Сучасні можливості корекції невропатій різноманітного генезу: у фокусі – гомоцистеїн

Стаття у форматі PDF

Зазвичай осінь – це пора року, коли проводять безліч різноманітних наукових симпозіумів, форумів, виставок. Пандемія коронавірусної хвороби, що охопила світ, унесла певні корективи в наше життя, тож більшості запланованих подій із конференц-залів довелося переміститися у веб-простір.

Нещодавно низка медичних заходів різного рівня поповнилася ще однією «перлиною», адже відбулася науково-­практична конференція з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування захворювань нервової ­системи», котру було проведено під егідою Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця й Академії практикуючих неврологів.

Серед значної кількості цікавих виступів учасники конференції окремо відзначили доповіді, присвячені діагностиці та лікуванню невропатій різного генезу з урахуванням патогенетичного впливу гомоцистеїну. Одну з таких доповідей – ​«Лікування діабетичної полінейропатії: у фокусі – ​гомоцистеїн» – ​представила ­завідувачка кафедри неврології № 2 Харківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Олена Леонідівна Товажнянська.

На початку свого виступу Олена Леонідівна підкреслила, що захворювання периферичної нервової системи (ПНС) є дуже різноплановою групою захворювань як за етіологією ураження, так і за переважним залученням у патологічний процес основних структур – ​корін­ців, нервових сплетінь, міжреберних, периферичних і краніальних нервів. За етіологією ураження ПНС невропатії класифікують на нейродегенеративні, метаболічні, інфекційні, токсичні, спадкові, автоімунні, при системних захворюваннях (васкулітах) тощо. Залежно від рівня ураження ПНС розрізняють поліневропатії (ПНП), мононевропатії, множинні мононевропатії, радикулопатії, плексопатії, краніальні невропатії.

Серед захворювань ПНС актуальною проблемою є ПНП, які упродовж багатьох років міцно займають друге місце за розповсюдженістю серед захворювань ПНС, поступаючись лише вертеброгенним ураженням, проте значно переважають усі варіанти ураження ПНС за негативним впливом на якість життя пацієнтів і рівень інвалідизації. Сьогодні ПНП прий­нято розглядати як захворювання всього організму з реалізацією патологічного процесу на рівні ПНС у вигляді множинного симет­ричного ураження периферичних нервів із порушенням їхніх функції.

Потужним етіологічним чинником ураження ПНС є цукровий діабет (ЦД), який призводить до залучення до патологічного процесу майже всіх рівнів ПНС. Так, у середньому в третини хворих на ЦД виявляються клінічні ознаки порушення функції ПНС. Проте найчастішим неврологічним ускладненням ЦД є діабетична поліневропатія (ДПН) За даними когортних досліджень, майже 70% хворих на ЦД 1 та 2 типу мають ознаки дистальної симетричної ПНП, котра в ­15-20% пацієнтів супроводжується появою нейропатичного болю. Статистичні дані переконливо доводять, що розвиток ДПН значно збільшує економічне навантаження на пацієнта й суспільство взагалі. Так, загальні економічні витрати на лікування одного хворого із ЦД складають 6632 дол. США, а за наявності ДПН зазначена сума зростає до 12 492 дол., тоді як на терапію больової форми ДПН витрачається вже 30 755 дол.

Доведено, що факторами ризику появи ДПН є не лише ЦД, а й порушення толерантності до глюкози, метаболічний синдром та абдомінальне ожиріння. За їх наявності ймовірність розвитку ПНП зростає удвічі. Негативними наслідками ПНП, у т. ч. діабетичного генезу, є порушення рухової активності (периферичні парези), поява нейропатичного болю, порушення рівноваги із частими падіннями (сенсорна атаксія), висока ймовірність розвитку виразок на кінцівках / їх ампутації, зростання ризику інвалідизації/смерті, погіршення якості життя пацієнтів.

З погляду патоморфології формування будь-якої невропатії відбувається на тлі ураження аксона чи мієлінової оболонки нерва, тому всі ПНП розподіляють на 2 великі групі: аксональні, до яких відносяться дисметаболічні, паранеопластичні, нутритивні, токсичні, ятрогенні ПНП, та демієлінізуючі (автоімунні, парапротеїнемічні та інші ПНП). Проте збільшення тривалості захворювання призводить до формування змішаної форми ПНП – ​аксонально-демієлінізуючої. Клінічна симптоматика ПНП складається з 3 компонентів: рухових порушень, вегетативних змін, порушень чутливості. При більшості ПНП у першу чергу страждають найдовші нервові волокна, тому спочатку симптоми з’являються в дистальних відділах кінцівок, починаючи з ніг, а потім поширюються у висхідному напрямку, залучаючи й руки. М’язова слабкість при ПНП супроводжується м’язовою атрофією, гіпо- чи арефлексією; чутливі розлади проявляються у вигляді позитивної симптоматики (парестезії, гіперпатія, алодинія) та/або негативних симптомів (зниження поверхневої чутливості, пропріоцепції, порушення рівноваги). Вегетативні розлади проявляються зміною потовиділення, набряками дистальних відділів кінцівок, порушенням звичайного забарвлення шкіри кінцівок, трофічними виразками. ­Досить часто з’являються симпаталгії – ​погано локалізований біль розпираючого характеру, який дуже важко піддається лікуванню. Характерною ознакою ПНП є симетричність симптоматики, що свідчить про дифузний характер ураження нервових волокон.

Повертаючись до проблеми ДПН, доповідачка зауважила, що це також група симетричних варіантів ураження периферичних нервів, яка об’єднує гострі та хронічні ДПН, безбольові та больові її форми. До гострих симетричних форм ДПН відноситься гіперглікемічна, гостра сенсорна (кахектична) та терапевтично-­індукована ДПН. Об’єднує ці форми гост­рий розвиток, переважання сенсорної позитивної симптоматики у вигляді болів, гіперестезії, гіперпатії, алодинії й автономної дисфункції. З погляду патогенезу розвиток гострих форм ДПН пов’язаний із неконтрольованою гіперглікемією, нормалізація якої сприяє нівелюванню нев­рологічної симптоматики та поліпшенню стану хворих. Тому ці форми вважаються зворотними (reversible). Ятрогенна ПНП з’являється при дуже швидкій компенсації рівня глікемії за допомогою інсуліну / пероральних препаратів, але тривале підтримання нормоглікемії в подальшому поступово нівелює клінічну симптоматику. Хронічна симетрична ДПН представлена хронічною сенсомоторною, сенсорною й автономною ПНП. Типова хронічна сенсо­моторна ПНП характеризується комбінацією рухових, вегетативних, чутливих порушень, які зазвичай починаються зі стоп. У той же час атипова форма ДПН супроводжується невропатичним болем, чутливими розладами (гіпестезією поверхневих видів чутливості) та/або ознаками автономної дисфункції на тлі незміненої нервової провідності. Тобто хронічна сенсо­моторна ДПН розвивається при залучені до патологічного процесу довгих нервових волокон, які містять рухові, сенсорні та вегетативні складові, а атипова сенсорна форма – ​тонких волокон (поверхневої чутливості та автономних). Патогенез розвитку цих форм складається з негативного впливу гіперглікемії, метаболічних порушень, судинних розладів (мікро­ангіопатій) тощо, які нелегко коригуються. Тому хронічні форми ДПН вважаються незворотними (irreversible). Для хронічної больової форми ДПН характерний хвилеподібний перебіг із періодами ремісії та погіршення, тривалість больового синдрому перевищує 3 місяці. У переважній більшості випадків наявні негативні сенсорні порушення (гіпестезії). Гостра больова форма ДПН розвивається досить швидко і наростає за інтенсивністю, часто больова симптоматика супроводжується ознаками автономної дисфункції і може поєднуватися з нормальними результатами неврологічних тестів.

Загальний підхід до діагностики ПНП передбачає проведення ретельного опитування хворих, збір анамнезу, здійснення неврологічного тестування, лабораторних та інструментальних досліджень. Серед багатьох тестувань найважливішим є визначення порогу віб­раційної чутливості, адже це незалежний фактор ризику розвитку синдрому діабетичної стопи. Широко використовується електронейроміографія, що дає змогу довести симетричний варіант ушкодження периферичних нервів й діагностувати аксональний (за умови зниження амплітуди М‑відповіді та незначного зниження швидкості розповсюдження імпульсу), демієлінізуючий (за рахунок збільшення резидуальної латентності та зниження швидкості розповсюдження імпульсу) або змішаний тип ураження ПНС. Саме завдяки цьому дослідженню можна підтвердити або виключити діагноз ДПН, якій притаманна аксональна ПНП. Однак нейроміографічне тестування виявляє ураження лише великих мієлінізованих нервових волокон.

Слід пам’ятати, що ДПН – ​це діагноз виключення. Згідно з чинними рекомендаціями Американської діабетичної асоціації (2020), у хворих на ЦД слід виключити інший генез розвитку ПНП: токсини (наприклад, алкоголь), нейротоксичні препарати (наприклад, хіміотерапія), дефіцит вітаміну B12, гіпо­тиреоз, ниркові захворювання, злоякісні новоутворення (наприклад, множинна мієлома, бронхогенна карцинома), інфекції (наприклад, ВІЛ), хронічну запальну демієлінізуючу поліневропатію, спадкові невропатії та васкуліт.

Лікувальний алгоритм ДПН перед­бачає призначення етіологічної (компенсація ЦД; клас I, рівень доказовості А), патогенетичної (антиоксиданти, антигіпоксанти, препарати, які покращують стан метаболічних процесів; II, В), симптоматичної (зменшення больового синд­рому; II, В), відновлювальної (вітаміни, препарати нейротрофічної дії; II, В) терапії, а також корекцію гемодинамічних порушень (II, С), виконання вправ лікувальної фізкультури.

У міжнародних програмах профілактики та лікування ДПН приділяють значну увагу корекції рівня вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти та гомоцистеїну у хворих на ЦД. Відомо, що тривалий прийом метформіну навіть у дозуванні 850 мг 2 р/добу асоціюється зі зниженням концентрації вітаміну В₁₂, що може бути незалежним фактором розвитку ПНП у хворих на ЦД. Крім цього, вітаміни В₁₂ та В₆ відіграють вагому роль як коферменти метіонін-синтази та цистатіонін-синтази у процесах перетворення гомоцистеїну до метіоніну, що регулює вміст гомоцистеїну в крові. Інший шлях обміну гомоцистеїну у фолатному циклі тісно пов’язаний із наявністю фолат-залежних ферментів, для утворення яких необхідна фолієва кислота. Зниження рівнів вітаміну В12, фолієвої кислоти неминуче зумовлює збільшення концентрації гомоцистеїну. Доведено, що гіпергомоцистеїнемія чинить значний негативний вплив на різні органи та системи: вона сприяє розвитку ішемічної хвороби серця, інсульту, остеопорозу, депресії, ускладнює перебіг вагітності, а також зумовлює розвиток ЦД, ДПН. Гіпергомоцистеїнемія є фактором ризику інсулінорезистентності, дисфункції бета-клітин, чинить пряму ушкоджувальну дію на ендотелій артерій, сприяє значному підвищенню щільності судинної стінки, інгібує функцію натуральних антикоагулянтів (антитромбіну III, протеїну С), а гомоцистеїн визнаний біомаркером ДПН.

Автори одного дослідження, в якому взяли участь 1000 пацієнтів, серед яких 46 страждали на ЦД 1 типу та 954 осіб мали ЦД 2 типу, довели зростання рівня гомоцистеїну у хворих на ДПН (21,6±0,29 мкмоль/л) порівняно з особами без ДПН (6,8±2,9 мкмоль/л; р=0,0017). Узагальнення даних досліджень і метааналізів дало підстави рекомендувати проведення щорічного скринінгу рівнів гомоцистеїну та вітаміну В12 у хворих на ЦД. Корекція цих порушень за допомогою фолієвої кислоти, вітаміну В12 може сприяти зниженню ризику виникнення мікросудинних ускладнень ЦД 2 типу, зокрема ПНП.

Дуже важливим напрямом лікування будь-яких захворювань ПНС є відновлювальна терапія, яка сприяє процесам регенерації мієлінової оболонки та аксонів. Відомо, що ремієлінізація потребує підвищеного синтезу мієлінових субстанцій, яку можна підсилити шляхом збільшення надходження нуклеотидів. Додаткове введення в організм нуклеотидів потенційно створює умови для відновлення оболонки та аксонів нервових волокон, що покращує функціональний стан периферичних нервів.

Сьогодні на вітчизняному фармацев­тичному ринку з’явився полінуклеотидний комплекс під торговою назвою ­МієлоФАН; це посилена формула для відновлення та захисту нейронів при всіх видах невропатій. Він містить нуклеотиди – ​уридину монофосфат (50 мг) та цитидину монофосфат (5 мг), а також фолієву кислоту (0,5 мг), ­ціанокобаламін (5 мкг). Доповідачка підкреслила, що порівняння вмісту уридину в різних полі­нуклеотидних комплексах свідчить на користь комплексу МієлоФАН, адже в ньому концентрація цього нуклеотиду найбільша. Наявність вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти в його складі сприяє біо­синтезу білка, коензимів, ліпідів і протеїнів, завдяки чому підсилюється синтез мієліну. Крім цього, комбінація вітаміну В12 та фолієвої кислоти необхідна для зниження рівня нейротоксичного метаболіту – ​гомоцистеїну. Всі зазначені компоненти сприяють біосинтезу білка, активують процеси мієлінізації та попереджають / зменшують вираженість мікроангіопатій.

Отже, ДПН є частим ускладненням ЦД, яке спричиняє ранню інвалідизацію, зниження якості життя хворих. Хороший і тривалий контроль рівня глікемії, пато­генетична й відновлювальна терапія з використанням комплексу МієлоФАН дають змогу поліпшити якість життя пацієнтів із ДПН.

У рамках іншого онлайн-заходу заві­дувачка кафедри неврології та реф­лексотерапії Національної медичної академії після­дипломної освіти ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор ­Наталя ­Костянтинівна ­Свиридова представила доповідь «Аспекти лікування невропатій: у фокусі – ​гомоцистеїн», що базувалася на розгляді невропатій крізь призму класифікації МКХ‑10. Доповідачка підкреслила, що ураження ПНС у МКХ‑10 представлені у двох рубриках: G50-G59 (ураження окремих нервів, нервових корінців і сплетінь) та G60-G64 (полінейропатія й інші ураження ПНС).

Наталя Костянтинівна навела клініко-­інструментальні ознаки окремих нев­ропатій, зазначивши, що діагностику невропатії нюхового нерва, яка розвивається при коронавірусній інфекції, проводять із метою виключення інших причин аносмії та гіпосмії: ураження епітелію порожнини носа (хронічний риніт, поліпоз носа, атрофія слизової оболонки у старечому віці), внутрішньочерепні захворювання (пухлини / токсичне ураження головного мозку, порушення мозкового кровообігу).

Неврит зорового нерва характеризується переважним ураженням зорового диска; такий стан позначається як папіліт; якщо ураження нерва сталося за межами зорового яблука, тоді ця патологія має назву ретробульбарного нев­риту. Ідіопатичний неврит зорового нерва спостерігають при розсіяному склерозі, постінфекційному чи поствакцинальному енцефаломієліті, отруєнні метиловим спиртом / свинцем. У руб­риці «Інші ураження зорового нерва» (Н47.0) кодуються випадки компресії зорового нерва, кровотечі в його оболонку, ішемічної чи постінфекційної невропатії. За наявності первинного захворювання (наприклад, розсіяного склерозу) зазначене кодування в неврологічній практиці не застосовується; ця рубрика використовується лише тоді, коли не вдалося виявити первинне захворювання. До складу рубрики також входить первинна атрофія зорового нерва, хвороба Лебера, інші форми спадкової атрофії зорового нерва, комбінація атрофії зорового нерва з нецук­ровим діабетом і туговухістю.

Рубрика з кодом Н49.0 представлена паралічем зорорухового нерва (що спровокований ішемією у хворих на ЦД, артеріальну гіпертензію, васкуліт) та обмеженим внутрішньокраніальним гранулематозним процесом. Останньому захворюванню притаманний біль у ділянці надбрів’я й очного яблука на тлі відсутності змін із боку нервових волокон, що іннервують зіницю.

Згідно з критеріями діагностики нев­ралгії трійчастого нерва (G50), основним проявом останньої є поява коротко­часних (секунди, хвилини) пароксизмів інтенсивного болю стріляючого характеру в зоні іннервації однієї/декількох гілок нерва, котрі з’являються спонтанно чи провокуються розмовою, гримасами, струшуванням голови. Цій патології властива наявність тригерних зон у ділянці носа, щік, ясен (при доторканні до них спостерігається біль). ­Додатковими критеріями є відсутність випадіння чутливості й іншої неврологічної симптоматики, позитивна реакція на прийом антиконвульсантів. Спостерігати появу невралгії трійчастого нерва можна при оперізуючому герпесі, анев­ризмі, розсіяному склерозі, пухлині стовбура й основи черепа, стоматологічній патології.

До цього шифру також відносять параліч Белла (гостра невропатія лицьового нерва), поява якого зумовлена здавленням нерва в кістковому каналі за рахунок набряку чи запалення. Невропатія має ідіопатичний характер, але може бути спровокована вірусною інфекцією. Появі ­паралічу Белла сприяють артеріальна гіпертензія, ЦД, вагітність, бруцельоз, сифіліс, отит, пухлини, лейкемічна інфільтрація, саркоїдоз, розсіяний склероз. У деяких хворих на невралгію трійчастого нерва формуються незворотні остаточні зміни у вигляді парезів, контрактури мімічних м’язів, синдрому «сліз крокодила», дизакузії, дисгевзії, хронічного больового синдрому. При формуванні діагнозу зазначають фазу патологічного процесу (прогресування, стабілізація, відновлення) та ступінь слабкості мімічних м’язів (легкий або значний парез).

Нюанси диференційної діагностики аксонопатій і демієлінізуючих ПНП наведено в таблиці.

Значну увагу доповідачка приділила новітнім напрямам терапії невропатій і ПНП різноманітного генезу, а саме – ​застосуванню нуклеотидів (уридину, цитидину) та вітаміну В12, фолієвої кислоти. Згідно з результатами подвійного сліпого рандомізованого дослідження, ­використання комбінації цитидину монофосфату й уридину трифосфату значно поліпшує стан пацієнтів з компресійними невралгіями. Відомо, що уридину монофосфат впливає на піримідинові рецептори шванівських клітин, стимулює у них процеси диференціювання та сприяє утворенню ними мієлінових оболонок. Уридин бере участь у біохімічних процесах синтезу церамідів, сфінгомієліну та сфінгозину – ​ліпідів, що необхідні для відновлення мієлінових оболонок аксонів. Окрім цього, уридин має прямий аналгетичний ефект. Цитидину монофосфат бере участь у синтезі складних ліпідів – ​сфінгомієліну (головного складника мієлінової оболонки), а також у клітинному метаболізмі, синтезі білка. В організмі цитидин частково перетворюється на уридин.

Зазначені нуклеотиди містяться в комплексі МієлоФАН: активні компоненти – ​уридину монофосфат (50 мг), цитидину моно­фосфат (5 мг), фолієва кислота (0,5 мг), ціанокобаламін (5 мкг). Концентрація уридину в комплексі МієлоФАН значно перевищує його вміст в інших полінуклеотидних комплексах. Незважаючи на різноманітну ступінь фосфорилювання уридину чи цитидину у складі цих комплексів, ефективність усіх препаратів базується здебільшого на наявності та вмісті уридину у відповідних лікарських формах. Саме ця характеристика (висока концентрація уридину) вигідно відрізняє МієлоФАН від інших полінуклеотидних комплексів.

Велика доказова база свідчить про необхідність підвищення рівнів фолієвої кислоти та ціанокобаламіну з метою відновлення нервових клітин. Окрім уридину та цитидину, МієлоФАН містить фолієву кислоту й ціанокобаламін, що дає змогу нівелювати негативні наслідки гіпергомоцистеїнемії. Підвищення рівня гомоцистеїну спричиняє активацію нейродегенеративних процесів та асоціюється зі зростанням активності апоптозу. Встановлено, що з метою попередження розвитку гіпергомоцистеїнемії необхідно до схеми лікування ПНП додати вітамін В₉ (фолат) і В₁₂ (ціанокобаламін). Ціанокобаламін і фолієва кислота підтримують метаболізм нервової тканини (біосинтез білка, процеси мієлінізації), сприяють профілактиці та зниженню виразності мікроангіопатій. Поєднання вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти необхідне для зниження рівня нейро­токсичного метаболіту – ​гомоцистеїну.

Дуже цікавими є результати дослідження ефективності полінуклеотидного комплексу з вітамінами В9 та В12 ­МієлоФАН (50 мг уридину монофосфату, 3 мкг вітаміну В₁₂, 400 мкг фолієвої кислоти) у ­хворих із невропатіями різноманітного генезу (n=212). Відкрите проспективне багатоцентрове дослідження, що було проведене в 76 центрах первинної медичної допомоги в Португалії, довело доцільність такої терапії. Препарат призначали 1 р/добу (1 капсула) протягом 60 днів. Після закінчення 2-місячного курсу лікування, за даними валідованого опитувальника оцінки болю PDQ, було відзначено зниження середньої інтенсивності болю із 6,6 бала до 3,7 бала (р<0,0001). Окрім цього, зазначена терапія сприяла скороченню застосування супутніх лікарських препаратів у більшості (75,6%) пацієнтів порівняно із початковим показником.

Отже, МієлоФАН містить нуклеотиди, що необхідні для відновлення основних компонентів мієлінової оболонки (сфінгомієліну та гліцерофосфоліпідів). Інші компоненти комплексу МієлоФАН (фолат і ціанокобаламін) беруть участь у процесах мієлінізації та біо­синтезу білка в нейронах, знижують рівень гомоцистеїну (нейротоксичного метаболіту, який зумовлює апоптоз). ­МієлоФАН сприяє відновленню ушкоджених нервових волокон, прискоренню проведення нервового імпульсу, попередженню загибелі нейронів; може бути рекомендований при діабетичній, алкогольній, токсичній ПНП, ішіасі, радикуліті, болі в попереку, невриті лицьового та трійчастого нерва, міжреберній невралгії. МієлоФАН ​можна вважати посиленою формулою для відновлення та захисту нейронів за наявності всіх видів невропатій.

Підготувала Тетяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (489), 2020 р.