Долгосрочная эффективность терапии брентуксимабом ведотином при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфоме

Статья в формате PDF.

Результаты клинических исследований, посвященных изучению эффективности брентуксимаба ведотина при рефрактерной/рецидивирующей лимфоме Ходжкина (ЛХ) и системной анапластической крупноклеточной лимфоме (сАККЛ), показали высокую скорость ответа и большую его продолжительность. В то же время недостаточно данных о долгосрочных результатах лечения этим препаратом при его использовании в реальной клинической практике. С целью проверить, сохраняет ли брентуксимаб ведотин все свои преимущества в условиях реальной клинической практики, было проведено одноцентровое наблюдательное исследование, посвященное оценке долгосрочной эффективности препарата у пациентов с ЛХ и сАККЛ.

Пациенты и методы
В это ретроспективное исследование были включены пациенты с ЛХ и сАККЛ, получавшие лечение за пределами клинических испытаний в одном клиническом центре Италии (Институт гематологии Seragnoli, Bologna). Информация о результатах лечения пациентов была получена из базы данных института.
Брентуксимаб ведотин получали 53 пациента: 43 из них с диагнозом ЛХ и 10 – ​сАККЛ. Все больные имели гистологически подтвержденное CD30+ заболевание. Ответ на лечение оценивался после каждых четырех введений брентуксимаба ведотина (посредством ПЭТ/КТ), а также по окончании лечения. Пациенты, прекратившие лечение без прогрессирования заболевания и не получавшие последующего лечения, проходили стандартное обследование каждые 6 мес в первые 3 года, далее – ​ежегодно. Определение ответа опухоли на терапию основывалось на недавно пересмотренных критериях ответа при ведении злокачественной лимфомы и классификации Лугано. Пациентам, у которых в патологический процесс был исходно вовлечен костный мозг, по окончании лечения проводилась биопсия.

Пациенты получали 30-минутную инфузию брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели, максимум до 16 введений. Снижение дозы до 1,2 мг/кг было рекомендовано в случае развития токсических реакций 3 степени. Лечение прерывали при развитии токсичных эффектов 4 степени.

Первичной конечной точкой было достижение наилучшего ответа на любом этапе терапии брентуксимабом ведотином. Вторичными конечными точками были: общий ответ на лечение (ОО), объединяющий в себе случаи полного и частичного ответа (ПО и ЧО) на момент окончания лечения, продолжительность ответа, выживаемость, частота и тяжесть любых побочных эффектов, развивавшихся во время терапии брентуксимабом ведотином. Эффек­тивность также оценивалась посредством оценки случаев продолжительного ответа и определялась как ответ на лечение (ПО и ЧО) на протяжении 12 мес и более. В качестве первично-рефрактерного определяли заболевание, при котором не достигнут ПО или развивался рецидив в течение 6 мес после 1-й линии терапии. Отдельно рассматривались пациенты, достигшие ПО и впоследствии перенесшие или не перенесшие трансплантацию стволовых клеток (ТСК). Безопасность лечения оценивалась среди всех пациентов.

Ответ на лечение
В группе больных ЛХ медиана времени до наступления объективного ответа и полного ответа составила 12,3 нед (то есть после 4 инфузий). В общей сложности у 20 (46,5%) пациентов был достигнут ПО, у 10 (23,3%) – ​ЧО, у 4 (9,3%) – ​стабилизация заболевания (СЗ), и у 9 (20,9%) заболевание прогрессировало. Общий уровень ответа на лечение достиг 69,8% (табл.).

К моменту окончания терапии ОО на лечение брентуксимабом ведотином составил 53,4% (44,2% ПО и 9,3% ЧО). У восьми пациентов с ЧО, достигнутым после 4 введений брентуксимаба ведотина, был достигнут ПО после последующих 4 инфузий. Семнадцать пациентов были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием побочных эффектов. Медиана инфузий брентуксимаба ведотина составила 8 (от 4 до 16).
После прекращения терапии брентуксимабом ведотином 27 пациентов получали последующее лечение, включавшее моно- и комбинированную терапию, стандартные и экспериментальные методы лечения, консолидацию посредством ТСК (6 пациентов перенесли ауто- и 4 пациента – ​аллотрансплантацию).

В группе больных сАККЛ лучший общий ответ на терапию составил 100% (8 ПО и 2 ЧО), на момент окончания лечения – ​90% (8 ПО и 1 ЧО): один пациент с ЧО достиг ПО к моменту окончания лечения, а также у одного пациента с ПО развился рецидив. Все пациенты из старшей возрастной группы (>60 лет) достигли ПО на лечение. Среднее количество введений брентуксимаба ведотина в этой группе достигло 9 (от 4 до 16). После прекращения лечения брентуксимабом ведотином один пациент получал химиотерапию, режим CHOP, один проходил экспериментальное лечение и трем пациентам проведена ТСК (одному – ​ауто- и двум – ​аллотрансплантация).

Безопасность
Все пациенты получили минимум 4 введения брентуксимаба ведотина, в среднем – ​8 (от 4 до 16). Лечение хорошо переносилось, профиль токсичности был подобен таковому в ранее опубликованных исследованиях. Снижение дозы (до 1,2 мг/кг) вследствие токсических эффектов 3-4 степени потребовалось только 3 пациентам (все случаи связаны с развитием периферической нейропатии). В общей сложности проявления нейротоксичности наблюдались у 22 (41,5%) больных: периферическая сенсорная нейропатия 1-2 степени была отмечена у 17 больных и 3-4 – ​у 5 пациентов (у 2 из них также возникла периферическая моторная нейропатия 4 степени, лечение было прервано). Не было значительной гематологической токсичности или инфекционных осложнений. Не зарегистрировано случаев смерти или госпитализаций, связанных с лечением. Не отмечено поздних проявлений токсичности в течение всего периода наблюдения.

Долгосрочные результаты
Медиана наблюдения в данном исследовании составила 36,8 мес (в диапазоне 2,5-63,8 мес). Согласно оценкам, медиана продолжительности ответа для пациентов, которые достигли как минимум ЧО, составила 31,5 мес в группе ЛХ и 17,8 мес в группе сАККЛ соответственно. Аналогичная медиана продолжительности ответа наблюдалась среди пациентов, достигших ПО в группах ЛХ и сАККЛ (таблица).

В группе ЛХ на момент окончания наблюдения 15 из 20 (75%) пациентов сохраняли ответ на лечение – ​6 из них после консолидации ТСК и 9 без нее, таким образом, трехлетняя выживаемость без признаков заболевания составила 74,6%. Показатель трехлетней ВБП составил 36,7%, ОВ – ​74,6%; за период наблюдения произошло 9 случаев смерти (7 от лимфомы и 2 по другим причинам).

Наблюдалось 19 случаев долговременной эффективности лечения (2 ЧО и 17 ПО); у 3 из этих пациентов развился рецидив перед консолидацией; 16 пациентов (2 ЧО и 14 ПО) сохраняют ответ на лечение в настоящее время. Из этих 16 у 8 человек, которые достигли ПО и которым не проводилась трансплантация, медиана продолжительности ответа составила 38,6 мес. В этой группе 4 мужчин и 4 женщины, средний возраст 42 года (в диапазоне 22,5-58,1). Не выявлено отличий между этими и остальными пациентами, за исключением продолжительности периода от постановки диагноза до введения первой дозы брентуксимаба ведотина (медиана 18,4 мес в группе продолжительного ответа против 30,5 мес во всех других случаях) и стадии заболевания (II стадия заболевания была у 75% пациентов из группы продолжительного ответа и только у 37% других пациентов).

В группе сАККЛ на момент окончания наблюдения 6 из 8 (75%) пациентов сохраняли ответ на лечение. Трехлетняя выживаемость без признаков заболевания составила 58,3%. Показатель трехлетней выживаемости без прогрессирования – ​61,7%, показатель ОВ – ​100% (не умер ни один пациент).

В данной группе наблюдалось 8 случаев долговременной эффективности лечения (1 ЧО и 7 ПО); в одном случае развился рецидив (до консолидации) и 7 (1 ЧО и 6 ПО) до сих пор сохраняют ответ на лечение. Четырем из этих 7 пациентов (1 ЧО и 3 ПО) не проводилась ТСК; медиана продолжительности ответа на лечение у них составила 18,3 мес. Эту подгруппу составили 3 мужчин в возрасте >60 лет и 1 женщина в возрасте 54 лет. Между этими пациентами и другими участниками исследования не выявлено отличий, за исключением среднего возраста на момент начала лечения.

Выводы и обсуждение
В данном исследовании принимали участие 8 пациентов в возрасте ≥60 лет, причем 4 пациента с ЛХ не ответили на лечение брентуксимабом ведотином, тогда как 4 больных сАККЛ достигли ПО, у 3 из них ответ на лечение сохраняется при медиане продолжительности ответа 18,3 мес. Это наблюдение отличается от предшествующих, но в связи со слишком малым количеством участников необходимы дальнейшие исследования в старшей возрастной группе. Профиль токсичности соответствовал известному ранее.

Таким образом, при периоде наблюдения около 3,5 года в условиях реальной клинической практики была подтверждена высокая эффективность и безопасность терапии брентуксимабом ведотином, которая может рассматриваться как очень интенсивное лечение для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ЛХ или сАККЛ. Оно позволяет достичь высокого общего ответа, а также хорошо переносится больными, ранее получавшими лечение. После лечения брентуксимабом ведотином не возникало сложностей с мобилизацией и сбором аутологических стволовых клеток или повышения токсичности при проведении ауто- или алло-ТСК.

Важно, что 51% пациентов в данном исследовании могут рассматриваться как обладающие продолжительным ответом, причем 24 из 53 (45,3%) до сих пор сохраняют ПО. Брентуксимаб ведотин может обеспечивать продолжительный ПО без последующей консолидации после лечения. Хотя в этом исследовании не выявлено статистически достоверных прогностических факторов, позволяющих предсказать ответ и его продолжительность, получены свидетельства о большей эффективности при более раннем начале лечения брентуксимабом ведотином при прогрессировании заболевания. Авторы рекомендуют продолжение исследований.

Переведено и адаптировано из Gandolfi L., Pellegrini C.,
Casadei B. et al. Long-term responders after brentuximab vedotin: single-center experience on relapsed and refractory Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma patients.
The Oncologist. 2016; 21: 1-6

Перевела с англ. Катерина Котенко

UA/ADC/1016/0024