Взаємозв’язок між компонентами метаболічного синдрому та рівнем тиреотропного гормона в контексті кардіометаболічного ризику

Упродовж останніх десятиліть активно вивчається взаємозв’язок між компонентами метаболічного синдрому (МС) і дисфункцією щитоподібної залози (ЩЗ) (Du F-M. et al., 2019), при цьому підхід здійснюється з позицій інтегрального серцево-судинного ризику (Martin S. S. et al., 2017). Точнішим можна вважати нещодавно запропонований термін «кардіометаболічний ризик», під яким розуміють підвищену схильність до серцево-судинних захворювань (ССЗ) і цукрового діабету (ЦД) 2 типу (Mohan V., Bodhini D., 2018).

До чинників ризику належать абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ), предіабет, підвищений уміст тригліцеридів і холестерину ліпо­протеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Концепція кардіометаболічного ризику акцентує увагу на прогностичне значення МС із провідним патогенетичним значенням інсулінорезистентності (ІР) (Руяткина Л. А. та співавт., 2019).

Нещодавно опубліковані результати низки вагомих досліджень, у яких відображено зв’язок зниження тиреоїдної функції з МС і ЦД 2 типу. Так, у пере­хресному дослідженні за участю 132 346 осіб рівні тиреотропного гормона (ТТГ) у межах рефе­ренсних значень прямо корелювали з наявністю компонентів МС (включно з ІР) (Park S. Y. et al., 2017).

Результати метааналізу відображають зв’язок субклінічного гіпотиреозу з вищим ризиком розвитку МС (відносний ризик (ВР) 1,31: 1,08-1,60; р=0,006), вказуючи на етнічні відмінності (Yang L., 2016). Із цими даними узгоджується пряма асоціація, виявлена при використанні критеріїв Міжнародної діабетичної федерації, але не National Cholesterol Education Program and Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) (Eftekharzadeh A. et al., 2016). Водночас у популяції японських жінок (n=11 498) продемонстрована висока поширеність субклінічного гіпотиреозу та його тісний зв’язок із низкою показників МС за критеріями NCEP-ATP III (Nakajima Y., 2013).

Результати великого популяційного проспективного дослідження Tehran Thyroid Study довели, що субклінічний гіпотиреоз у пацієнтів із рівнем TТГ <10 мМО/л може бути прогностичним чинником MС із плином часу в міру зниження вільного тироксину (вT₄), значення котрого негативно корелюють з ІР, а позитивно – з рівнями артеріального тиску (АТ) у чоловіків. Також установлено тісний зв’язок функції ЩЗ із розвитком ожиріння, а підвищення рівня ТТГ пов’язане з відхиленнями метаболічного статусу за нормальної маси тіла (ВР 1,22: ­1,01-1,48) (Amouzegar A. et al., 2018).

Водночас потребують уточнення механізми цих взаємозв’язків з їхнім клінічним значенням. Рецеп­тори до тиреоїдних гормонів присутні в міокарді та судинах; навіть незначні зміни концентрації гормонів ЩЗ можуть вплинути на серцево-­судинну ­систему, збільшуючи ризик захворюваності та смертності на 20-80% (Razvi S. et al., 2018). Очевидно, що чутливість до інсуліну є найвищою, а несприятливі впливи ЩЗ на параметри МС – найнижчими за умов еутиреозу (Iwen K. A. et al., 2018).

Останніми роками активно розробляється концепція щодо підвищення рівня ТТГ як компонента МС. Підґрунтям для цієї теорії вважають збільшення кардіо­метаболічного ризику за відхилення референсних рівнів ТТГ у поєднанні з ­параметрами МС (Gyawali P. et al., 2015). Гіпотиреоз привертає особливу увагу, адже шляхом впливу на частоту серцевих скорочень і рівень АТ (за схильності до дисліпідемії, дисфункції ендотелію – ДЕ, серцевої недостатності – СН) він асоціюється з підвищеною захворюваністю та смертністю від ССЗ (Duntas L., Chiovato L., 2014).

У літературі також широко обговорюється вплив субклінічного гіпотиреозу на різні органи та ­системи. Думки дослідників різняться щодо серцево-­судинного ризику, а також підходів до лікування. Наслідки субклінічного гіпотиреозу можуть залежати від тривалості та ступеня підвищення рівня ТТГ. Постає актуальне питання: якщо субклінічний гіпотиреоз підвищує ризик ССЗ і смертність, погіршує метаболічні параметри, чи слід його лікувати левотироксином (Biondi B. et al., 2019)?

Субклінічний гіпотиреоз визначають як підвищення ТТГ >4,5 та <20,0 мМО/л за вмісту вT₄ в референсному діапазоні (Floriani C. et al., 2018). Частота субклінічного гіпотиреозу перебуває в межах від 4 до 20% дорослих залежно від статі (вище серед жінок), віку (>60 років), індексу маси тіла (ІМТ), раси, куріння, споживання йоду й інших факторів (Kim Y. A. et al., 2014). Частота невиявленого субклінічного гіпотиреозу в Європі, за результатами метааналізу D. Mendes і співавт. (2019), становила 4,11%. H. A. Tekle та співавт. (2018) оцінили вік ≥40 років як незалежний фактор субклінічного гіпотиреозу.

Субклінічний гіпотиреоз розподіляють на дві категорії за рівнем ТТГ: помірний (ТТГ від 4,5 до 10,0 мМО/л) і виражений (ТТГ >10,0 мМО/л) (Surks M. et al., 2004). S. Razvi та співавт. (2018), класифікуючи субклінічний гіпотиреоз як клас 1 (TТГ >4,0 або 4,5, але <10,0 мМО/л) або клас 2 (TТГ >10,0 мМО/л), підкреслюють відсутність консенсусу щодо «нормальної» верхньої межі ТТГ, що зумовлює суперечності у визначенні, поширеності та клінічній значущості субклінічного гіпотиреозу.

Доведено, що субклінічний гіпотиреоз підвищує ризик ССЗ (особливо в пацієнтів із ТТГ >10,0 мМО/л), а також серцево-судинну смертність унаслідок несприятливих впливів здебільшого на АТ і ліпідний обмін. ІР, модулюючи різні фактори ризику (в т. ч. коагуляцію), може потенційно збільшити кардіометаболічний ризик. Окрім того, субклінічний гіпотиреоз у пацієнтів з АГ слугує фактором ризику прихованої неефективності анти­гіпертензивної терапії, погіршуючи профіль амбулаторного АТ і збільшуючи ступінь ураження органів-мішеней (Nekrasova T. A. et al., 2015).

Найчастішою патологією серця за субклінічного гіпотиреозу є діастолічна дисфункція міокарда (ДДМ). За результатами 12-річного Cardiovascular Health Study (n=3044, вік ≥65 років), ризик СН був підвищений у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом без попереднього кардіометаболічного ризику (Rodondi N. et al., 2005). Установлено вплив субклінічного гіпотиреозу на товщину інтима-медіа сонної артерії, ДДМ, судинний опір, ДЕ та ліпідний профіль, що підтверджують популяційні дослідження, аналіз яких наведено в оглядовій статті S. Razvi та співавт. (2018).

Розподіл субклінічного гіпотиреозу на дві категорії (помірний і виражений) зумовлений спробою чіткіше виокремити групи для активного втручання з метою поліпшення серцево-судинного прогнозу. ­Зокрема, ТТГ >4,0 розцінений як сильний індикатор ризику розвитку атеросклерозу й інфаркту міо­карда в жінок похилого віку (Hak A. E. et al., 2000); у пацієнтів із ТТГ >10,0 мМО/л відзначено вищий ризик розвитку СН зі зниженою фракцією викиду (Bielecka-Dabrowa A. et al., 2019), при цьому доволі високі рівні ТТГ можуть бути пов’язані із загальною меншою швидкістю метаболізму та кращим виживанням у літніх людей і відповідати кращим функціональним результатам після перенесеного інсульту (Dhital R. et al., 2017).

Субклінічний гіпотиреоз пов’язаний із низкою метаболічних відхилень, які визначають його кардіо­метаболічний ризик. Так, прямі кореляції ТТГ і холестерину ЛПНЩ в осіб у стані еутиреозу та достовірно підвищені рівні PCSK9 за субклінічного гіпотиреозу стали підґрунтям для висновку про регулювальну роль ТТГ у печінковій експресії PCSK9, що також сприяє вищому рівню ХС ЛПНЩ (Gong Y. et al., 2017). Порівнюючи дві аналогічні за статтю й віком групи (субклінічний гіпотиреоз та еутиреоз), A. Ebrahimpour і співавт. (2018) виявили за субклінічного гіпотиреозу на тлі вищих рівнів ХС ЛПНЩ достовірну пряму кореляцію підвищених HOMА-IR і гомоцистеїну. Автори зробили висновок, що субклінічний гіпотиреоз чинить істотний вплив на ІР – основний чинник ризику ЦД 2 типу, а також гомоцистеїн – фактор ризику ССЗ. Ці дані укладаються в концепцію ІР як ключової патогенетичної ланки кардіометаболічного ризику в контексті субклінічного гіпотиреозу.

Поширеність МС збільшується після настання менопаузи. Водночас значення супутнього субклінічного гіпотиреозу впродовж цього вікового періоду ще потребує вивчення. У жінок з ожирінням за субклінічного гіпотиреозу й еутиреозу встановлено зв’язок МС із вищими рівнями ТТГ й інтерлейкіну‑6, концентрації котрих (як і поширеність МС) були вищими за субклінічного гіпотиреозу на тлі автоімунного тиреоїдиту (АІТ) [31]. Автори при­пустили роль підвищеної продукції прозапальних цитокінів за АІТ у тісному зв’язку МС і субклінічного гіпотиреозу. Пізніше саме в жінок залученням ТТГ у прозапальні процеси пояснили зв’язок високого нормального рівня ТТГ із несприятливими наслідками, в т. ч. серцево-судинними.

Виявлені в когорті пацієнтів зі СГіП (порівняно з еутиреоїдними) вищі рівні ­інтерлейкіну‑6 і ­С-реактивного білка, а також їхня пряма залежність від рівня ТТГ (R=0,66; 0,59 відповідно; р<0,05) підтверджують версію про асоціацію СГіП із системною запальною реакцією – універсальним патологічним процесом, який може визначати підвищення серцево-судинного ризику (Sieminska L. et al., 2015). Ця гіпотеза частково підтверджується зв’язком рівнів антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО) з HOMA-IR і С-реактивним білком (р<0,05) в осіб без ожиріння (Liu J. et al., 2018).

У рамках дослідження SPECT-China (n=9082) виявлена позитивна асоціація АІТ із глікованим гемоглобіном (HbA_1c), HOMA-IR, АТ, гіперліпідемією та МС (особливо в жінок). Це дало змогу зробити висновок, що АІТ може підвищувати потенційний кардіометаболічний ризик навіть за референсних рівнів ТТГ (Chen Y. et al., 2018). Загалом хронічне запалення при автоімунних захворюваннях визнано чинником, який спричиняє атеросклероз і ССЗ (Roifman I. et al., 2011).

Під час аналізу бази даних NHANES (1999-2002 рр.) виявлено, що частка осіб із порушеною глікемією натще була вищою за наявності субклінічного гіпотиреозу (порівняно зі станом еутиреозу). Ризик виникнення ЦД 2 типу за субклінічного гіпотиреозу підвищувався у 2,29 раза (Xu C. et al., 2019). Метааналіз даних із бази PubMed продемонстрував, що частота розвитку ЦД 2 типу була в 1,09 раза вищою при кожному подвоєнні мМО/л ТТГ (95% довірчий інтервал 1,06-1,12), а частота предіабету збільшувалася на 15% (ВР 1,15: 1,04-1,26) у пацієнтів із ТТГ > 5,0 мМО/л. МС є поширенішим за субклінічного гіпотиреозу порівняно з особами в стані еутиреозу (ВР 1,31: 1,08-1,60). Водночас ускладнення ЦД 2 типу поширеніші за субклінічного гіпотиреозу, що стало підставою для Latin American Thyroid Society в клінічних рекомендаціях із гіпотиреозу (2019) наполягати на активному виявленні гіпотиреозу в пацієнтів із ЦД 2 типу та МС.

За результатами даних великого популяційного дослідження (n=24 765), Y. C. Chang і співавт. (2019) дійшли висновку, що високий нормальний рівень ТТГ є маркером кардіометаболічного ризику, пов’язаного з абдомінальним ожирінням, ІР, підвищеним АТ, дисліпідемією, гіперурикемією, запаленням і гіпер­коагуляцією, при цьому більшу частину зв’язків дисфункції ЩЗ і МС опосередковує ІР. У результаті високому нормальному ТТГ відводять роль нового кардіометаболічного маркера.

Отже, за відсутності явної тиреоїдної патології при МС ризик ССЗ підвищується в міру зростання рівнів ТТГ навіть у межах референсних значень, тим паче за субклінічного гіпотиреозу, що робить доцільним проведення оцінки функції ЩЗ у цих пацієнтів. Особливу увагу слід звертати на жінок у періоді постменопаузи.

Підходи до терапії субклінічного гіпотиреозу

Дані метааналізу рандомізованих клінічних досліджень (РКД) провідних баз даних свідчать про відсутність поліпшення якості життя на тлі терапії левотироксином серед невагітних дорослих із субклінічним гіпотиреозом (Feller M. et al., 2018). Аналіз даних Danish National Patient Register (n=628 953) продемонстрував, що замісна терапія левотироксином у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом не сприяє нижчій смертності чи зниженню ризику інфаркту міокарда (Andersen M. N. et al., 2015). Окре­мий аналіз із цієї самої бази даних пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом і супутніми ССЗ не виявив зв’язку цієї терапії зі зменшенням загальної смертності, виникненням великих несприятливих кардіо­васкулярних подій або госпіталізації.

Порогові рівні TТГ для початку лікування чітко не визначені. За відсутності великих РКД найвиправданішим є старт терапії субклінічного гіпотиреозу за рівня ТТГ ≥10,0 мМО/л. S. Jasim і H. Gharib (2018), обґрунтовуючи застосування вікових ­референсних діапазонів ТТГ із метою виключення непотрібного діагнозу в людей похилого віку, підкреслюють, що субклінічні тиреоїдні відхилення можуть із часом поліпшуватися, тому рекомендується ретельний моніторинг функції ЩЗ.

Дані O. Leng і S. Razvi (2019) також вказують на докази неефективності лікування субклінічного гіпотиреозу за допомогою левотироксину (особливо в людей похилого віку) щодо поліпшення якості життя, когнітивних здібностей, нез’ясованого впливу на серцево-судинні події та смертність. Оскільки референсний діапазон для ТТГ збільшується з віком, у пацієнтів старшого віку з гіпотиреозом доцільно орієнтуватися на вищі цільові рівні ТТГ унаслідок зниження потреби в гормонах ЩЗ [44].

Водночас на тлі дискусії про доцільність терапії субклінічного гіпотиреозу левотироксином повідомляється про позитивний ефект застосування метформіну. Цей препарат широко використовується в терапії ЦД 2 типу: рівень ТТГ у пацієнтів із гіпотиреозом на терапії левотироксином знижувався у відповідь на терапію метформіном і знову підвищувався при її припиненні (Vigersky R. A. et al., 2006). Вплив на рівень ТТГ був ізольованим (без зміни рівнів вільних тироксину та трийодтироніну), що підтверджено метааналізом 7 досліджень, які оцінювали рівні ТТГ у пацієнтів із ЦД 2 типу на терапії метформіном; установлено їх зниження як при явному гіпотиреозі, так і при субклінічному гіпотиреозі (без змін в осіб у стані еутиреозу) (Lupoli R. et al., 2014).

У дослідженнях із малими вибірками за типом «випадок – контроль» результати є суперечливими. У подвійному сліпому клінічному випробуванні в 60 пацієнтів із МС і рівнем ТТГ 2,5-10,0 мМО/л (субклінічний гіпотиреоз і високий нормальний діапазон) у результаті прийому 1000 мг метформіну протягом 12 тиж виявлено достовірне зниження ТТГ, особливо у хворих із рівнем ТТГ >5,0 мМО/л і позитивними титрами АТ-ТПО (незалежно від корегування за статтю) (Nurcheshmeh Z. et al., 2018). Однак у відкритому РКД (ТТГ – 5,5-10,0 мМО/л) через 6 міс прийому метформіну в дозі 1500 мг/добу не виявлено достовірних відмінностей у рівнях ТТГ (Palui R. et al., 2019).

Всупереч колишнім уявленням про інсулінонезалежність головного мозку периферична ІР ­тісно ­пов’язана з ІР центральної нервової системи. Рецептори інсуліну експресуються з високою щільністю в гіпоталамусі (Cetinkalp S. et al., 2014), де запальні процеси, мітохондріальна дисфункція, стрес ендо­плазматичного ретикулуму тісно пов’язані з дефектами передачі сигналів інсуліну в головному мозку (ІР), що спричиняє нейродегенеративні порушення.

На додаток до багатопланових ефектів метформіну розкрито його новий антигіперглікемічний механізм дії, що продемонстровано в дослідженнях in vitro й in vivo. Метформін проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і бере участь в активації АМФ-протеїнкінази в гіпофізі (Cho K. et al., 2015), що зумовлює пригнічення білкового ядерного рецептора LXRα, транскрипційного фактора для проопіомеланокортину. У результаті послідовно пригнічується утворення спочатку проопіомелано­кортину, згодом – адренокортикотропного гормона (АКТГ), що спричиняє зниження рівня кортизолу, а отже, й зменшення глікемії. Відзначимо також, що синтез пролактину перебуває під конт­ролем β-ендор­фіну – іншого похідного проопіомелано­кортину, що секретується в еквімолярних концент­раціях з АКТГ. Метформін знижує через цент­ральні механізми рівні трьох гормонів, які беруть участь у формуванні ІР: через похідні проопіомелано­кортину АКТГ і пролактин, а також ТТГ. Окрім того, здатність препарату впливати на АМФК розглядають як одне з ключових пояснень його проти­пухлинного ефекту, в т. ч. на рак ЩЗ (Andrade B. M. et al., 2014), де високі рівні ТТГ мають стимулювальний вплив; зниження рівнів ТТГ у цій ситуації лежить в основі супресивної терапії.

Відомо, що метформін, продемонструвавши свою ефективність у менеджменті низки захворювань, тісно асоційованих із віком, модулює старіння й навіть розглядається як потенційний препарат проти старіння (Piskovatska V. et al., 2019). Зазначені властивості метформіну надзвичайно актуальні в ситуації зростання поширеності МС у сучасному суспільстві та необхідності профілактики як ЦД 2 типу, так і кардіометаболічного ризику загалом. Особливу значущість має активна медикаментозна профілактика ЦД 2 типу за наявності предіабету в зв’язку з обмеженою ефективністю заходів щодо зміни способу життя.

Висновки

Дисфункції ЩЗ спричиняють різні метаболічні, а також серцево-судинні структурні та функціо­нальні зміни, підвищуючи кардіометаболічний ризик. Зважаючи на високу поширеність, увагу привертає субклінічний гіпотиреоз, який визначають як підвищення рівнів ТТГ при референсних значеннях вільного тироксину та біологічно активного трийодтироніну. Взаємозв’язки між субклінічним гіпотиреозом і параметрами МС є складними, можуть змінюватися залежно від віку, статі, ІМТ, ІР, куріння, споживання йоду та маркерів запалення (Mehran L. et al., 2019). До одного з ключових зв’язувальних факторів належить саме ІР з її універсальним характером.

Наразі відсутні дані про користь/ризики лікування субклінічного гіпотиреозу препаратами левотироксину в пацієнтів старших вікових груп, не визначені порогові значення TТГ для ініціації прийому препарату, відсутні дані про поліпшення якості життя та зниження серцево-судинної смертності. Вплив антидіабетичного препарату метформіну (згідно із сучасними уявленнями не лише анти­гіперглікемічного, а й такого, що знижує кардіометаболічний ризик) на АМФ-кіназний сигнальний шлях на клітинному рівні передбачає його новий терапевтичний потенціал.

Нещодавно встановлено наявність взаємозв’язку між зменшенням обсягу доброякісних вузлів ЩЗ, зниженням ІР і рівня ТТГ на тлі терапії метформіном, що має особливе значення з урахуванням зростання захворюваності на предіабет, ЦД 2 типу та вузлову тиреоїдну патологію (Sui M. et al., 2018). З одного боку, основним мітотичним фактором вузлоутворення/онкології ЩЗ є ТТГ, з іншого боку, саме МС і резистентність до інсуліну в комплексі з інсуліноподібним фактором росту-1 визначають підвищення частоти порушень вуглеводного обміну, вузлового зоба та папілярного раку ЩЗ (Yildirim Simsir I. et al., 2020). Можливість корекції за допомогою метформіну як периферичної, так і цент­ральної ІР, зниження рівнів ТТГ за субклінічного гіпотиреозу як додаткового чинника погіршення серцево-судинного прогнозу підкреслює перспективність комплексного підходу до профілактики кардіометаболічного та, ймовірно, онкологічного ризиків.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (499), 2021 р.