подвижности сперматозоидов |
| Webster, 1993 | После 49 нед наблюдения было установлено, что каберголин обладает высокой эффективностью в подавлении секреции пролактина и восстановлении гонадной функции |
В 6 обсервационных и в 3 рандомизированных исследованиях бромокриптин сравнивался с каберголином. Бромокриптин уступал каберголину в снижении риска персистирующей ГП (относительный риск - ОР - 2,88), аменореи/олигоменореи (ОР 1,85) и галактореи (ОР 3,41).
В сравнительных исследованиях бромокриптина и хинаголида значимых различий между препаратами не выявлено.
В исследованиях применения АД по сравнению с отсутствием терапии установлено, что АД значительно снижают уровни пролактина и риск персистирующей ГП.
В сравнительных исследованиях приема АД по сравнению с хирургическим вмешательством показано, что применение АД более эффективно в снижении риска персистирующей ГП.
Анализ подгрупп (макро- и микропролактиномы) показал, что терапевтический эффект проявляется независимо от пола пациента и размеров опухоли.
Другие методы лечения
Лучевая терапия, хирургическое лечение и их сочетание оценивались в неконтролированных исследованиях. Метаанализ не проводили вследствие значительной клинической гетерогенности в отношении характеристик пациентов и симптоматологии, а также существенных различий в дизайне исследований и длительности наблюдения.
Лучевая терапия (8 исследований продолжительностью не менее 2 лет) обеспечивала снижение уровней пролактина почти у всех пациентов и их нормализацию у более чем 25% больных при низкой частоте осложнений. Внешняя и имплантационная лучевая терапия также применялась в комбинации с АД, что обусловило значительное снижение уровней пролактина, уменьшение зрительных симптомов и улучшение фертильности.
Транссфеноидальная операция по поводу аденом гипофиза (27 исследований) была эффективной в нормализации уровней пролактина и разрешении симптомов. Сочетание хирургического вмешательства с назначением АД (5 исследований) обеспечивала высокую частоту нормализации уровней дофамина и относительно низкую частоту рецидивов. В 2 исследованиях комбинация лучевой терапии и операции также была эффективной.
Побочные эффекты
Наиболее распространенные побочные эффекты всех АД включают тошноту, головокружение, ортостатическую артериальную гипотензию и головную боль. В сравнительных исследованиях каберголина и бромокриптина побочные эффекты регистрировались реже и имели более легкий характер при использовании карбеголина. Например, в исследовании Motazedian (2010) тошнота, гипотензия, головная боль и рвота наблюдались, соответственно, у 18; 18; 9 и 3% пациентов группы карбеголина и у 44; 21; 27 и 20% больных группы бромокриптина. По данным Bahceci (2010), общая частота побочных эффектов составляет 2,5% для каберголина и 15,3% для бромокриптина. В исследавании DeRosa (1998) побочные эффекты проявлялись у 29% пациентов группы каберголина и у 70% больных группы бромокриптина, при этом нежелательные явления каберголина были более легкими, проходили самостоятельно и не требовали коррекции в отличие от таковых бромокриптина (снижение дозы последнего и коррекция побочных эффектов требовались в 29% случаев).
В обсервационных исследованиях наиболее частыми нежелательными явлениями АД были тошнота, рвота, головная боль и гипотензия. Побочные эффекты транссфеноидального хирургического вмешательства включали несахарный диабет, истечение цереброспинальной жидкости, ринорею и гипопитуитаризм, в то время как лучевая терапия ассоциировалась с тошнотой, головной болью, нарушениями зрения и потерей слуха.
Исследования с участием беременных
В 12 исследованиях принимали участие беременные и их дети начиная с 6 мес и до 12-летнего возраста. АД не повышали риск акушерских осложнений, выкидышей, фетальных мальформаций и других неблагоприятных исходов беременности, даже если использовались для индукции овуляции.
Обсуждение
Бромокриптин и карбеголин - два наиболее часто назначаемых препарата для лечения ГП. Оба являются агонистами дофаминовых рецепторов, имеют схожие характеристики и побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота и рвота, хотя частота и тяжесть этих проявлений ниже при использовании каберголина. Звучавшая ранее обеспокоенность относительно риска развития клапанной болезни сердца при лечении АД в последних исследованиях не подтверждена. Проведенный метаанализ показал, что карберголин значительно превосходит бромокриптин в снижении риска персистирующей ГП, аменореи/олигоменореи и галактореи. Кроме того, преимуществом каберголина является периодичность приема 2 раза в неделю, в то время как бромокриптин необходимо принимать ежедневно. Тем не менее бромокриптин имеет более низкую стоимость. При беременности безопасно можно применять оба препарата.
Значительный объем доказательств умеренного качества, полученных в обсервационных исследованиях, указывает на целесообразность применения АД с целью нормализации уровней пролактина и разрешения симптомов, связанных с эффектом массы и ГП. Выраженное дозозависимое и прогнозируемое терапевтическое действие АД, согласованность в методологии клинических исследовании и когерентность (согласованность в терапевтическом эффекте в пределах класса) свидетельствуют о высокой эффективности этих препаратов в снижении уровней пролактина и уменьшении симптомов. После отмены АД ГП рецидивирует, что дополнительно подтверждает терапевтическое действие. Клиницисты, назначающие АД, хорошо осведомлены о возможных побочных явлениях, иногда ограничивающих использование этих препаратов, которые включают тошноту, рвоту, психоз и дискинезии.
Хирургическое лечение и лучевая терапия у отобранных пациентов также эффективны, хотя качество доказательств относительно низкое/умеренное при высокой вероятности систематической ошибки. У пациентов с пролактиномой оперативное вмешательство обеспечивает высокую частоту краткосрочной ремиссии, особенно у больных с микроаденомами и кистозными опухолями. Помимо обычных операционных рисков, хирургическое вмешательство (как и лучевая терапия) может вызывать такой отдаленный побочный эффект, как гипопитуитаризм; это следует обсуждать с пациентом при выборе метода лечения.
Сравнение с более ранними обзорами
Применению АД при ГП было посвящено всего несколько систематических обзоров, при этом в настоящей работе впервые проведен всесторонний анализ эффективности этих препаратов. Полученные результаты в целом подтвердили данные более ранних обзоров, включая метаанализ Dekker и соавт. (2010), в котором была установлена высокая частота рецидива ГП после отмены АД, и систематический обзор Dos Santos Nunes и соавт. (2011), продемонстрировавший более высокую эффективность каберголина по сравнению с бромокриптином в нормализации уровней пролактина.
Сильными сторонами настоящего обзора и метаанализа являются всесторонний поиск литературы, высокая практическая значимость оцениваемых показателей для принятия решения о выборе терапии, а также меры, принятые для минимизации систематической ошибки. Ограничения обзора включают в целом невысокое качество доказательств и использование суррогатного маркера - уровня пролактина, вместо значимых для пациента исходов, таких как качество жизни, обусловленное симптомами со стороны опухоли и проявлениями гипогонадизма.
Таким образом, систематический обзор и метаанализ подтвердили эффективность и безопасность АД в лечении ГП и уменьшении ассоциированных с ней нарушений. По сравнению с бромокриптином карбеголин значительно эффективнее в достижении нормопролактинемии, разрешении аменореи/олигоменореи и галактореи. При резистентности к АД или их непереносимости эффективными методами являются лучевая терапия и хирургическое лечение.
Список литературы находится в редакции.
Wang A.T., Mullan R.J., Lane M.A. et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2012 Jul 24;1:33.
Перевел с англ. Алексей Терещенко
Авторы: Э.Т. Ванг, Р.Т. Муллан, М.А. Лэйн и соавт., Клиника Майо, г. Рочестер, США