Проблема подолання рефрактерності до гіпотензивної терапії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічними порушеннями

Стаття у форматі PDF

Артеріальна гіпертензія (АГ) часто виникає на тлі різноманітних метаболічних порушень, що супроводжується підвищеним кардіоваскулярним ризиком і потребує потужнішого гіпотензивного лікування. Про оптимальні підходи щодо вибору антигіпертензивної терапії у таких хворих в межах XXI Національного конгресу кардіологів України, який відбувся цьогоріч у вересні в онлайн-режимі, розповів завідувач відділу артеріальної гіпертензії та профілактики її ускладнень ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України» (м. Харків), професор, д. мед. н. Сергій Миколайович Коваль.

Відповідно до настанови з діагностики й лікування АГ Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (ESC/ESH, 2018), резистентною АГ вважається тоді, коли застосування рекомендованих терапевтичних підходів не забезпечує зниження артеріального тиску (АТ) <140/90 мм рт. ст. за даними добового амбулаторного або домашнього моніторування у пацієнтів із підтвердженим комплаєнсом. При цьому лікувальні підходи включають як заходи з модифікації способу життя, так і комбіновану фармакотерапію в оптимальних дозах щонайменше трьома антигіпертензивними препаратами, один з яких є діуретиком.

Причини розвитку АГ

Слід відмітити, що резистентна АГ потребує диференційної діагностики з псевдорезистентною та вторинною АГ. Основними причинами псевдорезистентної АГ є низька прихильність до лікування, неправильна методика вимірювання АТ, феномен білого халата, виразна кальцифікація плечової артерії, призначення нераціональних комбінацій та неадекватних доз гіпотензивних засобів. Серед найчастіших етіологічних факторів вторинної АГ – ​первинний гіперальдостеронізм, реноваскулярна АГ, хронічна хвороба нирок (ХХН) та синдром обструктивного апное сну. До розвитку справжньої резистентної АГ насамперед приз­водять цукровий діабет (ЦД) 1-го та 2-го типу, ожиріння, виразна гіпертрофія лівого шлуночка (ЛШ), ХХН тощо.

Важливо, що жирова тканина є активним метаболічним та ендокринним органом, що відіграє важливу роль у розвитку метаболічного синдрому та ЦД 2-го типу. На сьогодні адипоцити розглядаються як клітини, що продукують різноманітні біологічно активні речовини, які мають пресорні та прозапальні властивості. Зокрема, такий гормон жирової тканини, як лептин шляхом активації симпатичної нервової системи (СНС) та безпосереднього впливу на нирки (посилення реабсорбції натрію) спричиняє підвищення АТ. Також жирова тканина секретує велику кількість адипоцитокінів, які впливають на чутливість тканин до інсуліну, запалення і тромбогенез (Moreira et al., 2015).

Характер розподілу жирової тканини є вагомим фактором у прогнозуванні ризику розвитку серцево-судинних ускладнень при АГ. Так, центральне або абдомінальне ожиріння вважається особливо несприятливим щодо прогнозу кардіоваскулярних подій (Недогода та співавт., 2009). Наприклад, доведений взаємозв’язок між ожирінням, активністю СНС і гіпертензивним пошкод­жен­ням органів-­мішеней у молодих пацієнтів із надлишковою масою тіла або ожирінням (Moreira et al., 2015).

Поява при ожирінні інсулінорезистентності (зниження реакції інсулінчутливих тканин до інсуліну при його достатній концентрації) та, відповідно, компенсаторної гіперінсулінемії викликає підвищення активності симпатоадреналової системи, що своєю чергою ініціює розвиток АГ. Надмірне виділення катехоламінів при гіпер­симпатикотонії супроводжується збільшенням серцевого викиду, загального периферичного опору судин, секреції реніну та, як наслідок, активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Клінічно активація СНС у певних пацієнтів може проя­витися підвищенням частоти серцевих скорочень, але це не є достовірним клінічним маркером. До типових ознак гіперсимпатикотонії належать дискомфорт у ділянці серця, гіперемія обличчя, лабільність АТ протягом дня, пітливість та тремор як прояв вегетативної дисфункції.

Крім того, чимало факторів кардіоваскулярного ризику (стрес, гіподинамія, куріння, нераціональне харчування тощо) сприяють гіперактивності СНС та тривалому утриманню високого рівня АТ. У нормі АТ вдень на 10‑20% вищий, ніж у нічний період, що зумовлено нормальним функціонуванням вегетативної нервової системи.

Переважання тонусу симпатичної нервової системи над парасимпатичною у нічний час призводить до формування несприятливого добового профілю АТ за типом non-dipper або night-peaker (недостатнє зниження чи підвищення АТ уночі). Такі типи добового профілю АТ є прогностично несприятливими, оскільки ризик виникнення кардіоваскулярних ускладнень у таких пацієнтів майже втричі вищий порівняно з пацієнтами, що мають нормальний циркадний ритм АТ (Verdecchia et al., 2012).

За даними добового моніторування АТ, в осіб з АГ та метаболічними порушеннями реєструються виразніша варіа­бельність АТ протягом дня й особливо високі показники у нічний період порівняно із хворими на АГ без розладів обміну речовин (Жернакова та співавт., 2011).

Цільові рівні АТ

Які ж цільові рівні АТ запропоновані в сучасних європейських рекомендаціях під час лікування АГ? Так, на початковому етапі антигіпертензивної терапії в усіх пацієнтів необхідно знизити АТ до рівня <140/90 мм рт. ст. За умови хорошої переносимості призначеного лікування у біль­шості хворих бажано досягти показника АТ <130/80 мм рт. ст., але не нижче, ніж 120/70 мм рт. ст.

Варто зазначити, що в осіб віком >65 років рекомендованим є рівень систолічного АТ (САТ) 130‑139 мм рт. ст., менше за 65 років – ​120‑129 мм рт. ст. При цьому показник діастолічного АТ (ДАТ) має становити <80 мм рт. ст. (але, як вказано вище, не нижче за 70 мм рт. ст.) для всіх пацієн­тів з АГ незалежно від рівня серцево-судинного ризику та супутніх захворювань.

Досить складним завданням є досягнення цільових рівнів АТ у хворих на АГ та метаболічні розлади (ожиріння, ЦД тощо) навіть при застосуванні оптимальних фіксованих комбінацій гіпотензивних засобів із достатньою доказовою базою. Відомо, що 72% пацієнтів з АГ не досягають цільового рівня АТ через три місяці регулярної комбінованої антигіпертензивної терапії у вигляді двох препаратів основних груп гіпотензивних ліків.

Оптимальні підходи щодо вибору антигіпертензивної терапії

Враховуючи патофізіологічні особливості формування АГ на тлі порушень метаболізму, доцільним є додаткове застосування таких гіпотензивних препаратів, які б впливали на центральні механізми регуляції АТ та превентували гіперактивацію СНС. Відомо, що тонус СНС регулюється центральними структурами, розташованими у вентролатеральній області довгастого мозку шляхом впливу на І1-імідазолінові рецептори, а їхня стимуляція зменшує тонус СНС і, відповідно, сприяє зниженню АТ.

Так, у пацієнтів з АГ та метаболічними порушеннями препаратом вибору для включення у стартову комбіновану гіпотензивну терапію можна вважати моксонідин (Фізіотенс^®), оскільки йому властивий багатофакторний механізм дії на основні патогенетичні ланки формування АГ. Моксонідин не тільки забезпечує ефективний контроль АТ, але й знижує чутливість до інсуліну, покращує показники вуглеводного та ліпідного обміну. Саме тому раннє додавання цього препарату до комбінованої терапії АГ сприяє ефективному зниженню АТ завдяки зменшенню гіперсимпатикотонії.

Моксонідин (Фізіотенс^®) вибірково з високим ступенем спорідненості зв’язується з І₁-імідазоліновими рецепторами в довгастому мозку, завдяки чому знижується симпатична активність нервової системи на периферії (зокрема, продукція норадреналіну в судинній стінці) та периферичний опір в артеріолах без зміни об’єму серцевого викиду. Разом із цим моксонідин має незначну спорідненість до центральних α₂-адренорецепторів, що сприяє низькій частоті розвитку побічних ефектів порівняно із клонідином.

Механізм позитивного впливу моксонідину на вуглеводний обмін зумовлений тим, що останній збільшує експресію β-суб­одиниць рецепторів інсуліну в тканинах  експериментальних моделей. Це супроводжується поліпшенням передачі сигналу інсуліну в скелетних м’язах та печінці (Friedman et al., 1998).

Також для моксонідину (Фізіотенсу) характерна висока біодоступність, оскільки його пікова концентрація у крові виявляється вже через 1 год після перорального приймання. Незважаючи на короткий період напіввиведення (2,6 год), гіпотензивний ефект моксонідину триває протягом 24 год за рахунок міцного зв’язку з І1-імідазоліновими рецепторами в довгастому мозку.

Моксонідин (Фізіотенс^®) продемонстрував відмінний анти­гіпертензивний ефект у багатьох клінічних вип­робуваннях. Так, в обсерваційному проспективному дослід­жен­ні було підтверджене ефективне зниження АТ при застосуванні препарату в складі комбінованої антигіпертензивної терапії. Додавання моксонідину в дозі 0,4 мг/добу до стандартного гіпотензивного лікування протягом шістьох місяців зумовлювало зниження САТ і ДАТ у середньому на 23 і 12,9 мм рт. ст. відповідно (Abellan et al., 2005).

Результати міжнародного багатоцентрового відкритого обсерваційного дослід­жен­ня MERSY показали виразний анти­гіпертензивний ефект моксонідину в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами в 5 тис. пацієнтів із неконтрольованою АГ та метаболічними порушеннями. Зокрема, зас­тосування моксонідину забезпечувало додаткове зниження АТ більш як на 20 мм рт. ст. При цьому досягнення цільового рівня АТ (<130/80 мм рт. ст.) у хворих на ЦД спостерігалося у 40% випадків. Також на тлі терапії моксонідином у пацієнтів було зареєстроване зниження ваги орієнтовно на 3,6 кг.

У цьому ж дослід­жен­ні було показано, що терапія моксонідином сприяла покращенню показників ліпідного обміну. Так, спостерігалося зниження загального холестерину на 8%, холестерину ліпопротеїнів низької щільності – ​на 9%, тригліцеридів – ​на 24% (Chazova, 2013).

Схожі результати щодо ефективного контролю АТ та зменшення надлишкової маси тіла у пацієнтів з АГ та ожирінням на тлі лікування моксонідином були отримані у постмаркетинговому оглядовому дослід­жен­ні CAMUS. Застосування моксонідину, крім гіпотензивного ефекту, асоціювалося з достовірним зниженням ваги у хворих залежно від вихідного значення індексу маси тіла. Так, максимальне зменшення маси тіла спостерігалося у групі пацієнтів з ожирінням ІІІ ст. і становило в середньому 4 кг. На додачу, були отримані дані стосовно здатності моксонідину знижувати ступінь виразності гіпертрофії ЛШ (Sharma et al., 2004).

Крім того, у випробуванні ALMAZ проводили оцінку впливу моксонідину та метформіну на глікемічний профіль у пацієнтів із надлишковою масою тіла, АГ 1-го ступеня, порушенням толерантності до глюкози або ЦД 2-го типу. Отримані результати засвідчили, що моксонідин підвищував чутливість тканин до інсуліну, оскільки рівень інсуліну в плазмі крові після перорального приймання препарату знижувався. Така властивість моксонідину може сприяти профілактиці розвитку ЦД, а відповідно, попереджати виникнення фатальних серцево-судинних подій (Chazova, 2006).

Таким чином, препарати центральної дії, зокрема моксонідин (Фізіотенс^® ), є вельми корисною та обґрунтованою оп­цією антигіпертензивної терапії у пацієнтів з АГ і метаболічними порушеннями для забезпечення ефективного контролю АТ та суттєвого зниження кардіоваскулярного ризику.

Довідка «ЗУ» 

Препарат Фізіотенс^® компанії Abbott є оригінальною молекулою моксонідину, який призначають у межах комбінованої терапії пацієнтів з АГ та ожирінням, цукровим діабетом, метаболічним синдромом й іншими супутніми станами. Він сприяє зменшенню периферичного судинного опору з подальшим зниженням АТ. 

Докази щодо ефективності та безпеки Фізіотенсу були отримані в межах клінічних досліджень, результати яких наведені у цій публікації, та, зокрема, доступні у науковій літературі. Таким чином, Фізіотенс^® є дієвим препаратом із прийнятним профілем безпеки.

Підготувала Людмила Онищук

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (72) 2020 р.