Использование глюкозо-кардиоцентрического подхода в лечении предиабета и сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа остается остро актуальной проблемой, существенно влияющей на качество и продолжительность жизни пациентов. СД 2 типа – ​это прогрессирующее нарушение углеводного обмена со сложной патофизиологией и риском развития множественных сопутствующих заболеваний, в частности сердечно-сосудистых, которые считаются одними из основных осложнений у пациентов с диабетом. Частота сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у взрослых с диабетом в 2-3 раза выше, чем у взрослых без диабета. Именно ССЗ являются ведущей причиной смерти пациентов с СД. Рано или поздно, но неизбежно СД приводит к триаде: инсульту, инфаркту миокарда (ИМ) или внезапной смерти (вследствие аритмии, тромбозов), объединяемых сегодня аббревиатурой МАСЕ (Major Adverse Cardiovascular Events, серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события). В некоторых случаях этим угрожающим состояниям предшествуют сердечная недостаточность (СН), ампутация нижних конечностей, критическое снижение функции почек (диализ), потеря зрения и т.д. И причинами возникновения подобных состояний являются плохой контроль и неадекватное лечение диабета, использование неподходящих сахароснижающих препаратов, которые ускоряют исход заболевания, делают лечение неэффективным и дорогим. 

Ключевые слова: предиабет, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, сахароснижающие препараты, метформин

Недавний системный анализ литературных данных о более чем 4,5 млн людей с СД 2 типа во всем мире продемонстрировал, что в этой когорте пациентов распространены такие кардиоваскулярные патологии: ССЗ (примерно 32%), атеросклероз (около 29%), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (почти 21%), СН (приблизительно 15%), ИМ (10%), инсульт (около 7,5%) [1]. Частота связанной с СД 2 типа смерти ­вследствие ССЗ составила 50,3% [1]. Было высказано предположение, что по крайней мере 50% всех пациентов с СД 2 типа во всем мире страдают диабетической болезнью почек, что увеличивает смертность на 18-47% в зависимости от развития альбуминурии и/или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [2]. Следовательно, лечение СД 2 типа требует как индивидуальных, так и различных научно обоснованных подходов с точки зрения доказательной медицины.

По статистике, пятилетняя летальность пациентов с диабетом после ИМ вдвое превышает таковую у лиц без диабета и может достигать 50%. Кроме того, риск развития ИБС увеличивается у пациентов с СД на 11% с каждым 1% прироста гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) начиная от уровня свыше 6,5%.

За последние несколько лет в уже существовавшие стратегии лечения СД 2 типа были внесены значительные изменения. Это объясняется появлением не только новых лекарственных средств, но и новых научных данных, полученных в ходе многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), о разной эффективности применяемых методов лечения. При этом следует отметить, что наиболее значимые из этих исследований длились более 3-5 лет. Только продолжительные (≥5 лет) РКИ могут достоверно свидетельствовать об истинной эффективности и сердечно-сосудистой безопасности препаратов. Результаты краткосрочных (до 12-24 мес) исследований являются пробными-предварительными, поэтому их выводы не могут быть использованы как весомые доказательства.

Одним из наиболее ранних масштабных и в то же время продолжительных (>30 лет) клинических исследований остается UKPDS [3] (UK Prospective Diabetes Study), отдельные части которого продол­жаются и ­сегодня, например UKPDS‑33 [4], ­UKPDS‑86 [3]. Именно в UKPDS было показано, что ранний и интенсивный гликемический контроль защищает пациентов с СД 2 типа от развития сердечно-­сосудистых осложнений, как атеросклеротических (ранее называвшихся макрососудистыми), так и микрососудистых (поражение сосудов почек, глаз, нижних конечностей). UKPDS впервые продемонстрировало, что из всех сахаро­снижающих препаратов метформин обладает кардиопротекторными эффектами, снижая риски развития триады МАСЕ [3]. В группе метформина сохранялось значительное снижение риска для любой конечной точки, связанной с диабетом (на 21%; р=0,01), ИМ (на 33%; р=0,005), и смерти от любой причины (на 27%; р=0,002) [4, 5]. У пациентов с избыточной массой тела и через 10 лет контроля наблюдались постоянные улучшения и снижение риска смерти на фоне терапии метформином (UKPDS 80) [5, 6].

На основании этих данных в 90-х годах было принято решение о важности поддержания максимально низкого уровня гликемии для снижения рисков. Однако в последующих исследованиях (­ADVANCE и ACCORD) было выявлено следующее: если у молодых пациентов и тех, кто имел небольшой стаж заболевания, эти подходы работали, то у лиц с длительным стажем СД, плохо контролируемым СД или наличием тяжелых сопутствующих (сердечно-сосудистых, нефрологических) заболеваний такой интенсивный контроль, прежде всего с использованием инсулинотерапии в любом виде, приводил к более ранней смерти. В частности, было показано, что возникновение ИМ статистически более вероятно у больных СД на фоне инсулинотерапии, чем у пациентов, не получающих ее, независимо от тяжести заболевания (рис. 1).

В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [7] у пациентов группы интенсивного контроля (с инсулином) наблюдалось снижение количества основных микрососудистых событий на 14%, но крайне малое снижение количества основных макрососудистых событий – ​на 6% после 5 лет наблюдения.

В рандомизированном исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [8] было выявлено незначительное (на 10%) снижение количества случаев нефатального ИМ, нефатального инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с СД 2 типа с целевым уровнем коррекции HbA_1c <6,0% через 3,5 года, но наблюдалось необъяснимое повышение уровня смертности от любых причин на 22%. В исследовании ACCORD риск летального исхода оказался более высоким и у тех пациентов, у которых уровень HbA_1c не снижался после начала интенсивной терапии или сохранялся на уровне >7,5% [14]. Более же низкий уровень HbA_1c не ассоциировался с увеличением смертности.

Исследования ADVANCE и ACCORD показали, что близкая к норме гликемия не снижает риск сердечно-сосудистых событий в краткосрочной перспективе (3,5 года). Пациенты с СД достигали хорошего снижения гликемии, но все равно умирали от ИМ, инсульта, внезапной смерти. Такой «глюкозоцентрический под­ход», ориентированный на углеводные индексы, называемый также «метаболической памятью», оказался не до конца адекватным. Был сделан вывод, что хотя компенсация нарушений углеводного обмена важная промежуточная задача, но достижение только компенсации углеводных индексов – ​гликемии, HbA_1c <7% (<53 ммоль/моль) – ​является недостаточным и не приводит к надежному снижению кардиоваскулярных рисков.

В исследовании ADVANCE [7] интенсивное лечение диабета способствовало снижению частоты сочетанных крупных макрососудистых и микрососудистых событий (18,1% событий в интенсивной группе против 20,0% в контрольной; p<0,01); а также серьезных микрососудистых событий (9,4 против 10,9% соответственно; p<0,01). Результаты исследования ADVANCE продемонстрировали, что интенсивный контроль уровня глюкозы у больных с 8-летним стажем СД и исходным уровнем HbA_1c 7,5% снижает риск развития микрососудистых осложнений, но не оказывает значимого влияния на макрососудистые [7]. В исследовании ACCORD интенсивная терапия при средней продолжительности заболевания 10 лет и исходном уровне HbA_1c 8,3% повышала риск развития макрососудистых нежелательных явлений.

Лечение СД необходимо подобрать таким образом, чтобы достигалась главная цель – ​пациенты должны выживать, а риски МАСЕ уменьшаться. Поэтому с 2018 года группа авторитетных экспертов Американской диабетической ассоциации (АDА) и Европейской ассоциации изучения диабета (EASD) пришли к решению, что для терапии СД нужно назначать только те препараты, которые не просто снижают уровень глюкозы, но и уменьшают сердечно-сосудистые риски («кардиоцентрический подход») (рис. 2).

При выборе сахароснижающей терапии необходимо оценивать еще и текущее состояние функции почек – ​а именно СКФ. В рамках существующей концепции терапию СД подбирают с учетом поражения и нарушения функции почек, а также наличия/­отсутствия СН, но абсолютно не берут в расчет высокие онкориски, связанные с диабетом и ожирением. 

Вместе с тем современные сахароснижающие препараты способны как улучшить функцию почек и течение СН, так и значительно ухудшить их, одновременно повышая онкориски. Сегодня известно о существовании доказанных онкопротекторных эффектов только у препаратов метформина в отношении всех локализаций рака [9-14], а возможные механизмы профилактического и лечебного действия метформина приводятся во множестве публикаций [9-15]. Основные противоопухолевые эффекты метформина реализуются через активацию [АМФ-активируемая протеинкиназа] AMPK-зависимых и AMPK-независимых путей (рис. 3).

Исследование UKPDS и опубликованные на данный момент руководcтва АDА/EASD рекомендуют при первичном выявлении СД 2 типа начинать лечение с обязательным использованием препаратов метформина, вначале в качестве монотерапии, а в последующем, при необходимости, – ​в сочетании с другими сахароснижающими препаратами и кардиопротекторами (статины, антиагреганты, гипотензивные средства), то есть применять двойную, тройную или стартовую комбинированную терапию. ­Одновременно с лечением важно изменить образ жизни, и прежде всего имеется в виду рациональное питание и активация двигательного режима.

Каковы же особенности питания больных СД 2 типа? Следует напомнить, что СД 2 типа развивается у лиц с генетической предрасположенностью, которые на протяжении многих лет питаются неправильно, в частности употребляют слишком много так называемых сатурированных жиров (продукты с высоким содержанием животных жиров, содержащих проатерогенные фракции холестеринов низкой и очень низкой плотности – ​красное мясо, сало, колбасные изделия), а также простых углеводов (сахар, глюкоза, фруктоза, мед, любые кондитерские и мучные изделия). Поэтому с самого начала терапии следует исключить эти продукты из своего рациона или, по крайней мере, значительно уменьшить их употребление.

В документе ADA 2020 года указано, что пациентам с высоким риском развития или с имеющимся СД 2 типа, страдающим при этом избыточным весом или ожирением, рекомендуется здоровое и сбалансированное питание, включая блюда с пониженным содержанием калорий, а также повышение физической активности [15]. У лиц с предиабетом приемлемы различные режимы и схемы здорового питания, в первую очередь средиземноморская система, основой рациона которой являются сложные углеводы, обилие сезонных овощей и фруктов, кисломолочных продуктов, а также оливковое масло как основной источник жира. Пациентам с диабетом и высоким кардиориском, артериальной гипертензией ADA советует DASH-питание (диетические под­ходы к предотвращению гипертонии, англ. Dietary Approaches to Stop Hypertension) с акцентом на цельнозерновые, бобовые, орехи, фрукты и овощи, с минимальным содержанием рафинированных и обработанных пищевых продуктов, что имеет важное значение [15]. Эта диета поощряет людей сокращать потребление натрия, одновременно увеличивая поступление в организм кальция, калия и магния, которые помогают снизить артериальное давление в течение нескольких недель. Хотя DASH-питание не является программой по снижению массы тела, многие пациенты теряют ее, потому что едят более здоровую пищу и значительно меньше сахара и соли.

Патогенез СД и его осложнений многокомпонентен и не до конца изучен. Возникающие гипергликемия, избыток свободных жирных кислот и инсулинорезистентность приводят к окислительному стрессу, нарушают передачу внутриклеточных сигналов, увеличивают количество конечных продуктов гликирования. Как следствие – ​снижается синтез оксида азота (NO), провоцируя воспаление и дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов, вазоконстрикцию и тромбоз.

Одним из ключевых моментов является повышение уровня свободных жирных кислот (составляющих триглицериды) у пациентов с диабетом; это приводит к подавлению регуляции переносчиков глюкозы GLUT‑4, вызывает или усиливает инсулинорезистентность, что увеличивает содержание ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI‑1) и фибриногена, снижает концентрацию тканевого активатора плазминогена, тем самым предрасполагая к тромбозу сосудов. Гипергликемия также нарушает гомеостаз кальция в тромбоцитах, способствует притоку кальция в эти клетки, что увеличивает их активацию и агрегацию. Кроме того, почти у 97% пациентов с СД развивается дислипидемия, которая сильно коррелирует с атеросклерозом. При диабете преобладающей формой холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) являются мелкие плотные частицы, более атерогенные, чем крупные частицы ЛПНП, поэтому они легче проникают в стенку артерии и прочно прикрепляются к ней, а также более подвержены окислению. Окисленные формы ЛПНП привлекают к интиме артериальных сосудов моноциты, которые дифференцируются в макрофаги, поглощают окисленные ЛПНП и дифференцируются в «пенистые клетки» в интиме. В конце концов пенистые клетки подвергаются апоптозу, но липиды накапливаются в интиме сосудов [16]. Со временем происходит постепенное накопление липидных и гладкомышечных клеток в интиме сосуда и, как следствие, образование атеросклеротических бляшек. Клетки атеросклеротических бляшек также продуцируют провоспалительные факторы, такие как хемотаксический белок‑1 моноцитов, фактор, стимулирующий колонии макрофагов, индуцибельную синтазу оксида азота и бескислородные радикалы, которые приводят к хроническому воспалению, повреждению сосудистых клеток и дисфункции эндотелия [14]. Это увеличивает склонность сосудистых атеросклеротических бляшек к разрыву и ­провоцированию тромбоза сосудов у пациентов с СД.

Имеющееся сегодня множество терапевтических стратегий можно адаптировать и индивидуализировать для каждого пациента с предиабетом и СД 2 типа. Таким образом в клинической практике используют пациентоориентированные подходы по управлению диабетом, предложенные АDА/EASD в 2018-2020 годах.

Основными задачами терапии СД являются: обеспечить хороший контроль гликемии, снизить риски формирования или прогрессирования осложнений диабета через кардио-, нефро- и онкопротекцию и, в конечном счете, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни (то есть снизить смертность). 

Недавние исследования подчеркнули важность достижения раннего гликемического контроля в первые 12 мес диагностики СД, поскольку это в долгосрочной перспективе улучшает гликемическую стойкость и снижает риски связанных осложнений. Учитывая факт начала формирования кардиологических атеросклеротических осложнений СД на этапе предиабета, сегодня всем пациентам при диагностировании у них предиабета рекомендовано назначение препаратов метформина.

И снова перед лечащим врачом встает важный вопрос рационального подбора сахароснижающих препаратов с кардиопротекторными свойствами. Первым таким препаратом с доказанными эффектами был и остается метформин. Риск макрососудистых заболеваний, таких как ИМ или транзиторные ишемические атаки/инсульты, увеличивается у лиц с предиабетом задолго до клинического диагноза. На рисунке 4 показана эффективность коррекции образа жизни и применения метформина у пациентов с предиабетом в профилактике СД, что доказано результатами исследования DPP (Diabetes Prevention Program). У участников, принимавших метформин, риск развития СД 2 типа снизился на 31% по сравнению с участниками из группы плацебо. Метформин был эффективен у всех исследуемых расовых и этнических групп, мужчин и женщин. Наиболее результативным метформин оказался у женщин с гестационным диабетом в анамнезе, у лиц в возрасте от 25 до 44 лет и у страдающих ожирением, с индексом массы тела ≥35 кг/м².

Когортное исследование данных Шведского национального регистра диабета показало, что у больных СД с хрони­ческой болезнью почек (ХБП) в 3-й стадии метформин снижал общую смертность на 13% более эффективно по сравнению с другими сахароснижающими лекарственными средствами [17].

В исследовании PRESTO (The Pre-hospital Evaluation of Sensitive Troponin) через 9 мес применения метформина было показано снижение смертности от всех причин (скорректированное снижение риска на 61%; р=0,007) и ИМ (скорректированное снижение риска на 69%; р=0,002) у пациентов с СД после коронарного вмешательства. Различия между группами по глюкозе не были значительными, что позволяет предположить негликемический эффект метформина на эти клинические исходы.

Клинические данные, а также результаты исследований на животных подтверждают прямое защитное действие метформина на эндотелий сосудов, а у пациентов, получавших этот препарат, отмечаются улучшение функции эндотелия, подавление воспалительных процессов, коагуляции, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и улучшение гемостаза. Метформин проявляет антитромботические свойства у пациентов с инсулинорезистентностью, в частности противодействует стимулирующему влиянию гиперинсулинемии на выработку PAI‑1, который участвует в образовании тромбов.

Сердечная недостаточность у пациентов с СД

Инсулинорезистентность, диабет, нарушение метаболизма в сочетании с митохондриальной дисфункцией – ​характерны для пациентов с СН. Все существующие и опубликованные к настоящему времени руководства рекомендуют начинать лечение СД с монотерапии метформином. Среди пациентов с СД имеется большой кластер лиц с СН, что требует других подходов и избирательного назначения препаратов. Крайне нежелательно использование при наличии СН тиазолидиндионов и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП‑4). Тем не менее препараты метформина, благодаря своим кардиопротекторным свойствам, эффективны у таких пациентов. В новом метаанализе (публикация 2020 г.) показано, что лечение метформином связано со снижением смертности на 18% у пациентов с СН, особенно если метформин назначался в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и бета-блокаторами (р=0,02) [19]. И даже добавление инсулина к указанной комбинации не увеличивало смертность.

Существует множество других ис­следований и публикаций относительно безопасности применения метформина, подтверждающих снижение смертности у пациентов с СН и другими кардиовас­кулярными проблемами [20, 21].

Важно отметить, что за последнее десятилетие эффективность всех новых сахароснижающих препаратов изучалась только в комбинации с метформином, как при наличии сердечной или почечной недостаточности, так и без них. В литературе отсутствуют данные о прямых клинических сравнениях применения монотерапии новых или перспективных лекарственных средств между собой, или с плацебо, или с монотерапией метформином. Возможно, такие сравнения проводились, но данные по каким-то причинам не были опубликованы. И если в исследовании UKPDS на фоне монотерапии метформином произошло снижение кардиоваскулярных рисков (инсульт, ИМ, смертность) на 30-40%, то исследования применения наиболее эффективных новых препаратов в сочетании с метформином продемонстрировали сопоставимые с данными UKPDS результаты снижения рисков. В основном сравнивали монотерапию метформином с комбинацией метформин + другой сахаро­снижающий препарат (например, ­VERIFY [22] – ​5 лет применения метформина + вилдаглиптина). И наконец был сделан вывод, что комбинация метформина с другим сахароснижающим препаратом лучше снижала уровень глюкозы, чем монотерапия метформином, но при этом не продемонстрировала лучшую выживаемость пациентов. Выводы VERIFY: «Оба подхода к лечению были безопасными и хорошо переносились, без каких-либо неожиданных или новых данных о без­опасности, а также без летальных исходов, связанных с исследуемым лечением» [22].

Сегодня СН рассматривается как синдром дисфункции желудочков серд­­ца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая – ​к периферическим отекам и накоплению жидкости в брюшной полости [23]. Вследствие ухудшения функций сердца происходит снижение почечного кровотока (из-за низкого сердечного выброса). Кроме того, почечное венозное давление увеличивается, приводя к венозному застою крови в почках. Эти изменения ведут к снижению СКФ и перераспределению кровотока в почках [23]. Так развивается кардиоренальный сидром. Сниженная перфузия почек активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, увеличивая задержку натрия и воды и повышая тонус почечных и периферических сосудов, провоцируя каскад потенциально негативных долгосрочных эффектов. Ангиотензин II усиливает СН, вызывая вазоконстрикцию, увеличение синтеза альдостерона, что повышает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона [23].

Для лечения СН необходимо использовать препараты с изученной и доказанной эффективностью при долговременном применении, увеличивающие выживаемость (иАПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов альдостерона, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) или ингибиторы неприлизина). Однако часто применяемые диуретики хотя и улучшают симптомы СН, однако не увеличивают долговременную выживаемость. Сегодня в дополнение к существующим препаратам стали использовать относительно новую группу сахароснижающих средств с эффектом, присущим осмотическим диуретикам, – ​ингибиторы натрий-зависимых котранс­портеров глюкозы 2 (НЗКТГ‑2). Их рекомендуют применять у пациентов с СД 2 типа, особенно с СН. Есть мнение, что эта группа препаратов может быть эффективна и в лечении пациентов без диабета. Вместе с тем имеются некоторые важные нюансы, на которые необходимо обратить внимание.

Как было уже отмечено, недостаточно на­значить сахароснижающий препарат и добиться улучшения гликемического профиля (глюкозоцентрический подход), а также достичь целевого уровня HbA_1c <7%, необходимо продлить срок жизни пациента (кардиоцентрический подход).

В 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) высказало опасения в отношении некоторых препаратов (ингибиторы ДПП‑4, НЗКТГ‑2, [агонисты рецепторов глюкагоноподоб­ного пептида 1] арГПП‑1), которые могут увеличивать риски микрососудистых и макрососудистых заболеваний, и инициировало обязательную проверку каждого на кардиоваскулярную безопасность (CVOT), чтобы пред­отвратить нежелательные эффекты у пациентов (табл. 1).

Интересным фактом исследования почти всех классов сахароснижающих препаратов, особенно ингибиторов ДПП‑4 и НЗКТГ‑2, является отсутствие данных об их безопасности и эффективности в качестве монотерапии, их ис­следовали только в сочетании с другими лекарственными средствами (сахаро­снижающими, кардиопротекторами, гипотензивными, антиагрегантами, статинами и др.), в том числе с метформином. Исследования проводились или в комбинации указанной группы препаратов с метформином, или на фоне проводимой «стандартной терапии», когда наряду с исследуемым препаратом были использованы метформин и любые сахароснижающие и кардиопротекторные средства у одного и того же пациента (например, исследование DAPA-HF). Из-за этого возникают трудности в оценке того, какой из применяемых медикаментов в «большой» комбинации все-таки повлиял на результат. А понимать это важно, поскольку дапа­глифлозин доказанно эффективен у пациентов не в монотерапии (DECLARE [24]), а лишь в сочетании с метформином и другими сахароснижающими препаратами (сульфонилмочевиной, инсулином, ­арГПП‑1), кардиопротекторами (статинами, антиагрегантами) и нефропротекторами (иАПФ, БРА) и др. Не следует ожидать от монотерапии препаратами ингибиторов ДПП‑4, ингибиторов НЗКТГ‑2, арГПП‑1 тех же кардиопротекторных эффектов, которые наблюдались на фоне проводимого «стандартного лечения», поскольку эффективность и безопасность монотерапии никто не исследовал или данные о них не публиковал.

Анализ первичных публикаций о результатах исследований DECLARE-TIMI 58 [24] и EMPA-REG [25] показывает, что все пациенты получали «стандартную терапию», включающую одновременный прием нескольких препаратов с кардиопротекторными эффектами, к которым добавляли дапаглифлазин или эмпаглифлозин (табл. 2). Например, в EMPA-REG гипотензивную терапию получали 94,9% пациентов, метформин – ​73,8%, статины – ​77,4%, антикоагулянты – ​88,8%, также применялись другие препараты, но выводы были сделаны о кардиопротекторных свойствах именно ингибиторов НЗКТГ‑2 [25].

В исследовании DAPA-HF изучался дапаглифлозин в комбинации с другими препаратами, а в качестве «стандартной терапии» дополнительно использовали устройства для лечения СН (имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, сердечную ресинхронизирующую терапию или и то и другое).

Как было уже отмечено, до принятия решения о выборе сахароснижающей ­терапии необходимо изучить у пациентов исходное функциональное состояние почек с вычислением СКФ, поскольку препараты могут не только улучшать ­течение нефропатии, но и вызывать острое повреждение почек (преду­преждение ­Европейского фармкомитета (ЕМА) и FDA, внесенное в аннотации к препаратам, которые продаются в ЕС и США). Показатели СКФ ниже 60 ­мл/мин/1,73м² свидетельствуют о наличии ХБП, поэтому ряд препаратов уже не назначают или отменяют (например, ингибиторы ДПП‑4) либо уменьшают суммарную суточную дозу ранее назначенных.

Что касается метформина, то следует отметить возможность добавления к нему любого сахароснижающего лекарственного средства (двойная/тройная терапия), если монотерапия не достигла поставленных гликемических целей. Неиспользование метформина является ошибочным, учитывая его кардио-, нейро-, онко-, гепато- и нефропротекторные свойства при хорошей сахаро­снижающей эффективности и безопасности. В большинстве случав препараты метформина хорошо переносятся, если соблюдены правила титрации его дозы (от низкой к необходимой) и пациент питается здоровой пищей (без избытка простых углеводов и сатурированных жиров).

Эффективность, безопасность, невысокая стоимость и многочисленные лечебные преимущества метформина обеспечивают ему статус «базовой терапии» у всех пациентов с СД 2 типа, что признано всеми авторитетными экспертами и организациями. При необходимости проведения двойной или, изредка, тройной сахаро­снижающей терапии дополнительный к метформину препарат выбирают с учетом разделения пациентов с низким или высоким сердечно-сосудистым риском (и/или СН, нефропатией), отдавая предпочтение лекарственным средствам с доказанными кардиопротекторными свойствами, желательно с учетом индивидуальных характеристик пациента (табл. 3). Второй сахаро­снижающий препарат должен быть нацелен на множественные этиопатогенетические факторы СД 2 типа.

При этом второй или третий сахаро­снижающий препарат необходимо под­бирать таким образом, чтобы избежать их негативного влияния. Например, ЕМА позволил применять ингибиторы НЗКТГ‑2, в частности дапаглифлозин, у больных СД 1 типа, несмотря на повышенный риск развития эугликемического кетоацидоза, развивающегося у пациентов с гликемией от 10 ммоль/л. Пациентам с ХБП не следует назначать ингибиторы ДПП‑4, с осторожностью – ​все остальные, особенно дапаглифлозин. В случае заболевания ­COVID‑19 необходимо отменить ингибиторы ДПП‑4, ингибиторы НЗКТГ‑2, арГПП‑1 независимо от состояния и тяжести пациента. В то же время при нетяжелом течении инфекции не следует отказываться от метформина, поскольку он обладает кардиопротекторными свойствами и признан базовой терапией СД 2 типа; безопасными также считаются производные сульфонилмочевины и инсулин.

Препараты метформина являются сегодня предпочтительными пероральными сахароснижающими средствами в качестве базовой терапии и как препараты первой линии при предиабете и СД 2 типа. Метформин обладает благоприятным сердечно-сосудистым протекторным профилем, который проявляется через гликемические и плейотропные эффекты. Исследования показывают, что использование метформина связано с более низким риском возникновения новой СН, препарат может быть безопасно использован у таких больных как в монотерапии, так и в сочетании с другими кардиопротекторами (иАПФ, БРА, бета-блокторами и т.д.). У пациентов с предиабетом и СД 2 типа с ранее существовавшей СН лечение метформином прогнозирует снижение смертности и количества госпитализаций. Кроме этого метформин остается наиболее популярным сахароснижающим препаратом с доказанными эффективностью и безопасностью применения.

Литература

1. Einarson T.R., Acs A., Ludwig C., Panton U.H. Pre­valence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007-2017. Cardiovascular diabetology. 2018;17(1):83.
2. Afkarian M., Sachs M.C., Kestenbaum B. et al. Kidney disease and increased mortality risk in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2013;24(2):302-328.
3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33). UK Prospective Diabetes Study (­UKPDS) Group. 1998. Lancet. 352, ­837-853.
4. Holman R.R. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine. 2008;359(15):1577-1589.
5. Hayward R.A. et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015. 372:2197-206.
6. Maddaloni E., Coleman R.L., Agbaje O. et al. Time-varying risk of microvascular complications in latent autoimmune diabetes of adulthood compared with type 2 diabetes in adults: a post-hoc analysis of the UK Prospective Diabetes Study 30-year follow-up data (UKPDS86). Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Mar; 8(3):206-215.
7. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.
8. The ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559.
9. Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C. Diabetes and Cancer. A consensus report. Diabetes Care. 2010 Jul; 33(7): 1674-1685.
10. Imai A., Ichigo S., Matsunami K. et al. Clinical benefits of metformin in gynecologic oncology. Oncol Lett. 2015;10(2):577-582.
11. Ma S.J., Zheng Y.X., Zhou P.C. et al. Metformin use improves survival of diabetic liver cancer patients: systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(40):66202-66211.
12. Wan G., Yu X., Chen P. et al. Metformin therapy associated with survival benefit in lung cancer patients with diabetes. Oncotarget. 2016;7(24):35437-35445.
13. Sayyid R.K., Fleshner N.E. Potential role for metformin in urologic oncology. Іnvestіg Clіn Urol. 2016;57(3):157-164.
14. Du L., Wang M., Kang Y. et al. Prognostic role of metformin intake in diabetic patients with colore­ctal cancer: An updated qualitative evidence of cohort studies. Oncotarget. 2017;8(16):26448-26459.
15. Ma R., Yi B., Riker A.I. Metformin and cancer immunity. Acta Pharmacol Sin. 2020 Aug 31. doi: 10.1038/s41401-020-00508-0.
16. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2020. Diabetes Care. 2020 Jan; 43(Suppl 1): 215 р.
17. Haas A.V., McDonnell M.E. Pathogenesis of Cardiovascular Disease in Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018 Mar;47(1):51-63.
18. Ekström N., Schiöler L., Svensson A.M. et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open. 2012;2.pii: e001076.
19. Halabi A., Sen J., Huynh Q., Marwick T.H. Metformin treatment in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta regression analysis. J Am Coll Cardiol. 2020. 75 (11_Supplement_1). 952.
20. Crowley M.J., Diamantidis C.J., McDuffie J.R. et al. Clinical outcomes of metformin use in populations with chronic kidney disease, congestive heart failure, or chronic liver disease: a systematic review. Ann Intern Med. 2017;166(3):191-200.
21. Eurich D.T., Weir D.L., Majumdar S.R. et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail. 2013;6(3):395-402.
22. Matthews D.R. et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019 Oct 26; 394 (10208): 1519-1529.
23. Справочник MSD. 2017. Доступ: https://www.msdmanuals.com
24. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357.
25. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-2128.

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (53) 2021 р.