Тівортін (L-аргінін) для профілактики порушень гестаційної перебудови спіральних артерій матки

Стаття у форматі PDF

Формування матково-плацентарного кровотоку, який має ключове значення для нормального розвитку плода, відбувається за рахунок реконструкції та скоординованого росту всього маткового кровообігу та появи нового судинного органу плода – ​плаценти. У статті розглянуто особливості гестаційної перебудови спіральних артерій матки під час вагітності, роль метаболізму аргініну та оксиду азоту у процесах ремоделювання судин, а також зміни трансформації артерій при прееклампсії.

Ключові слова: гестаційна перебудова спіральних артерій, оксид азоту, ендотеліальна дисфункція, прееклампсія, L-аргінін.

Гестаційна перебудова спіральних артерій: норма та патологія

Глибока плацентація у людини вимагає фізіологічної транс­формації спіральних артерій у матково-плацентарні судини (рис. 1). У цей процес залучається м’язовий шар (сполучна зона) спіральних артерій і відбувається шляхом інвазії трофобластів у стінку судини, що призводить до повної втрати структури артерій і відкладення фіброзної тканини. Внаслідок цього відбувається атрофія м’язового шару й втрата здатності судин до скорочення [1]. У результаті спіральні артерії втрачають свою здатність до скорочення, що сприяє зменшенню судинного опору і збільшенню кровотоку [2].

До реконструкції спіральні артерії мають високий опір та інтактний ендотелій. У процесі їх ремоделювання структура судин змінюється із втратою судинних клітин, а це збільшує розміри артерій і знижує їх опірність.

Відсутність або неадекватні фізіологічні зміни спіральних артерій призводять до обмеження плацентарного кровотоку у вагітних, що може спричинити затримку внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) плода та прееклампсію [3].

Роль NO в регуляції матково-плацентарного кровообігу

Оксид азоту (NO) – ​одна з найбільш плейотропних сигнальних молекул на системному та клітинному рівнях, що бере участь у регуляції судинного тонусу, клітинному диханні, проліферації. Саме NO відіграє активну роль у розвитку плаценти й являє собою основний вазодилататор цієї тканини (рис. 2).

Судинорозширювальні ефекти NO у плацентарних судинах можуть бути індуковані через: а) активацію білкових кіназ PKC, Akt і ERK1/2 при напрузі зсуву (SS) або під впливом аденозину (Ado), аденозинтрифосфату (АТФ, ATP), фактора росту ендотелію судин (VEGF) або плацентарного фактора росту (PlGF); б) підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, індукованої кальцитонін-ген-зв’язаним пептидом (CGRP) та гістаміном. Обидва шляхи активують ендоте­ліальну NO-синтазу (eNOS), що призводить до вироблення NO, який дифундує до сусіднього шару гладкої мускулатури. Екзогенний NO або надмірна експресія гена ендотеліальної NO-синтази (eNOS) індукують проліферацію клітин ендотелію та ангіогенез. Навпаки, інгібування NOS або делеція гена eNOS супроводжується дефіцитним ангіогенезом ембріона та плаценти. Крім того, NO індукує проліферацію в ендотеліальних клітинах плода і регулює калібр центральних судин.

Активність основних молекулярних медіаторів ангіогенезу, фактора росту ендотелію судин (VEGF) та рівень ангіопоетину залежать головним чином від синтезу NO. Показано, що NO індукує експресію та функцію білка клітинної адгезії ендотелію судин VE-кадгерину, змінюючи стабільність і проникність ­ендотелію [4].

Біосинтез NO: роль L-аргініну у фізіологічній перебудові судин плаценти

Біосинтез NO відбувається з L-аргініну – ​фізіологічно активного ізомеру аргініну (на відміну від D-ізомеру) під дією ферменту NO-синтази (рис. 3).

Саме завдяки достатній кількості тканинного L-аргініну у плаценті підтримується адекватна генерацію NO. Тому при низькій біодоступності L-аргініну знижується активність NO й підвищується окислювальний стрес. Менша NO-залежна вазодилатація та надлишкове утворення реакційноздатних видів кисню зумовлює погану перфузію плаценти при пре­еклампсії [5].

Дослідження показують, що розвиток ранньої прееклампсії пов’язаний із зміненим метаболізмом NO і/або його синтезом. Знижені концентрації L-аргініну та L-гомоаргініну, які є субстратом для NO-синтази, можуть призвести до порушення синтезу NO. Рання прееклампсія асоціюється з порушенням трофобластної інвазії материнських спіральних артерій, зменшенням плацентарної перфузії та обмеженням росту плода (рис. 4).

За нормальної вагітності відбувається фізіологічна транс­формація міометріального сегмента спіральної артерії. Клітини трофобласту поширюються як на децидуальний сегмент, так і на третину міометріального сегмента спіральної артерії. Ендотелій руйнується трофобластами, внаслідок чого артерії перетворюються на ширококаліберні судини.

Натомість у вагітних із прееклампсією ключовою особливістю, пов’язаною з порушенням фізіологічної трансформації спіральних артерій, є відсутність інвазії трофобластів у міометричний сегмент спіральної артерії. Внаслідок цього не відбувається трансформації кровоносних судин, що призводить до звуження спіральних артерій та зменшення плацентарної перфузії.

Прееклампсія як результат відсутності ремоделювання спіральних артерій матки

Прееклампсія вражає приблизно 2‑8% усіх вагітних жінок у світі й є одним із найпоширеніших медичних ускладнень під час вагітності [6]. При прееклампсії гіпоперфузія плаценти призводить до зміни васкуляризації ворсин хоріона, кальцифікації, атерозу, інфаркту, тромбозу та некрозу.

Аномалії кровоносних судин викликають гіпоксію, що може призвести до облітеруючого ендартеріїту. Внаслідок цього клітини гладкої мускулатури мігрують до інтимної оболонки судин і зазнають проліферації, що характеризується потовщенням інтими та, як наслідок, звуженням судин [7]. Зазначені зміни ведуть до порушення кровопостачання плода, внаслідок чого виникає затримка його внутрішньоутробного розвитку (рис. 5). ЗВУР впливає як на захворюваність і смертність у період новонародженості, так і на подальший розвиток дитини. Перинатальна захворюваність і смертність серед дітей із ЗВУР у 4‑8 разів перевищує таку в дітей із масою тіла при народженні, що відповідає терміну гестації. Зазначена патологія є частою причиною розвитку дитячої інвалідності. У більш ніж половини недоношених дітей із ЗВУР у ранньому віці відзначається відставання у фізичному розвитку, у 40‑60% – ​затримка інтелектуального розвитку. У цієї групи дітей існує підвищений ризик розвитку неврологічної патології, такої як дитячий церебральний параліч, епілепсія, розумова відсталість (Гладких О. Ю., Кисляк Г. І., Янчук О. Я., 2011).

За нормальної вагітності відбувається глибока цитотрофобластна інвазія спіральних артерій (SA), завдяки чому останні розширюються, і збільшується напруга зсуву (SS) в артеріях вище (UpA). У результаті збільшується вироблення NO та відбувається додаткова вазодилатація. Гіпоксія плаценти (низький рівень кисню) при прееклампсії є результатом порушення адаптації судин до вагітності, що призводить до ЗВУР плода.

Ефективність застосування Тівортіну для профілактики прееклампсії

Тівортін аспартат (L-аргінін) діє як попередник NO і може запобігати виникненню гестозу. Він покращує процеси ремоделювання спіральних маткових артерій, які порушуються при гестозі [6], тому призначення L-аргініну сприяє зменшенню товщини спіральних артерій та збільшенню їх діаметра [7].

Відповідно до даних досліджень (Han L. et al., 2014; Li Z., 2017), концентрація аргініну значно знижена у жінок із пре­еклампсією, а система біосинтезу NO з L-аргініну зазнає дизрегуляції. Гіпертонія, протеїнурія та ураження ниркових клубочків можуть виникати через пригнічення синтезу NO. Таким чином, додаткове введення Тівортіну (L-аргініну) під час вагітності зменшує ризик розвитку прееклампсії [8].

Крім того, враховуючи той факт, що окислювальний стрес може відігравати ключову роль у розвитку ендотеліальної дисфункції та гестозу під час вагітності, призначення ­Тівортіну як донатора оксиду азоту може сприяти покращенню внутрішньо­плацентарного кровообігу [8].

Ремоделювання спіральних артерій матки є ключовим етапом формування нормального матково-плацентарного кровообігу. Порушення цього процесу ведуть до розвитку прееклампсії та ЗВУР плода. Причиною цих ускладнень вагітності може бути недостатній біосинтез оксиду азоту в умовах дефіциту L-аргініну. Корекція його недостатності дозволяє зменшити ризики розвитку ендотеліальної дисфункції та гестозу під час вагітності.

Тівортін, р-н для інфузій. Склад:  4,2 г аргініну гідрохлориду. Фарм. група. Амiнокислоти. Код АТХ B05X B01. Тівортін аспартат, р-н для перорального застосування. Склад: 5 мл містять L-аргініну аспартату 1 г. Фарм. група. Амiнокислоти. Код АТХ С01Е. Фарм. властивості. Виявляє антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, антиоксидантну активність. Є субстратом для NО-синтази – ферменту, що каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Тяжкі порушення функції нирок, гіперхлоремічний ацидоз; алергічні реакції в анамнезі; застосування калійзберігаючих діуретиків, а також спіронолактону. Інфаркт міокарда (у тому числі в анамнезі). Побічні реакції. Гіпертермія, відчуття жару, сухість у роті, нудота, зміни в місці введення, включаючи гіперемію, відчуття свербежу, реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія та ін. РП МОЗ України № UA/9941/01/01, № UA/8954/01/01. * Інформація наведена у скороченому вигляді. За повною інформацією звертайтесь до інструкції з медичного застосування препарату. Інформація для професійної діяльності медичних і фармацевтичних працівників. Для розміщення у спеціалізованих виданнях, розповсюдження на семінарах, конференціях, симпозіумах з медичної тематики.

Література

1. Thilaganathan B. Placental syndromes: getting to the heart of the matter. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49:7‑9. doi: 10.1002/uog.17378.
2. Osol G. and Mandala M. Maternal Uterine Vascular Remodeling During Pregnancy. Physiology (Bethesda). 2009 Feb; 24: 58‑71.doi: 10.1152/physiol.00033.2008
3. Jurado S., Kaelly Saraiva K., Cauane Marceliano C., Vanessa Souza V. and Izabela Vieira I. Maternal and Fetal Complications Due to Decreased Nitric Oxide Synthesis during Gestation, Complications of Pregnancy, Hassan Abduljabbar, IntechOpen, June 12th 2019. DOI: 10.5772/intechopen.85383.
4. Krause B. J. et al. Role of nitric oxide in placental vascular development and function. Placenta 32 (2011) 797e805. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2011.06.025.
5. Noris M. et al. L-аrginine Depletion in Preeclampsia Orients Nitric Oxide Synthase Toward Oxidant Species. Hypertension. 2004;43:614‑622. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000116220.39793.c9.
6. Khalil A. A., Tsikas D., Akolekar R., Jordan J. & Nicolaides K. H. Asymmetric dimethylarginine, arginine and homoarginine at 11‑13 weeks’ gestation and preeclampsia:­ a case-control study. Journal of Human Hypertension volume 27, p. 38‑43 (2013). https://doi.org/10.1038/jhh.2011.109.
7. Weckman A. et al. Perspective: L-arginine and L-citrulline Supplementation in Pregnancy: A Potential Strategy to Improve Birth Outcomes in Low-Resource Settings.Advances in Nutrition 10(5) May 2019. DOI: 10.1093/advances/nmz015.
8. Soetrisno S., Sulistyowati S., Wibowo A. S. L-arginine improves uterine spiral arterial wall thickness in mouse models of preeclampsia. Universa medicina. May-August, 2017 Vol. 36 – ​No. 2. DOI: 10.18051/ UnivMed.2017.v36.131‑137 pISSN: 1907‑3062 / eISSN: 2407‑2230.

Підготувала Анастасія Романова

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 5 (41) 2020 р.