Акне: сучасні терапевтичні можливості

Серед хронічних запальних дерматозів неінфекційного генезу акне має виняткове місце, адже є одним із найрозповсюдженіших захворювань шкіри в осіб молодого віку, що трапляється у 85% юнаків і дівчат віком від 12 до 20 років; пік захворюваності припадає на 16-річний вік. Останнім часом серед жінок віком понад 25 років частіше спостерігаються т. зв. пізні акне, котрі потребують індивідуального підходу до обстеження та призначення терапії.

Захворювання характеризується прогредієнтним перебігом, формуванням психоемоційних розладів (переважно депресивного характеру) приблизно в половини пацієнтів (як результат персистенції захворювання впродовж років у зв’язку з неефективною противугревою терапією), а також різко знижує якість життя хворих, включаючи фізичну, емоційну та соціальну складові. Тяжкі форми, що спричиняють значні косметичні вади у вигляді гіпо- та гіпертрофічних рубців, становлять від 5 до 15% усіх випадків. При акне відзначається складна роль спадкових факторів, які впливають на розвиток цього захворювання; саме це визначає генетично детермінований тип секреції сальних залоз у період статевого дозрівання.

Згідно з Європейськими стандартами лікування акне, група з розроблення нормативів оптимізувала класифікацію акне, використовуючи досить просту клінічну класифікацію: комедональні, папуло-­пустульозні, більш тяжкі папуло-пустульозні, тяжкі вузлуваті та конглобатні акне.

Етіологія та патогенез

Відомі п’ять безпосередніх причин акне:

1) збільшення проліферації базальних кератиноцитів у волосяних протоках;
2) неповний розподіл кератиноцитів унаслідок порушеного апоптозу з подальшою обструкцією волосяних протоків;
3) андрогенно-опосередковане збільшення виділення шкірного сала;
4) колонізація комедонів специфічними мікро­організмами – Propionibacterium;
5) запалення в самому комедоні та навколо нього.

Що стосується складу мікробіоценозу різних клініко-морфологічних форм вугрових елементів, то за частотою ліпофільні анаеробні грампозитивні палички P. acnes посідають 4-те місце після ліпофільних грибів маласезії, стафілококів і Candida. Хоча для мікробіоценозу комедонального висипу (первинних елементів акне) вони є найзначимішими, поступаючись лише M. furfur.

Останнім часом у літературі приділяється дедалі більше уваги спадковим чинникам при акне, ­зокрема генам розпізнавальних рецепторів природної імунної системи – Toll-подібним рецепторам. У патогенезі акне провідною ланкою є спадково зумовлена гіперандрогенія, що може проявлятися у вигляді абсолютного збільшення кількості гормонів або підвищеної чутливості рецепторів до нормальної чи зниженої кількості андрогенів в організмі. У клітинах сальних залоз (себоцитах) тестостерон під впливом ферменту 5α-редуктази 1 типу переходить у дещо активніший метаболіт – дигідротестостерон, що є безпосереднім стимулятором росту та дозрівання себоцитів, утворення шкірного сала.

У збільшеному об’ємі шкірного сала знижується концентрація незамінної α-ліноленової кислоти, котра пригнічує експресію ферменту трансглутамінази, що зумовлює ретенційний гіперкератоз у протоці сально-волосяного фолікула. Перевага процесів проліферації та дискератозу над десквамацією епітелію згодом спричиняє закриття протоки сально-­волосяного фолікула та створює сприятливі анаеробні умови для розмноження факультативних анаеробів P. acnes і P. granulosum.

Окрім того, в протоці сально-волосяного фолікула містяться аеробні стафілококи та мікрококи. Ана­еробні умови в нижній частині протоки сально-­волосяного фолікула є несприятливими для аеробних бактерій, тому стафілококи та мікрококи локалізуються у верхній частині протоки та не мають суттєвої ролі в патогенезі акне (на відміну від P. аcnes).

Позаклітинна ліпаза мікроорганізмів гідролізує тригліцериди шкірного сала до гліцерину, що є поживним субстратом для мікроорганізмів, а також сприяє накопиченню вільних жирних кислот із комедоногенними властивостями. Прозапальні цитокіни, як-от ІЛ‑1α, ІЛ‑1β, ІЛ‑8, TNF (фактор некрозу пухлини), діють на стінку сально-волосяного фолікула, активують процеси кератинізації, зумовлюючи фолікулярний гіперкератоз.

Концентрація ІЛ‑1α в ділянці відкритих комедонів у 1000 разів перевищує таку на ділянках здорової шкіри. Доведено, що акне в дорослих жінок відрізняється від підліткового. Клінічна картина в цих випадках характеризується більш запальними та глибокими довготривалими проявами з меншою кількістю елементів висипу (папули, вузли та кісти), що переважно локалізуються в ділянці нижньої щелепи.

Уже не один рік вивчається роль дієти при акне; відомо, що у 80% хворих після надмірного споживання вуглеводів упродовж 10 днів змінюється склад шкірного сала та спостерігається різке загострення захворювання. За даними деяких дослідників, після андрогенних гормонів і генетичних чинників дієті відводиться за значимістю 3-тє місце в генезі акне. Низьковуглеводна дієта, впливаючи на рівень андрогенів в організмі та покращуючи чутливість до інсуліну, знижує ризик появи акне.

Одну з ключових ролей у провокуванні маніфестації акне має схильність населення до західної дієти, що характеризується вмістом продуктів із високим глікемічним індексом і ризиком розвитку метаболічного синдрому з формуванням інсулінорезистент­ності, а отже, й маніфестацією гіперандрогенії.

Варіанти

Відомі різні клінічні варіанти акне: звичайні (вульгарні), конглобатні, фульмінантні, акне новонароджених, стероїдні та тяжкі форми захворювання.

Звичайні акне (аcne vulgaris) можуть бути двох типів: запальні та незапальні. При легких акне переважають папули з декількома пустулами, при помірних – папули та пустули, а вузлувато-кістозні ураження характерні для тяжких акне. У разі тяжкого перебігу передумовою є коморбідні захворювання (гіперандрогенія, імунні відхилення, медикаментозні та токсичні фактори). Проте досить часто ускладнений перебіг акне пов’язаний із нераціональною терапією початкових стадій захворювання, зі спадковістю та гормональними відхиленнями.

Тяжкі форми акне трапляються в 5-14% випадків. Конглобатні акне (аcne conglobata) – тяжка форма, за котрої локалізація спостерігається на обличчі, верхній частині тулуба, плечах; характеризується глибокими вузлувато-кістозними висипами, що руб­цюються, та множинними закритими подвійними та потрійними комедонами, котрі можуть зливатися в масивний інфільтрат.

Частина конглобатних вузлів розм’якшується та відкривається кількома отворами з ­виділенням гнійно-сукровичного ексудату. Сідниці, передпліччя, волосяна частина голови також можуть бути уражені. У чоловіків конглобатні акне є тяжчими, ніж у жінок. Ці висипи інколи поєднуються з целюлітом волосяної частини голови, гнійним гідраденітом.

Фульмінантні акне (аcne fulminans) – найтяжча форма кістозних акне, що характеризується вузлуватими та гнійними акне, поєднаними з різними системними маніфестаціями. Зазвичай захворювання трапляється в осіб чоловічої статі віком 13-16 років. У хворих із типовими легкими чи помірними акне раптово з’являється висип фульмінантних акне без попереднього розвитку мікро­комедонів. Згодом спостерігаються запальні вогнища, котрі перетворюються на болючі бляшки з брудними кірками. Ураженою є шкіра обличчя, шиї, грудей, спини, рук; після виразок формується рубцювання. Супроводжувати процес на шкірі можуть остеолітичні кісткові ураження.

Системні ураження при фульмінантних акне включають лихоманку, артралгії, міалгії, гепато­спленомегалію та значну слабкість. Більш незвичними формами тяжкого перебігу акне є низка деяких синдромів. Зокрема, це може бути SAPHO-­синдром (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis), за кот­рого спостерігається вузлувата еритема, лабораторно – протеїнурія, лейкоцитоз, анемія.

Зливний набряк обличчя (хвороба Морбігана) – незвичайний прояв акне. Клінічно – в середній час­тині обличчя та щік утворюється набряк м’яких тканин червоного кольору дерев’янистої щільності. За тяжкого перебігу формується флюктуація. Крім того, описані такі тяжкі форми акне, як PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) – гене­тично зумовлене захворювання, що характеризується піогенним артритом, гангренозною піодермією й акне, а також PASH (pioderma gangrenosum, аcne, hydradenitis suppurativa) – автозапальний синд­ром, за котрого спостерігаються гангренозна піо­дермія, акне, супуративний гідраденіт (ураження апокринових потових залоз).

Хлоракне належить до тяжких форм, що зумовлено галогенізованими вуглеводами; деякі з них є суперактивними токсинами. Клінічні прояви розрізняють залежно від природи речовини. У разі гост­рого хімічного отруєння вже через декілька годин з’являються еритематозні плями, згруповані комедони. Шкіра на обличчі має безліч папул, кіст та абс­цесів. Процес триває впродовж місяців (із повторними проявами гострого запалення). Захворювання може тривати роками та десятиріччями.

Лікування

Різноманітні патогенетичні механізми розвитку акне, а також варіабельність клінічних форм захворювання зумовлюють широкий спектр методів лікування, що дає змогу широко використовувати топічні та системні методи лікування. В Європейських доказових рекомендаціях із лікування акне автори розподілили клінічні рекомендації на такі підгрупи: рекомендації високої сили, середньої та низької, відкриті рекомендації, а також негативні.

Такий підхід із терапевтичними пропозиціями передбачав клінічний розподіл хворих із:

• комедональними акне;
• слабкими та помірними папуло-пустульозними акне;
• тяжкими папуло-пустульозними чи помірними вузлуватими акне;
• сильними вузлуватими та конглобатними акне (рис. 1-3).

У рекомендаціях із лікування комедональних акне запропоновано лише топічну терапію у вигляді азелаїнової кислоти, бензоїлпероксиду, топічних ретиноїдів. Негативні рекомендації в цьому розділі включають топічні антибіотики, гормональні антиандрогени, системні антибіотики, системний ізотретиноїн, ультрафіолетове опромінення.

В Європейських рекомендаціях значну увагу приділено обґрунтуванню введення до протоколів доксицикліну при незначних і помірних формах папуло-пустульозних акне. У розділі пропозицій низької та середньої сили терапії вже фігурує лікування системним антибіотиком (доксициклін або лімециклін) у поєднанні із зовнішньою терапією адапаленом. Такі самі рекомендації розповсюджуються й на протоколи лікування тяжких папуло-­пустульозних, помірно вузлуватих, тяжких вузлуватих і конглобатних форм акне.

Другим напрямом системної терапії акне, крім препаратів тетрациклінового ряду, є курсове призначення системних ретиноїдів. Курс лікування системним ретиноїдом розрахований на 6 міс, а доксицикліном – на 3 міс. Класифікація ретиноїдів представлена чотирма поколіннями. Перше покоління – третиноїн та ізотретиноїн; друге – етретинат (препарат із великою кількістю побічних ефектів); третє покоління знайшло для себе застосування в онкології; четверте представлене сучасною формулою – адапаленом.

У разі призначення системних ретиноїдів лікар повинен бути впевненим у відсутності серйозних протипоказань; якщо при обстеженні їх було встановлено, лікар змінює схему лікування для такого хворого. Терапією, згідно з протоколами, будуть субантибактеріальні дози доксицикліну та топічне лікування (переважно фіксованими комбінаціями).

Ретиноїди розподіляють на природні та синтетичні (ароматичні). До природних належать ретинол, ретиналь і ретиноєва кислота; до синтетичних – етретинат, ацитретин, адапален, третиноїн, ізотретиноїн і тазаротен.

Адапален – ретиноподібна речовина, що є похідною нафтойної кислоти. Ця речовина модулює клітинну диференціацію та кератинізацію, а також пригнічує запальний процес у шкірі. Отже, механізм дії адапалену на шкіру запобігає розвитку акне, адже він зв’язується з ретиноїдними рецепторами ядра клітин і в такий спосіб сприяє диференціації епітеліальних клітин фолікулів, що спричиняє зменшення кількості мікрокомедонів і запобігає розвитку папуло-­пустульозних форм акне.

Обрання методів лікування акне (згідно з міжнародними рекомендаціями) зумовлене тяжкістю перебігу захворювання, а також результатами місцевого лікування.

У разі тяжкого перебігу акне доцільним є лікування системними препаратами, адже вони (як і топічні), інгібуючи проліферацію та диференціювання себоцитів, зумовлюють зниження секреції шкірного сала й атрофію сальних залоз. Потрібного ефекту досягають за тривалого призначення високих доз (від 6 міс до 1 року). Відома тісна кореляція між рівнем ретинолу в крові та функцією імунної системи.

Імуномодулювальні властивості ретинолу є такими: участь в антитілоутворенні; імуностимулювальний ефект для всіх тимусозалежних антигенів; зниження імунодепресивної дії глюкокортикоїдних гормонів; стимуляція клітинних популяцій у реакції бластної трансформації лімфоцитів; стимуляція фагоцитарної активності макрофагів; підвищення лізосомальної та комплементарної активності сироватки крові; стимуляція фагоцитарної активності нейтрофільних гранулоцитів.

Ізотретиноїн – стереоізомер трансретиноєвої кислоти. Препарат пригнічує активність сальних залоз і зменшує їхні розміри; впливаючи на хемотаксис і фагоцитоз лейкоцитів, здійснює протизапальну дію. У разі системної терапії в адекватному дозуванні ізотретиноїн сприяє зменшенню розмірів сальних залоз і зниженню їхньої секреції на 80-90% через 2 тиж після початку лікування. Встановлено, що системний ретиноїд, взаємодіючи з ядерними рецепторами, впливає на процеси диференціювання клітин сальних залоз, сприяє пригніченню активності та різкому зниженню екскреції шкірного сала. Знижене салоутворення зберігається протягом кількох місяців після відміни препарату. Одночасно знижується колонізація P. acnes. Незважаючи на високу клінічну ефективність, системний ретиноїд може спричинити низку серйозних побічних ефектів (насамперед тератогенний та ембріотоксичний).

Одним із важливих досягнень у лікуванні акне є розроблення зовнішніх лікарських засобів, які містять ретиноїди та їхні синтетичні аналоги. Топічні ретиноїди – препарати першої лінії; призначаються як базова та підтримувальна терапія в разі легкого й середнього ступеня тяжкості захворювання. Згідно з рекомендаціями Глобального альянсу з лікування акне, за легкого перебігу акне з перевагою комедонів показані топічні ретиноїди, а в разі папуло-сквамозних висипів – топічні ретиноїди в поєднанні з топічними антибіотиками та/або бензоїлпероксидом.

Бензоїлпероксид – відомий сильний проти­мікробний агент, який є ефективнішим за топічні антибіотики. Насамперед ефективне призначення фіксованих комбінацій, до котрих належать такі препарати в різних сполученнях: азелаїн, третиноїн, бензоїлпероксид, кліндаміцин, еритроміцин. Ці комбінації спрямовані на блокування комедоногенезу, розмноження специфічних мікроорганізмів і запальної реакції.

Топічні ретиноїди чинять антикомедогенну та комедонолітичну дію. Результат – деблокування сально-­волосяних фолікулів, усунення анаеробних умов і зниження кількості P. acnes. Варто відзначити, що топічні ретиноїди знижують уміст жирних кислот у мікрокомедоні та посилюють проникнення інших лікарських засобів до волосяних фолікулів. Топічні препарати можуть бути у формі гелів, емульсій, кремів, розчинів.

Адапален – синтетичний ретиноїд четвертого покоління, є похідним нафтойної кислоти з ретиноїдною активністю; це безпечний та ефективний топічний ретиноїд. Гель адапален має швидку, сильну протизапальну та протикомедогенну дію, що дає йому змогу бути препаратом вибору для більшості пацієнтів з акне. У разі поєднання з доксицикліном гель є ефективним при середньотяжких і тяжких формах акне. Гель адапален/бензоїлпероксид застосовується як підтримувальна терапія після досягнення терапевтичного ефекту, а також як доцільна протирецидивна.

Третиноїн (транс-ретиноєва кислота) – ретиноїдний метаболіт природного вітаміну А, що активує ядерні рецептори ретиноєвої кислоти. Ці рецептори здатні діяти для модифікації експресії генів, синтезу білка та росту й диференціації клітин епітелію. Третиноїн може чинити свої клінічні ефекти (принаймні частково) завдяки активації рецепторів ретиноїдів; є ефективним місцевим комедолітичним засобом, який представлений у вигляді крему 0,05 та 0,1%.

Азелаїнову кислоту призначають для зовнішнього лікування акне; вона знижує вміст вільних жирних кислот у ліпідах шкіри, усуває гіперкератоз отворів фолікулів сальних залоз, зменшує товщину епідермісу, а в разі регулярного використання зумовлює нормалізацію процесу диференціювання клітин епідермісу. Крім того, азелаїнова кислота чинить проти­мікробну, протизапальну, місцеву анти­андрогенну дії, зменшує окислювальні процеси в нейтрофільних гранулоцитах і вироблення ними вільнорадикальних форм кисню.
Бензоїлпероксид здійснює бактерицидну, протизапальну, комедонолітичну дії; впливає на P. acnes й інші мікроорганізми без розвитку мікробної резистентності, що дає можливість використовувати його тривало.

Антибактеріальні препарати тільки для зовнішнього застосування використовують за наявності запальних елементів у разі легкого ступеня перебігу акне. При цьому використовують кліндаміцин, тетрациклін, еритроміцин, фузидієву кислоту, хлоргексидин із комедолітичною властивістю, котрі здатні зумовлювати резистентність мікроорганізмів. У зв’язку з цим частіше застосовують комбіновані препарати: кліндаміцин + адапален, кліндаміцин + бензоїлпероксид, еритроміцин + бензоїлпероксид, еритроміцин + ацетат цинку, еритроміцин + ізотретиноїн, еритроміцин + третиноїн у вигляді гелів і розчинів, топічний кліндаміцин + третиноїн.

На перший погляд може здаватися, що таке відоме та розповсюджене захворювання шкіри, як акне, може мати стійкий однозначний алгоритм лікування. Проте, на нашу думку, саме при акне необхідним є зважений підхід до лікування кожного хворого. Як часто трапляються складні запущені випадки, коли за наявності пустульозних елементів спеціаліст розпочинає лікування з пілінгу, масажу, іноді переводячи клінічну картину навіть до фульмінантних акне. Іншою крайністю є початок лікування легких і середньотяжких форм із системних ретиноїдів без ретельного обстеження, дані котрого можуть бути «табу» для системної терапії. Не можна використовувати системні ретиноїди без попередження жінки щодо утримання від вагітності. Тяжкі форми акне в низці випадків потребують всебічного обстеження коморбідних станів.

І нарешті, звернення до пацієнтів: ви звертаєтеся до закладу з проблемою не стегна, а шкіри обличчя. Скільки зустрічаємо випадків, коли лікують у салонах хірурги, алергологи, гінекологи. Чому би не запитати в закладі про ліцензію й не поцікавитися кваліфікацією спеціаліста?..

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (491), 2020 р.