Неоадъювантная терапия рака молочной железы: преимущества, показания и влияние на прогноз

25.01.2017

Хирургическая резекция остается ведущим методом лечения пациенток с ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ). Последние исследования показали, что системная противоопухолевая терапия, проводящаяся в адъювантном или неоадъювантном режиме, обеспечивает равные преимущества с точки зрения выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) для этой категории пациенток. У неоадъювантной терапии есть свои преимущества и недостатки, поэтому адекватный отбор пациенток имеет решающее значение для оптимизации онкологических и косметических результатов лечения.

Преимущества, показания, перспективы
Исходно основное показание к проведению неоадъювантной терапии было связано с преобразованием неоперабельных опухолей в операбельные, а также снижением объема хирургического вмешательства. Действительно, в определенных случаях неоадъювантная терапия может служить «мостом» к достижению операбельного состояния. Для пациенток с воспалительным РМЖ неоадъювантная терапия считается стандартом лечения (при отсутствии противопоказаний) и может обеспечить увеличение выживаемости. Кроме того, на такое лечение часто претендуют пациентки, стремящиеся получить органосохраняющее хирургическое лечение; доля органосохраняющих операций после неоадъювантной терапии достигает 72,3%.
Пациентки с химиочувствительным РМЖ могут получить существенные преимущества от проведения химиотерапии (ХТ) именно в неоадъювантном режиме. Из всех клинических подтипов РМЖ наиболее химиочувствительными являются HER2-позитивный (HER2+) и трижды негативный (ТНРМЖ) подтипы, которые рассматриваются как наиболее подходящие для проведения неоадъювантной ХТ. Действительно, у пациенток с HER2+ и ТНРМЖ наблюдаются самые высокие уровни достижения полного патологического ответа (пПО). Пациентки с агрессивными опухолями, экспрессирующими эстрогеновые рецепторы (ЭР+), либо люминальным-B подтипом, как правило, чаще демонстрируют пПО, чем больные с менее агрессивными ЭР+ подтипами (пПО 15% против 7,5% соответственно), и поэтому могут подходить для неоадъювантной терапии.
Пациентки с классическим инвазивным очаговым РМЖ обычно хуже отвечают на неоадъювантную ХТ, чем больные с инвазивной протоковой карциномой (уровни пПО составляют 11 и 25% соответственно, p=0,01), поэтому неоадъювантные режимы для них обычно не рассматриваются. Для больных с поражением регионарных лимфоузлов (ЛУ) назначение ХТ является стандартом лечения независимо от последовательности ее введения, а ответ на неоадъювантный режим потенциально способен влиять на выбор локорегионарного лечения, включая степень аксиллярной лимфодиссекции и размер облучаемой области при проведении лучевой терапии (ЛТ).

Ограничения
Неоадъювантная ХТ обычно не рекомендуется пациенткам с I стадией РМЖ. Результаты патогистологического исследования хирургически удаленной опухоли зачастую имеют первостепенное значение для принятия решений о необходимости ХТ в принципе и определяют выбор цитостатиков.
Фокальность опухоли может влиять на перспективы проведения органосохраняющей операции после неоадъювантной ХТ, снижая шансы с 71,6% при монофокальном росте опухоли до 58,5% при мультифокальном и 30% при мультицентрическом. Уровень достижения пПО также может незначительно отличаться в зависимости от фокальности: 19,4% при монофокальном, 16,5% при мультифокальном и 14,4% при мультицентрическом РМЖ. Пациентки с мультицентрическими опухолями могут уступать больным с монофокальным РМЖ по уровню ВБП (р<0,001) и ОВ (р<0,009) после неоадъювантной ХТ – ​но не в тех случаях, когда был достигнут пПО.
В настоящее время недостаточно данных в поддержку органосохраняющего лечения после неоадъювантной ХТ при мультицентрическом и мультифокальном РМЖ, важен индивидуальный подход. Если для пациенток с мультицентрическим РМЖ и с очагами в разных квадрантах молочной железы стандартом лечения остается мастэктомия (независимо от степени ответа на неоадъювантную терапию), то при мультифокальном росте РМЖ в пределах одного квадранта органосохраняющее лечение может быть рассмотрено. Важно учитывать: хотя отдельные очаги могут уменьшиться в размере под воздействием неоадъювантной терапии, расстояние между ними остается таким же.
Прогрессирование во время неоадъювантной ХТ наблюдается редко. Исследования показали, что до 12% пациенток, начавших неоадъювантную ХТ, впоследствии не смогли получить хирургическое лечение. Еще более редким феноменом является отдаленное метастазирование (до 4% пациенток, у которых РМЖ прогрессировал во время неоадъювантной терапии). Прогностическими факторами повышенного риска прогрессии опухоли во время неоадъювантной терапии являются принадлежность к негроидной расе, поздние стадии опухоли, высокая степень злокачественности, высокий уровень Ki‑67, отсутствие экспрессии гормональных рецепторов.
У пациенток со слабо химиочувствительными подтипами РМЖ, такими как люминальный-А или классический инвазивный лобулярный РМЖ, преимущества от проведения неоадъювантной терапии маловероятны. Эти данные подчеркивают значимость тщательного отбора и наблюдения пациенток во время лечения.

Первоначальное обследование
Оценка размеров опухоли должна быть выполнена в соответствии с руководством Национальной онкологической сети США (NCCN). Магнитно-резонансная томография (МРТ) является наиболее чувствительным методом стадирования, допускает возможность оценки контралатеральной молочной железы на предмет синхронного РМЖ (который выявляется в 3-10% случаев), но может преувеличить размер опухоли. По результатам исследований, МРТ достоверно снижает вероятность повторной резекции. Выбор МРТ в качестве метода визуализации должен производиться с учетом конкретной клинической ситуации и особенно предпочтителен, когда рассматривается возможность органосохраняющего лечения.
В соответствии с рекомендациями NCCN, для верификации диагноза необходима трепанобиопсия под визуальным контролем; обязательна оценка патологических маркеров, включая ЭР, прогестероновые рецепторы (ПР) и статус HER2. Для планирования лечения после завершения неоадъювантной терапии важно четко определить ложе опухоли при первичном обследовании. Также может оцениваться степень дифференцировки опухоли и уровня Ki‑67, что позволяет выявить агрессивный фенотип РМЖ и предсказать реакцию на ХТ.
Все кандидаты на неоадъювантную ХТ должны пройти тщательное обследование аксиллярной области, в том числе с использованием маммографии и ультразвукового исследования. При отсутствии клинических признаков поражения лимфатических узлов необходимость проведения биопсии сигнального ЛУ до или после неоадъювантной ХТ является спорной. В исследовании SENTINA в материалах биопсии, выполненной до неоадъювантной ХТ, признаки заболевания обнаруживались у 35% пациенток, у которых отсутствовали клинические признаки поражения ЛУ. Кроме того, при повторной биопсии после завершения неоадъювантной ХТ у 61% этих пациенток обнаруживались дополнительные сигнальные ЛУ, а также отмечалась высокая (51,6%) частота ложноотрицательных результатов. Напротив, биопсия сигнальных ЛУ, впервые проводимая после неоадъювантной ХТ, показала меньшую частоту их поражения и приводила к меньшей частоте подмышечных лимфодиссекций или облучения (45% против 33%; р=0,006).

Немаловажно, что удаление пораженных ЛУ до начала неоадъювантной терапии исключает возможность адекватной оценки ответа и уменьшает значение достижения пПО. Учитывая отсутствие убедительных данных в пользу рутинного взятия биопсии сигнального ЛУ до неоадъювантного лечения, даже у больных с клиническими признаками поражения аксиллярных ЛУ предпочтительно выполнять эту манипуляцию по окончании неоадъювантной терапии.

Пациентки с I и II стадиями РМЖ при отсутствии симптомов не требуют рутинного обследования на предмет отдаленных метастазов, однако для пациенток с III стадией следует рассматривать применение методов системной визуализации даже при отсутствии симптомов. Костная сцинтиграфия и компьютерная томография (КТ) с контрастированием области грудной клетки, малого таза и брюшной полости позволяют адекватно оценить системное поражение и рассматриваются в качестве первого выбора (при отсутствии противопоказаний). Дополнительные методы, в том числе позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и МРТ, могут потребоваться в конкретных случаях. Пациенткам с симптомами со стороны центральной нервной системы проводится МРТ головного мозга. Из всех участков, в которых подозревается метастатическое поражение, должна быть взята биопсия.
В сложных случаях оптимальному выбору стратегии лечения способствует привлечение междисциплинарной группы специалистов – ​патологов, онко- и пластических хирургов, медицинских и радиационных онкологов. Раннее обсуждение возможностей реконструкции важно при планировании хирургического лечения для достижения оптимальных косметических результатов. Генетическое консультирование также может влиять на подход к терапии: так, при наличии наследственных мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 рассматривается вопрос о проведении мастэктомии и/или профилактической мастэктомии контралатеральной молочной железы.

Остаточная болезнь
Остаточная болезнь включает целый спектр ответов в диапазоне от превосходной реакции с минимальным ­наличием заболевания до полного отсутствия ответа или даже прогрессирования на фоне неоадъювантной терапии.
Пациентки, у которых после неоадъювантной ХТ присутствует остаточная болезнь, впоследствии имеют повышенный риск рецидива. Этот риск особенно выражен у пациенток с ТНРМЖ и HER2+ РМЖ, а также люминальным-В подтипом. В связи со сложностью оценки патологических характеристик остаточной болезни при РМЖ международные рекомендации сосредоточивают внимание на междисциплинарном подходе, строгом отборе образцов, использовании диагностических клипов при биопсии, а также повторной оценке рецепторного статуса в случаях, когда это может повлиять на выбор лечения.
Изменение рецепторного статуса РМЖ после нео­адъювантной ХТ может влиять на прогноз. В одном из исследований 10,3% опухолей, которые исходно имели статус ЭР+ HER2-, после неоадъювантной ХТ приобрели статус ЭР-, в то время как у 34,5% пациенток с ТНРМЖ опухоль, наоборот, начала экспрессировать ЭР. Это исследование имеет ряд ограничений; тем не менее изменение рецепторного статуса было связано с результатами лечения. В частности, потеря рецепторов эстрогена приводила к ухудшению безрецидивной выживаемости (относительный риск – ​ОР – ​3,54; 95% доверительный интервал – ​ДИ – ​1,60-7,85), в то время как среди пациенток, опухоли которых приобрели статус ЭР+, наблюдалась тенденция к улучшению данного показателя (ОР 1,32; 95% ДИ 0,64-2,74).
Кроме классификации TNM для определения риска рецидива у пациенток с остаточной болезнью может быть использована классификация RCB (Residual Cancer Burden), которая учитывает как остаточный РМЖ, так и размер первичной опухоли и поражение ЛУ. На этапе исследования – ​прогностические биомаркеры для пациенток с остаточной болезнью после неоадъювантной терапии.
Анализ биомаркеров и мультигенных сигнатур может быть полезен при выборе таргетной терапии для пациенток с повышенным риском рецидива РМЖ. В настоящее время нет стандарта дополнительной терапии для пациенток, имеющих остаточную болезнь после неоадъювантной ХТ, продолжается изучение этой проблемы. Для преодоления механизмов устойчивости РМЖ к стандартной терапии требуется углубить понимание молекулярной биологии опухоли.

Патологический полный ответ и его интерпретация
Использование пПО как конечной точки в клинических испытаниях получило признание в качестве инструмента для начальной оценки эффективности новых лекарственных молекул. Однако сопоставить результаты этих исследований непросто, поскольку в них использовались разные определения пПО. Во многих ранних исследованиях проводилась оценка ответа на неоадъювантную терапию только в молочной железе. Соответственно, пПО определялся как отсутствие остаточного инвазивного рака в молочной железе, независимо от наличия протоковой карциномы in situ (DCIS) или вовлечения ЛУ (ypT0/is ypNx). В более поздних исследованиях использовали более жесткие требования: пПО определялся как отсутствие остаточной инвазивной карциномы в молочной железе и подмышечных ЛУ (ypT0/is ypN0) либо как отсутствие признаков инвазивного рака и DCIS в молочной железе в сочетании с отсутствием вовлечения подмышечных ЛУ (ypT0 ypN0).

Рис-1

Исследовательской группой CTNeoBC (P. Cortazar et al., 2014) проведен метаанализ 12 основных рандомизированных исследований, посвященных неоадъювантной терапии, с целью изучения связи разных подходов к определению общего уровня пПО (всего 22% ypT0/is ypNx, 18% ypT0/is ypN0 и 13% ypT0 ypN0) с ОВ и ВБП. Метаанализ охватил результаты лечения 11 955 пациенток. В целом у пациенток, которые достигли пПО, показатели бессобытийной выживаемости (БСВ) и ОВ были достоверно выше, чем у тех, у кого после завершения неоадъювантной терапии в молочной железе выявлялась остаточная инвазивная карцинома (рис. 1 и 2). Показатели БСВ и ОВ были значительно хуже в группе Nx (возможное вовлечение ЛУ), но оставались аналогичными в остальных двух группах – ​то есть не зависели от наличия или отсутствия DCIS (рис. 2).

Рис-2

Также оценивалось влияние пПО на отдаленные результаты лечения в зависимости от молекулярного профиля опухоли. В популяции с гормон-рецептор-позитивным HER2-негативным РМЖ подтверждена положительная корреляция пПО с показателями БСВ (ОР 0,49; 95% ДИ 0,33-0,71) и ОВ (ОР 0,43; ДИ 0,23‑0,71). Связь между пПО и отдаленными результатами лечения была сильнее всего при опухолях высокой степени злокачественности (рис. 3). Кроме того, достижение пПО было связано с отдаленными результатами лечения у пациенток с HER2+ РГЖ независимо от статуса ЭР и ПР (БСВ – ​ОР 0,39; 95% ДИ 0,31-0,50 и ОВ – ​ОР 0,34; ДИ 0,24-0,47). Сила связи увеличивалась в подгруппе гормон-рецептор-негативных опухолей (БСВ – ​ОР 0,25; ДИ 0,18-0,34; ОВ – ​ОР 0,19; ДИ 0,12-0,31). Большинство благоприятных исходов после достижения пПО были отмечены в подгруппе больных с HER2+ гормон-рецептор-негативным РМЖ, которые получали трастузумаб (БСВ – ​ОР 0,15; ДИ 0,09-0,27 и ОВ – ​ОР 0,08; ДИ 0,03‑0,22), и в подгруппы с ТНРМЖ (рис. 3).

Рис-3

По результатам данного метаанализа Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) предложило использовать для определения пПО ypT0 ypN0 либо ypT0/is ypN0. В руководстве FDA, регламентирующем процедуру ускоренного утверждения новых лекарственных препаратов на основании результатов неоадъювантной терапии раннего агрессивного РМЖ, пПО именно в таком понимании разрешен для использования в качестве конечной точки клинических исследований.

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что у пациенток, достигающих ответа на неоадъювантную терапию, наблюдается увеличение выживаемости, если пПО определяется как ypT0/ypN0. Определение пПО должно быть четко указано в патогистологическом заключении. Вне зависимости от того, какое определение используется патологом, наличие остаточной DCIS и метастазов в ЛУ должно быть отмечено и учитываться при выборе адъювантного режима.

Согласно современным представлениям, определение пПО после проведения неоадъювантной терапии должно включать в себя оценку подмышечных ЛУ, поскольку несколько исследований показали, что наличие остаточного их поражения указывает на худший прогноз даже при пПО в молочной железе. Вопрос о том, должна ли быть DCIS включена в определение пПО, является спорным; к настоящему времени метаанализ CTNeoBC и большинство ­других исследований не показали различий в выживаемости между пациентками с наличием остаточной DCIS и без нее. Тем не менее объединенный анализ семи проспективных неоадъювантных клинических испытаний, выполненный немецкой и австрийской исследовательскими группами (G. von Minckwitz et al., 2012), обнаружил достоверное увеличение БСВ у пациенток без остаточной DCIS (ОР 1,74; р<0,001), а также тенденцию к увеличению ОВ (ОР 1,41, р=0,166). Исследования продолжаются.

Проведение неоадъювантной терапии в тщательно отобранной группе больных обеспечивает улучшение хирургических и косметических результатов лечения, снабжает ценной прогностической информацией, а также может улучшить отдаленные результаты терапии. При выборе оптимальной стратегии ведения пациенток с РМЖ важен междисциплинарный подход.

Литература
1. Santa-Maria C. A., Camp M., Cimino-Mathews A. et al. Neoadjuvant Therapy for Early-Stage Breast Cancer: Current Practice, Controversies, and Future Directions. Cancer Network. November 15, 2015.
2. Cortazar P., Zhang L., Untch M. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014; 384: 164-72.
3. Earl Helena, Provenzano Elena et al. Jean Abraham Neoadjuvant trials in early breast cancer: pathological response at surgery and correlation to longer term outcomes – ​what does it all mean? Earl et al. BMC Medicine (2015) 13:234.

Подготовлено по заказу ООО «Рош Украина»,
РID#248

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.03.2024 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Терапія та сімейна медицина Рак шийки матки. Сучасні рекомендації щодо скринінгу

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Нутритивна підтримка при онкологічних захворюваннях у дорослих

Харчування має вирішальне значення у комбінованій протипухлинній терапії. Переконливі докази вказують на те, що проблеми харчування слід враховувати в межах алгоритму лікування та діагностики ще з моменту виявлення раку та контролювати паралельно з провадженням протипухлинної терапії. Цей стандарт медичної допомоги не стосується певної специфічної нозологічної форми, а охоплює сучасні рекомендації щодо лікувального харчування пацієнтів дорослого віку з онкологічними захворюваннями. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку

Напередодні Всесвітнього дня боротьби проти раку Президент України Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку (НІР) у Києві. ...