Погляд на проблему вибору базового антибіотика при лікуванні урогенітального хламідіозу

Запальні ураження сечостатевої системи людини, які зумовлені Chlamydia trachomatis, залишаються актуальною проблемою вітчизняної сфери охорони здоров’я в галузі збереження сексуального та репродуктивного здоров’я населення [1-3]. Так, уже досить давно доведено роль саме Chlamydia trachomatis як етіологічного чинника виникнення запальних уражень як нижніх (уретрити, цервіцити, цистіти та вульвовагініти), так і верхніх відділів сечостатевої системи (епідідіміт, орхіт, ураження органів малого таза у жінок), що призводять до тяжких порушень репродуктивної функції людини [5-7]. Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) хламідійну інфекцію віднесено до інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), які підлягають лікуванню як у пацієнта, так і у його сексуальних партнерів навіть за відсутності будь-яких клінічних проявів захворювання [4]. 

Основою етіотропної терапії уражень сечостатевої системи хламідійної етіології є застосування ефективних антибактеріальних препаратів у адекватному режимі лікування – під час вибору дози та тривалості прийому препарату слід враховувати особливості розвитку збудника в організмі людини [8]. ВООЗ визначено основні вимоги до антибактеріальних препаратів для лікування ІПСШ (ефективність не менше 95%, доступна вартість, хороша переносимість і низька токсичність, можливість одноразового застосування, наявність форми випуску для внутрішнього прийому, показань до застосування під час вагітності, а також повільний розвиток резистентності мікроорганізмів до засобів терапії), які, у свою чергу, покладено в основу європейських стандартів лікування ІПСШ [9]. Отже, встановлено основні принципи ведення пацієнта з хламідійною інфекцією сечостатевої системи в практиці лікаря: при виявленні інфікування Chlamydia trachomatis пацієнту та його статевому партнеру (партнерам) необхідне призначення етіотропної терапії – антибіотика, який є ефективним щодо цього збудника, безпечним з мінімальними побічними ефектами, зручним у застосуванні та доступним.

Антибіотик має бути призначений в адекватній дозі та на відповідний термін. Інформацію щодо переліку антибіотиків, які ефективні стосовно Chlamydia trachomatis, щодо їх доз та курсів лікування практикуючий лікар може отримати з кількох джерел. Насамперед це клінічні протоколи та клінічні рекомендації, які засновані на стратегії доказової медицини [9].

Антибіотикотерапія хламідійної інфекції сечостатевої системи –
про що йдеться у клінічних протоколах та рекомендаціях?
Тактика лікування ІПСШ, і зокрема хламідійної інфекції, у практичній діяльності лікаря, що надає медичну допомогу населенню, в Україні регламентується відповідними клінічними протоколами та стандартами, затвердженими МОЗ України [10, 11]. Здавалося б, усе регламентовано та визначено. Але якщо уважно розглянути положення, викладені в методиках і стандартах діагностики та лікування ІПСШ і захворювань шкіри, затверджених чинним наказом МОЗ України від 7 червня 2004 р. № 286 [10], стає зрозумілим, що ця інформація не дає практичних рекомендацій щодо вибору базового антибіотика для терапії хламідійної інфекції в окремого пацієнта в конкретних умовах. Адже в цьому регламентуючому документі хоч і представлено перелік антибіотиків та режими їх призначення при хламідійних ураженнях сечостатевої системи різних локалізацій, чітких рекомендацій щодо вибору препарату він не містить. У клінічному протоколі надання медичної допомоги хворим на сечостатевий хламідіоз, затвердженому наказом МОЗ України від 8 травня 2009 р. № 312 [11], практичної інформації щодо вибору базового антибіотика для лікаря ще менше – представлено лише перелік груп антибактеріальних препаратів для лікування сечостатевого хламідіозу: тетрацикліни (доксицикліну гідрохлорид, доксицикліну моногідрат), макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, джозаміцин) та фторхінолони (офлоксацин, ципрофлоксацин), і встановлено загальну тривалість їх призначення (10 діб, а у разі стаціонарного лікування ускладнених форм захворювання – 14-20 діб) [11].
Такий підхід, коли клінічні протоколи, затверджені наказом МОЗ України, регламентують лише перелік груп антибактеріальних препаратів для лікування окремих ІПСШ та тривалість терапії, має свої позитивні риси й недоліки.

Так, відсутність чітко прописаних схем терапії дає лікарю можливість застосовувати індивідуалізований підхід до лікування кожного конкретного пацієнта, надає так званий «простір для маневру» під час вибору базового антибактеріального препарату. Водночас ці клінічні протоколи навряд чи можна застосовувати як інструкцію у підборі максимально адекватної антибактеріальної терапії.

Дещо більш інформативними з погляду допомоги практикуючому лікарю у виборі базового антибіотика для лікування урогенітального хламідіозу є клінічні рекомендації. Зокрема, це зумовлено тим, що в клінічних рекомендаціях визначається перелік як антибіотиків вибору, так і альтернативних препаратів, а також чіткі схеми їх призначення. Клінічні рекомендації постійно оновлюються з урахуванням останніх досягнень медичної науки на засадах доказової медицини. Існує велика кількість клінічних рекомендацій щодо діагностики та лікування ІПСШ, у тому числі хламідійної інфекції, різних авторитетних міжнародних організацій – ВООЗ [12], Центру з контролю та профілактики захворювань (CDC) 2010 і 2015 рр. [13, 23], Міжнародного союзу з боротьби з ІПСШ (IUSTI) 2015 р. [14] та інших, а також національних клінічних рекомендацій, зокрема канадських [15].
Зважаючи на те, що у світі постійно проводяться дослідження ефективності різноманітних антибіотиків та схем їх призначення при хламідійній інфекції урогенітального тракту, є сенс орієнтуватися на останні чинні на сьогодні рекомендації щодо лікування зазначеної ІПСШ. З цього погляду найбільш актуальними нині є Європейські рекомендації з ведення хворих з інфекціями, викликаними Chlamydia trachomatis (IUSTI, 2015) [14], рекомендації з лікування захворювань, що передаються статевим шляхом CDC (2010 та 2015 рр.) [13, 23]. Питання антибіотикотерапії розглядаються також у формі загальних підходів до лікування негонококових уретритів, тому в цих рекомендаціях чітких даних щодо призначення антибактеріальної терапії власне при хламідійних ураженнях сечостатевої системи немає [23].

У згаданих клінічних рекомендаціях наведено низку антибіотиків різних груп та схем їх призначення при урогенітальному хламідіозі, водночас до препаратів першої лінії віднесено лише два:
• доксициклін 100 мг всередину 2 рази на добу протягом 7 днів;
• азитроміцин 1,0 г всередину одномоментно.

До альтернативних препаратів (препаратів другої лінії) віднесено еритроміцин, офлоксацин і левофлоксацин.
Цікавим є той факт, що в американських (CDC) і канадських рекомендаціях джозаміцин взагалі не згадується, а в європейському керівництві він є препаратом третьої лінії (у тому числі у вагітних). Отже, якщо орієнтуватися на клінічні рекомендації, то вибір базового антибіотика для лікування хламідійного ураження сечостатевої системи звузився до двох препаратів – доксицикліну і азитроміцину. За наявності у практикуючого лікаря особистого досвіду призначення своїм пацієнтам усіх перерахованих препаратів при хламідійній інфекції у нього мала б сформуватися власна думка щодо їх основних характеристик: ефективності, безпечності, зручності застосування тощо. Відповідно, вибір базового антибіотика досвідченим спеціалістом ґрунтуватиметься переважно на власному досвіді. Водночас якщо лікар не має достатнього власного досвіду роботи із зазначеними препаратами вибору, у процесі лікування урогенітального хламідіозу з’являється необхідність орієнтуватися на погляди інших спеціалістів, які, зокрема, проводили наукові дослідження позитивних та негативних аспектів терапії пацієнтів з урогенітальним хламідіозом тим чи іншим препаратом за різними схемами їх призначення. Адже в існуючих клінічних рекомендаціях пріоритетність серед препаратів вибору для лікування хламідійної інфекції не вказується, і відповіді на питання, який саме антибіотик призначити як базовий окремому пацієнту в конкретній ситуації при урогенітальному хламідіозі, немає. У такому випадку може допомогти аналіз доступних наукових публікацій з питання оцінки ефективності різних схем антибіотикотерапії ІПСШ, зокрема хламідійної етіології.

Результати опублікованих наукових досліджень як інструмент вибору базового антибіотика для лікування хламідійної інфекції сечостатевої системи в практиці лікаря
На сьогодні є сотні, якщо не тисячі наукових публікацій (статей, монографій, посібників) щодо різних аспектів лікування ІПСШ, у тому числі хламідійної етіології. Значна кількість присвячена оцінці ефективності різних схем антибіотикотерапії при різних клінічних формах ураження сечостатевої системи, особливостям перебігу захворювання тощо. Звичайно, їх цінність для практичного застосування значною мірою залежить від низки аспектів, серед яких чільне місце посідає рівень доказів згідно з результатами проведеного клінічного дослідження [17]. Звичайно, в ідеалі було б найкраще, якби кожен практикуючий лікар при призначенні лікування будь-якого захворювання орієнтувався виключно на дані результатів досліджень з рівнем доказів 1а (метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень – РКД) та із ступенем клінічної рекомендації за результатами досліджень А (заснована на клінічних дослідженнях хорошої якості, за своєю тематикою безпосередньо застосовних до цієї специфічної рекомендації, що включають щонайменше одне РКД) [18]. Але на практиці це дуже ускладнено з таких причин.
1. РКД (особливо багатоцентрові з великою кількістю спостережень) ефективності окремих лікарських засобів проводяться рідко через значну трудомісткість та високу вартість.
2. Наявність кількох таких досліджень із вивчення різних препаратів для лікування одного захворювання з однаковими результатами оцінки їх ефективності вже не дає можливості визначення пріоритетності між досліджуваними препаратами в практичній роботі лікаря. Класичним прикладом такої ситуації у випадку проведення антибіотикотерапії урогенітального хламідіозу є широковідомий метааналіз низки (12 РКД за період з 1975 р. до серпня 2001 р.) клінічних контрольованих досліджень, присвячених порівнянню ефективності та безпечності доксицикліну 0,1 г 2 рази на добу протягом 7 днів і азитроміцину 1 г одноразово у чоловіків та невагітних жінок, який показав їх рівнозначні ефективність і безпечність щодо виникнення побічних ефектів [19].
3. Має суттєве значення територія, на якій проводилося таке РКД (адже на різних територіях можуть бути поширені різні штами збудника), критерії включення/виключення випадків, які аналізувалися (клінічні форми, ускладнення перебігу тощо) та багато інших чинників.
4. Окрім цього, постійне відстеження й аналіз останніх результатів клінічних досліджень ефективності того чи іншого антибіотика при хламідійному ураженні сечостатевої системи практикуючим лікарем, який особисто не проводить власних наукових досліджень із цієї проблематики, у сучасних українських реаліях є сумнівним хоча б через брак часу та вільного доступу до відповідних публікацій.
Водночас як у вітчизняних, так і в зарубіжних фахових виданнях публікується велика кількість результатів окремих досліджень ефективності тих чи інших антибіотиків у лікуванні різних клінічних форм хламідійної урогенітальної інфекції на відносно невеликій кількості спостережень формату порівняльного дослідження, кореляційного аналізу або дослідження за типом «випадок-контроль». Звичайно, сліпо дотримуватися наведених рекомендацій у всіх випадках призначення базового антибіотика пацієнту із сечостатевим хламідіозом не завжди доречно, але в той же час досвід і напрацювання науковців практикуючому лікарю необхідно використовувати під час вибору найбільш адекватного лікування в кожному конкретному випадку. На мою думку, найбільш раціональним є орієнтуватися на вищенаведені рекомендації ВООЗ щодо вибору антибіотика для лікування ІПСШ з використанням оприлюдненого досвіду науковців, які фахово займаються вивченням зазначеного питання. Так, нижче викладено власний погляд на підхід до підбору базового антибіотика для лікування хламідійного ураження нижніх відділів сечостатевої системи у пацієнта в практиці українського лікаря на основі доступної науково-практичної інформації в інформаційному просторі країни.
Підхід до вибору базового антибіотика при лікуванні урогенітального хламідіозу в практиці лікаря
Отже, при призначенні терапії конкретному пацієнту з явищами запального ураження сечостатевої системи, у якого під час лабораторного обстеження виявлено Chlamydia trachomatis, перед лікарем постає питання вибору між двома рекомендованими препаратами першої лінії в таких дозах: доксициклін 100 мг всередину 2 рази на добу протягом 7 днів або азитроміцин 1,0 г всередину одномоментно.

Серед вимог ВООЗ до антибактеріальних препаратів для лікування ІПСШ основними є вимоги щодо ефективності та безпечності: ефективність не менше 95% та хороша переносимість і низька токсичність [20, 21].

Усі інші критерії мають більше значення з погляду громадського здоров’я загалом і при призначенні лікування конкретному пацієнту є умовними і значною мірою залежать від пацієнта (зокрема, його платоспроможності). Так, доступна вартість, пероральний та одномоментний прийом препарату формують комплаєнс (прихильність пацієнта до лікування) і значною мірою залежать як від особистісних характеристик пацієнта, так і від якості проведеного консультування лікарем при призначенні терапії. Такий критерій, як повільний розвиток резистентності Chlamydia trachomatis до засобів терапії, є одним із провідних і тісно пов’язаний з ознакою ефективності, адже при лікуванні резистентного до антибіотика штаму збудника ефективність буде вкрай низькою. Саме фактори відсутності резистентності збудника (або цього штаму збудника) до обраного антибіотика та високий комплаєнс є основою високої ефективності лікування [21].
Загалом комплаєнс є показником, який відображає ступінь прихильності хворого до медикаментозної терапії (дотримання кратності та режиму прийому препарату). Існують різні методики розрахунку рівня комплаєнсу пацієнта при лікуванні того чи іншого захворювання. Так, питання вироблення високого рівня прихильності до лікування стає пріоритетним у групах пацієнтів із прогнозовано низьким рівнем комплаєнсу, що вимагає розробки окремих методик їх комплексного лікування (наприклад, у пацієнтів, що страждають на алкогольну залежність) [24].
Якщо не говорити про особливі групи пацієнтів із прогнозовано імовірно низьким рівнем прихильності до лікування, фармацевтична енциклопедія [25] визначає такі чинники, що можуть впливати на комплаєнс пацієнта:
• вік, рівень освіти й емоційний стан;
• частота дозування лікарського засобу (зазвичай співвідношення «частота прийому/сумлінність» має чітку обернену залежність – що частіший прийом, то нижча сумлінність пацієнта);
• кількість таблеток на добу (необхідність прийому великої кількості таблеток не лише незручна для пацієнта, а й може похитнути його довіру і до препарату, і до лікаря, і навіть стати причиною відмови від лікування);
• лікарська форма препарату (нерідко нею не можна приховати неприємний смак препарату або вона незручна для застосування);
• швидкість настання очікуваного лікувального ефекту;
• обмеження при застосуванні препарату (наприклад, неможливість керувати автомобілем, вживати певні продукти харчування тощо);
• побічні ефекти лікування (часто пацієнти відмовляються від призначених їм препаратів через неприємні відчуття, закреп, нудоту тощо);
• повнота і доступність інформації про препарат;
• ціна препарату і вартість усього курсу лікування.

Якщо оцінити схеми призначення антибактеріальних препаратів для лікування урогенітального хламідіозу за вищезазначеними чинниками формування прихильності пацієнта до лікування, легко зробити висновок, що найбільш імовірно високий рівень комплаєнcу буде спостерігатися при призначенні азитроміцину в дозі 1 г одномоментно.

Можливо, саме з цих причин така схема лікування протягом тривалого часу розглядалася як базова першої лінії терапії низки ІПСШ (урогенітальний хламідіоз, мікоплазмози та ін.) і залишається в переліку груп препаратів вибору і схем їх призначення. Проте дедалі частіше застосування зазначеної схеми лікування урогенітального хламідіозу зумовлено лише випадками його неускладненого перебігу [26].
Так, звичайно, для забезпечення високого рівня прихильності пацієнта до лікування зручність прийому препарату важлива, але вважається, що можливим є досягнення високого комплаєнсу і у пацієнтів із вкрай низьким рівнем прихильності до лікування (наприклад, у активних споживачів ін’єкційних наркотиків) навіть при пожиттєвому прийомі препаратів з наявними побічними ефектами (наприклад, антиретровірусна терапія при ВІЛ-інфекції/СНІДі) [27]. Основним завданням є вироблення такої прихильності у пацієнта лікарем у процесі ефективного консультування з чітким роз’ясненням позитивних і негативних моментів дотримання або порушення пацієнтом режиму лікування [28]. Тому, на мою думку, потенційна прихильність пацієнта до тієї чи іншої схеми лікування не може розглядатися як основний критерій для вибору базової антибактеріальної терапії при лікуванні уражень сечостатевої системи хламідійної етіології.
Дещо складнішою є ситуація щодо питання врахування лікарем при призначенні базової антибактеріальної терапії резистентності збудника ІПСШ (точніше, штаму збудника, який уразив конкретного пацієнта) до антибіотика, призначення якого планується як базового. Адже саме наявність антибіотикорезистентності збудника ІПСШ, у тому числі Chlamydia trachomatis, може стати основною причиною неефективності лікування.

Література
1.    Мавров Г.И. Хламидийные инфекции: биология возбудителей, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика. – М.: АСТПРЕСС, 2004. – 521 с.
2.    Чинов Г.П. Поширеність і клінічна характеристика хламідіозу й трихомоніазу – двох найчастіших статевих інфекцій (огляд сучасних літературних даних та показників статистичної звітності) // Укр. журн. дерматол., венерол., косметол. – 2005. – № 1 (16). – С. 74-81.
3.    Мавров Г.І., Чинов Г.П. Контроль інфекцій, що передаються статевим шляхом, в епоху керованої охорони здоров’я // Укр. журн. дерматол., венерол., косметол. – 2005. – № 2 (17). – С. 66-72.
4.    ВОЗ. Глобальная стратегия профилактики инфекций, передаваемых половым путем, и борьбы с ними, 2006-2015 гг. // Всемирная организация здравоохранения. – 2007. – 70 с.
5.    ВОЗ. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). Информационный бюллетень № 110 (ноябрь 2013 года) // Всемирная организация здравоохранения [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs110/ru/index.html.
6.    Мавров Г.И., Нагорный А.Е. Азитромицин как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных Сhlamydia trachomatis // Імунологія та алергологія. – 2007. – № 3. – С. 78-81.
7.    Мавров Г.І., Губенко Т.В., Бондаренко Г.М., Унучко С.В., Нехаєва І.В. Вплив сечостатевого хламідіозу, уреаплазмозу на репродуктивну здатність людини // Укр. журн. дерматол., венеролог., косметол. – 2002. – № 2 (5). – С. 61-64.
8.    Олейник В. Комплексная терапия воспалительных заболеваний мочеполового канала (обзор литературы) // Укр. журн. дерматол., венерол., косметол. – 2008. – № 3 (30). – С. 96-101.
9.    Коляденко В.Г., Короленко В.В. Лечение инфекций, передающихся половым путем/ Применение антибиотиков согласно европейским стандартам// Медицинские аспекты здоров’я женщины. – 2008. – № 5/2 [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://mazg.com.ua/article/189.html.
10. Про удосконалення дерматовенерологічної допомоги населенню України: наказ МОЗ України від 07.06.2004 р. № 286.
11. Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим на дерматовенерологічні захворювання: наказ МОЗ України від 08.05.2009 р. № 312.
12. WHO. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. Geneva: World Health Organization 2003. – 640 р.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatmet Guidelines, 2010. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 2010;59 (RR-12): Р. 1 -114.
14. Lanjouw E. et al. 2015 European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. www.iusti.org/regions/europe/word_docs/Lanjouw_et_al_2015EuropeanCTGuideline_Final.doc
15. Canadian Guidelines on sexually transmitted infections – 2013. http://www.phac-aspc.gc.ca/std-mts/sti-its/cgsti-ldcits/section-5-2-eng.php
16. Гомберг М.А. Новые Европейские рекомендации по ведению больных с хламидийной инфекцией: основные положения // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2011. – № 5. – С. 102-106.
17. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клинические исследования лекарственных средств и их оценка с позиций доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. – 2011. – № 1-2 (32-33) [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.mif-ua.com/ archive/article/16256.
18. Оксфордский центр доказательной медицины. Уровни доказательности. – 2001 [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.cebm.net/ index.aspx?o=1025.
19. Chuen-Yen Lau, Azhar K. Qureshi Azithromycin Versus Doxycycline for Genital Chlamydial Infections: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials // Sexually Transmitted Diseases. – 2002. – Vol. 29. – Р. 497-502.
20. Цветкова Т.П., Смирнова Л.В.. Преимущества использования сафоцида для рациональной антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии в гинекологии // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2009. – № 5. – С. 78 -81.
21. Упницкий А.А. Принципы выбора и оценки эффективности антибиотиков // Лечебное дело. – 2010. – № 2. – С. 30 -35.
22. Офіційний сайт Європейського регіонального відділення IUSTI http://www.iusti.org/regions/Europe/ euroguidelines.htm.
23. Workowski K.A., Bolan G.A. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015. Recommendations and Reports June 5, 2015 / 64 (RR3); 1-137.
24. Комплаєнс хворих на алкогольну залежність: психологічні чинники формування, типологія, система психокорекції. Методичні рекомендації / ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України» – Харків, 2011. – 24 с.
25. Фармацевтична енциклопедія [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/ 3636/komplayens.
26. European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections, IUSTI, 2010.
27. Профилактика и лечение ВИЧ/СПИДа у потребителей наркотиков: глобальная перспектива/ Национальный институт наркологии (NIDA), Международное общество по СПИДу (IAS). – Вашингтон, 2010. – 126 с.
28. Аряєв М.Л., Котова Н.В., Старець О.О. Формування прихильності до антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дітей: навч. посіб. для викладачів. – К.: Март, 2006. – 232 с.

Продовження у наступному номері.