Репродуктивная медицина в Украине – 25 лет успеха

Репродуктивная медицина является одной из самых востребованных и очень быстро развивающихся областей медицины. Вопросам репродуктивного здоровья, в частности лечению бесплодия и современным вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) в последнее время уделяется приоритетное внимание во всех развитых странах мира, в том числе и в Украине. Следует отметить, что за последние десятилетия репродуктивная медицина в нашей стране не только вышла на очень высокий уровень, но и продолжает стремительно развиваться в соответствии с международными стандартами.

26-28 мая 2016 года в г. Харькове при поддержке Украин­ской ассоциации репродуктивной медицины и Харьковского национального медицинского университета, а также при всесторонней помощи компании MSD, которая в этом году принимала участие в симпозиуме в качестве генерального спонсора, состоялся Международный симпозиум «Репродуктивная медицина в Украине – 25 лет успеха», который был посвящен 25-летию первого в Украине ребенка, зачатого и рожденного благодаря методикам экстракорпорального оплодотворения.

Этот масштабный форум объединил всемирно известных экспертов в области репродуктологии и практикующих врачей из Украины и многих других стран мира (Израиля, Франции, Бельгии, Греции, Молдовы, Беларуси, Казахстана и др.). В частности, в этом году участие в работе симпозиума приняли такие всемирно известные ученые как Дов Фельдберг (Израиль) – профессор Тель-Авивского университета, вице-президент Всемирной ассоциации репродуктивной медицины (World Association of Reproductive Medicine – WARM); Маркос Мессегер (Испания) – директор по науке клиники IVI Valencia, один из ведущих специалистов в мире в области эмбриологии; Ги Кассуто (Франция) – профессор, эмбриолог, автор ведущих эмбриологических методик (IMSI).

Однако наиболее живой отклик среди слушателей нашли научные сессии с участием спикеров, появление которых стало возможным при поддержке компании MSD. Как в первый день мероприятия, так и в день сателлитного симпозиума MSD, 27 мая, лекции медицинского директора международной крупнейшей сети клиник репродуктивного здоровья IVI (Испания), профессора Антонио Рикена и медицинского директора Клиники репродуктивной медицины Свободного Университета г. Брюсселя (Бельгия), профессора Кристофа Блокиля, сопровождались полными залами заинтересованных врачей и лидеров науки, а особенно ценными, по их мнению, являлись сессии вопросов-ответов. По времени эти сессии были такими же продолжительными, как и сами лекции.

Открыл симпозиум член президиума Украин­ской ассоциации репродуктивной медицины, директор Клиники репродуктивной медицины им. акад. В.И. Грищенко, доктор медицинских наук, профессор ­кафедры акушерства и гинекологии № 1 Харьковского национального медицинского университета, ­Николай Григорьевич Грищенко. В своем выступлении он подробно рассмотрел основные вопросы, связанные с проблемой синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в современной клинике ВРТ.
– На сегодняшний день для всего мирового сообщества врачей, связанных с репродуктивной медициной, существует ряд актуальных вопросов, касающихся синдрома СГЯ. И главный вопрос, на который следует в первую очередь дать ответ:

– А существует ли проблема СГЯ?

– Согласно данным исследований, проведенных в разных странах за последние несколько лет, частота распространенности СГЯ сильно варьирует в ­зависимости от схем гормональной стимуляции, выборки пациентов (группа риска/общая популяция) и, как правило, не имеет тенденции к снижению. Кроме того, нельзя забывать и о затруднениях эпидемиологической оценки СГЯ, связанных с отсутствием единой классификации синдрома: практически во всех случаях гормональной стимуляции яичников каждый из сопутствующих симптомов может рассматриваться в качестве проявления СГЯ.

По данным Консорциума по мониторингу ВРТ ­Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (EIM ESHRE), частота случаев СГЯ в европейских странах за 2008 г. составила в среднем 1% (0,02-2,2%) от числа всех лечебных циклов ВРТ.
В нашей практике на базе Клиники репродуктивной медицины им. акад. В.И. Грищенко (г. Харьков) в 2012 г. было зарегистрировано 2,35% случаев СГЯ тяжелой и средней степени. Такой высокий показатель, как мы считаем, связан с ростом числа свежих циклов ВРТ и развитием вторичного СГЯ на фоне беременности.

Таким образом, приведенные данные указывают на то, что проблема СГЯ действительно существует и поэтому следует разобраться в следующем вопросе:

– Какие существуют средства для профилактики СГЯ, применимы ли они на практике и будут ли они эффективными?

– Для проведения профилактики, прежде всего, следует определить вероятный риск развития СГЯ путем анализа маркеров овариального ответа при контролированной стимуляции яичников (КСЯ). Поскольку ова­риальный ответ на гормональную стимуляцию зна­чительно варьирует между индивидами, а у женщин одного возраста репродуктивный потенциал может отличаться, то и потенциальные маркеры должны соответствовать определенным критериям и иметь высокую прогностическую ценность.
Согласно данным E. Bosch и D. Ezcurra (2011), из всех доступных на сегодняшний день маркеров овариального ответа наибольшей информативностью относительно прогнозирования гиперответа, низкой изменчивостью между циклами и универсальностью применения у разных категорий пациенток (независимо от возраста или репродуктивного цикла) обладают: уровень антимюллерова гормона (АМГ) и количество антральных фолликулов (КАФ).

В систематическом обзоре доступной литературы международных медицинских баз данных за 2013 г. (Medline, EMBASE, Cochrane, Web of Science), проведенном A. La Marca и S.K. Sunkara (2014), была оценена роль АМГ и КАФ в определении овариального ответа при КСЯ. Обзор литературы показал, что КАФ и АМГ, являются наиболее чувствительными маркерами ова­риального ответа, а потому как нельзя лучше подходят для планирования персонализированных протоколов КСЯ. Кроме того, анализ каждого из этих маркеров по отдельности характеризуется высокой точностью прогнозирования как при высоком, так и при низком ответе, а потому их можно считать взаимозаменяемыми.

В другом метаанализе данных 57 исследований, опуб­ликованных в 32 медицинских базах данных, была изучена диагностическая значимость КАФ, уровней АМГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при КСА у пациенток различных возрастных групп. Как показали результаты анализа прогностическая ценность уровня ФСГ в отношении развития гиперответа яичников у пациенток старших возрастных групп была значительно ниже, чем уровня АМГ и ФСГ (S.L. Broer et al., 2013).

Обобщая данные вышеприведенных метаанализов и учитывая наш клинический опыт, в качестве ­пороговых значений для прогнозирования гипер­ответа на КСЯ следует рассматривать уровень АМГ=3,57 нг/мл (чувствительность 82%, специфичность 89%), и КАФ – ­14-16 фолликулов в обоих яичниках (чувствительность 94%, специфичность 83%). При определении высокого риска развития гиперответа следует выбрать наиболее эффективный метод первичной профилактики СГЯ.

На сегодняшний день наиболее рациональный подход к первичной профилактике СГЯ заключается в наз­начении антагонистов и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в качестве средств первой линии КСЯ вплоть до этапа выбора триггера овуляции. При этом предпочтение в выборе того или иного до сих пор остается спорным вопросом. Однако, несмотря на отсутствие различий в эффективности применения агонистов и антагонистов ГнРГ в отношении частоты живорождений, существуют достоверные данные (уровень доказательности А) о снижении риска развития СГЯ при использовании в протоколах КСЯ именно антагонистов ГнРГ (H.G. Al-Inany et al., 2011).

С точки зрения доказательной медицины существует не так много точных предикторов риска развития СГЯ на этапе выбора триггера. Так, в исследованиях Esiner и соавт. (2005), Papanikolaou и соавт. (2006) было доказано, что не существует четкой границы при определении количества фолликулов в яичниках (10-35) в день назначения триггера, в данном случае – хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). При этом результат во многом зависит от оператора. В других ­исследованиях по определению уровня эстрадиола (­3000-5000 пг/мл) в день назначения триггера авторы определили довольно низкую прогностическую ценность данного метода (73%) и пришли к выводу, что развитие СГЯ возможно как при низкой концентрации эстрадиола, так и при быстрых темпах ее роста – более чем в 2 раза за 2-3 дня (Aboulgar, 2003; Papanikolaou et al., 2006).

На основании этих данных и с учетом нашего клинического опыта мы рекомендуем для прогнозирования чрезмерного отклика на момент выбора триггера использовать в качестве пороговых значений уровень эстрадиола ≥5000 пг/мл и КАФ – 20 фолликулов в обоих яичниках.

– Как повлияет назначение агонистов ГнРГ в качестве триггера овуляции на результатив­ность ВРТ?

– При выборе триггера следует учитывать достоинства и недостатки каждой из доступных методик.
• Назначение агонистов ГнРГ: характеризуется высокой эффективностью в отношении предот­вращения развития СГЯ; не рекомендуются для рутинного ­использования в свежих циклах за исключением ­случаев высокого риска СГЯ (Youssef et al., 2011; Griesinger et al., 2005; уровень доказательности А).
• Назначение рекомбинантного лютеинизирующего гормона (ЛГ): не является целесообразным, поскольку на сегодняшний день не существует практически применимой лекарственной формы (Emperaire and Edwards, 2004; уровень доказательности В).
• Назначение низких доз ХГЧ (до 5000 ЕД): достоверно не оказывает никакого влияния на эффективность циклов как с агонистами, так и с антагонистами ГнРГ (Wikland et al., 1995; Kolibianakis et al., 2007; уровень доказательности В).
• Назначение «двойного триггера» (агонист ГнРГ + 1000 ЕД ХГЧ): характеризуется снижением, но не полным устранением риска развития СГЯ; достоверно увеличивает частоту имплантации, беременности и родов (Griffin et al., 2012; Shapiro et al., 2008, 2011; уровень доказательности В).
• Использование рекомбинантного ХГЧ: достоверно не дает никаких преимуществ в отношении профилактики СГЯ (Youssef et al., 2011; уровень доказатель­ности А).

Таким образом, из всех описанных методик назначение агонистов ГнРГ в качестве триггера овуляции имеет наиболее приемлемые характеристики в отношении ­эффективности и безопасности применения с высоким уровнем доказательности.

Как было показано в метаанализе D. Hacuzi и соавт. (2009), проведение КСЯ приводит к сбоям в активации транскрипции генов, отвечающих за нормальную ­рецептивность эндометрия (способность к имплантации). Исходя из этого, авторы пришли к выводу, что при сниженной рецептивности эндометрия на фоне КСЯ следует избегать переноса свежих эмбрионов. При этом особое внимание следует уделить возможности реализации криопротоколов ЭКО (крио­консервация эмбрионов), которые позволяют осу­ществить перенос замороженных эмбрионов во время последующего цикла (естественного или стимулированного) с нормализованной рецептивностью эндометрия.

Опираясь на эти данные, мы изменили в нашей клинической практике подходы к ведению пациенток с высоким риском СГЯ, что повлияло как на структуру протоколов КСЯ, так и на программы ЭКО в частности. Согласно последним данным Клиники репродуктивной медицины им. акад. В.И. Грищенко, количество проводимых протоколов КСЯ с использованием антагонистов ГнРГ увеличилось с 40,7 до 78,9%, а длинных – уменьшилась с 59,3 до 21,1% (с 2012 по 2015 гг. соответственно). Частота криопротоколов с замораживанием всех эмбрионов (техника freeze all) и агонистами ГнРГ в качестве триггера овуляции увеличилась с 0,8% в 2012 г. до 18,5% в 2015 г.

В результате частота случаев СГЯ средней и тяжелой степени за эти 3 года снизилась с 2,35 до 0,16%.
Таким образом, используя в своей практике международный клинически опыт и постоянно совершенствуя подходы к ведению пациенток с СГЯ, мы сможем дать ответ на один из самых важных вопросов современной репродуктологии – возможна ли клиника ВРТ без СГЯ?

В своем выступлении медицинский директор клиники IVI, профессор Антонио Рикена (Мадрид, Испания) рассказал о роли основных предикторов гиперответа при определении риска развития СГЯ.
– СГЯ является одним из самых серьезных осложнений в клинике ВРТ, риск развития которого зависит от множества факторов, связанных как с состоянием репродуктивной системы пациентки, так и с особенностями этапов и схем назначения препаратов, применяемых в цикле ЭКО. Поэтому тактика ведения пациенток с данной патологией, прежде всего, требует индивидуального подхода.

Для предупреждения развития СГЯ очень важно понимать, по каким критериям сле­дует определять группу риска, какие предикторы ова­риального ответа следует учитывать, и каким схемам КСЯ следует отдавать предпочтение.

Овариальный ответ на КСЯ является длительным и непредсказуемым процессом. Поэтому при определении группы высокого риска развития гиперответа яичников очень важную роль играют такие прогностические факторы как КАФ и уровень АМГ, а также их комбинация (Nelson et al., 2013). Наряду с этими факторами продолжительное время в качестве предик­тора гиперответа использовался и уровень ФСГ, од­нако его определение характеризуется низкой достоверностью и чувствительностью в отношении низкого овариального ответа и вероятности наступления беременности.

Высокая прогностическая ценность КАФ и уровня АМГ при проведении длинных и коротких протоколов КСЯ с агонистами и с антагонистом ГнРГ была изучена в исследовании Nelson и соавт. (2015). Как показали результаты исследования, АМГ является наиболее информативным маркером в отношении низкого и высокого овариального ответа при проведении коротких протоколов с антагонистами ГнРГ, однако комбинация АМГ и КАФ лучше всего подходит для прогнозирования гипер­ответа яичников, независимо от протокола КСЯ.

В ретроспективном анализе исследований Engage и Xpect с применением прогностических моделей были рассмотрены различные вариации предикторов для определения овариального ответа на КСЯ. Как ­показали результаты данного анализа, построение простых многомерных моделей с учетом возраста пациентки, КАФ и базальных концентраций ФСГ и ЛГ в сыворотке крови позволяет с высокой точностью спрогнозировать как низкий, так и высокий овариальный ответ на короткие протоколы КСЯ с применением антагонистов ГнРГ (Broekmans et al., 2014).

В то же время в исследовании La Marca и D’Ippolito (2014) было доказано, что определение уровня АМГ и КАФ является надежным методом для прогнозирования гиперответа яичников и, соответственно, для определения группы риска развития СГЯ при КСЯ в различных циклах ЭКО.

Чтобы определить пороговые значения таких предик­торов как КАФ и уровень эстрадиола для верификации риска развития СГЯ средней и тяжелой степени, Griesinger и соавт. (2016) провели ретроспективный анализ последних исследований по изучению гиперответа яичников на этапе применения триггера овуляции (Engage, Ensure, Trust). В соответствии с дизайном данной работы авторы проанализировали данные 2433 женщин, у которых в день введения ХГЧ в качестве триггера измерялся уровень эстрадиола и КАФ размером ≥11 мм.

В результате авторы пришли к выводу, что анализ КАФ, в отличие от уровня эстрадиола, в день введения ХГЧ в качестве триггера позволяет с более высокой точностью определить риск развития СГЯ средней и тяжелой степени. Поэтому при определении КАФ ≥19 фолликулов размером 11 мм в день введения триггера овуляции после проведения протоколов КСЯ таким пациенткам следует немедленно назначить профилактические меры по предупреждению развития СГЯ.

Отдельным пунктом следует рассмотреть алгоритм ведения пациенток с риском развития СГЯ, предложенный Gat и соавт. в 2015 г.
В случае определения высокого риска гиперответа на подготовительном этапе таким пациенткам следует назначить короткий протокол с применением антагонистов ГнРГ со стимуляцией скорректированными дозами ХГЧ. Впоследствии в таких случаях в качестве триггера овуляции следует рассматривать наз­начение агонистов ГнРГ с поддержкой лютеиновой фазы либо «двойного триггера». Дальнейшие действия зависят от овариального ответа на этапе определения триггера.

При нормальном ответе яичников (КАФ ≤13 фолликулов размером ≥11 мм – низкий риск развития СГЯ) в качестве триггера овуляции можно назначить агонисты ГнРГ с поддержкой лютеиновой фазы, стандартные дозы ХГЧ (5 000-10 000 ЕД) или «двойной триггер».
В случае определения высокого риска развития гиперответа или при его непредвиденном развитии (КАФ ≥14 фолликулов размером ≥11 мм – высокий риск развития СГЯ) следует немедленно изменить подход к ведению таких пациенток с учетом повышения риска развития СГЯ (критические показатели предикторов овариального ответа) и этапа, на котором он был отмечен.

При высоком риске развития СГЯ (уровень эстрадио­ла <4000 пг/мл или КАФ – 14-17 фолликулов размером 10-14 мм) следует:
• этап проведения КСЯ: корректировка дозы ХГЧ, немедленное прекращение цикла;
• этап выбора триггера: назначение агонистов ГнРГ с поддержкой лютеиновой фазы либо «двойного триггера»;
• этап восстановления (до переноса эмбрионов): применение техники freeze all, назначение агонистов дофаминовых рецепторов.

В случае крайне высокого риска развития СГЯ (­уровень эстрадиола ≥4000 пг/мл; КАФ ≥18 размером 10-14 мм) следует:
• этап проведения КСЯ: корректировка дозы ХГЧ, немедленное прекращение цикла;
• этап выбора триггера: исключение ХГЧ, назначение агонистов ГнРГ с интенсивной поддержкой лютеи­новой фазы;
• этап восстановления (до переноса эмбрионов): применение техники freeze all, назначение агонистов дофаминовых рецепторов, возможность проведения ЭКО в следующем цикле необходимо рассматривать отдельно.

Таким образом, СГЯ является наиболее частым осложнением, связанным с КСЯ, для которого на сегодняшний день не существует определенного способа профилактики. Поэтому для снижения риска или ­предотвращения развития СГЯ при разработке любого протокола КСЯ и цикла ЭКО следует учитывать индивидуальные параметры пациентки, в частности ее группу риска.

Как уже говорилось в предыдущих докладах, наиболее оптимальной тактикой для повышения безопасности и эффективности ВРТ является введение агонистов ГнРГ в качестве триггера овуляции с при­менением криопротоколов ЭКО. ­Целесообраз­ности этого ­вопроса в современной клинике ВРТ и был посвящен доклад ­медицинского директора Центра репродуктивной медицины, профессора Брюссельского сво­бодного университета Кристофа Блокиля (Брюссель, Бельгия).
– Как известно СГЯ является серьезным осложнением, которое может повлиять на результативность цикла ЭКО. Прежде всего это связано с основной причиной развития данной патологии – гормональной стимуляцией. Проведение КСЯ ассоциируется со снижением рецептивной функции эндометрия, поэтому перенос эмбрионов крайне не рекомендовано осуществлять до наступления естественного цикла. Во избежание таких проблем в современной клинике ВРТ целесообразно использовать метод сегментации цикла ЭКО.

Данная методика заключается в проведении адекватной стимуляции яичников посредством назначения антагонистов ГнРГ, введении агонистов ГнРГ в качестве основного триггера с дальнейшей витрификацией ооцитов и эмбрионов и их переносе в последующих естественных циклах (Devroey et al., 2011). Основными преимуществами такого способа переноса эмбрионов являются: высокая рецептивность эндометрия, лучший исход беременности, меньший риск внематочной беременности, лучшее планирование цикла (Evans et al., 2014).

Так, согласно данным исследования Shapiro и соавт. (2011), перенос эмбрионов после криоконсервации ­достоверно увеличивает частоту наступления беремен­ности в сравнении с переносом свежих эмбрионов (79,6 и 65,4% соответственно; р=0,0037), что, как считают авторы, связанно с нарушением рецептивной функции эндометрия вследствие гормональной стимуляции.

Целесообразность применения стратегии freeze all является спорным вопросом. Как показало наше недавнее исследование (2016), использование техники freeze all при сегментации цикла ЭКО на сегодняшний день становится все более популярным. Тем не менее данный подход, ­несмотря на свои преимущества, имеет и некоторые ­недостатки. Так, в соответствии с анализом SWOT (Strengths – сильные стороны, Weaknesses – слабые стороны, Opportunities – возможности, Threats – риски), проведенном в рамках исследования, к сильным сторонам техники freeze all при сегментации цикла ЭКО относятся: высокий профиль материнской безопасности (клиника без СГЯ), повышенные шансы ­забеременеть, низкий риск внематочной беременности, лучший акушерский и перинатальный исходы.

При этом основным недостатком данной техники является слабая доказательная база, поскольку на сегодняшний день сущест­вует всего лишь 3 рандомизированных исследования, в которых сравнивались результаты переноса свежих и замороженных эмбрионов, при этом 2 из них были проведены одним автором. Введение техники freeze all в нашу клиническую практику позволит сохранить большее число ­ооцитов, более гибко спланировать цикл и провести гормональную стимуляцию в любой его день, а также обеспечит дополнительные удобства для пациенток. Тем не менее включение и дальнейшее применение данной техники в современной клинике ВРТ имеет ряд нерешенных вопросов. Все зависит от того, готовы ли мы кардинально изменить подходы к ЭКО в своей клинической практике и продолжать оптимизировать криоконсервационные техники, а также от реакции пациенток на повышение стоимости курса ЭКО и возможные риски рождения ребенка с большой массой тела для геста­ционного возраста.

Таким образом, в большинстве случаев сегментация цикла ЭКО позволяет избежать СГЯ, однако требует исключи­тельно эффективной программы заморажи­вания эмбрионов и ­ооцитов. При этом антагонисты ГнРГ на этапе КСЯ, и агонисты ГнРГ в качестве основного триггера являются средствами первой линии в профилактике развития СГЯ.

Подготовил Антон Вовчек

Настоящая информация предоставлена Компанией в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация, относящаяся к любому продукту(ам) может не совпадать с Инструкцией по медицинскому применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматриваемым в настоящей публикации до назначения.
WOMN-1189653-0000