Долгосрочная эффективность и безопасность висмодегиба для пациентов с прогрессирующей базальноклеточной карциномой: обновление данных ключевого исследования ERIVANCE BCC после первичного анализа

На основании первичного анализа результатов исследования ERIVANCE BCC висмодегиб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения взрослых пациентов с метастатической или местнораспространенной базальноклеточной карциномой (БКК), рецидивирующей после операции либо исходно не подлежащей хирургическому лечению или лучевой терапии. Предлагается анализ результатов исследования с учетом обновленных данных, полученных спустя два года после проведения первичного анализа.

Специфические особенности опухолевого роста и терапия БКК

Базальноклеточная карцинома относится к числу наиболее распространенных опухолей человека, составляя до 75% всех эпителиальных немеланомных новообразований кожи. Согласно определению Комитета Всемирной организации здравоохранения по гистологическому типированию опухолей кожи, БКК – ​это медленно распространяющаяся опухоль с местным деструктивным ростом, развивающаяся из клеток эпидермиса или волосяных фолликулов, в которой периферические клетки похожи на клетки базального слоя эпидермиса. Наиболее значимым этиологическим фактором возникновения БКК является хроническое интенсивное ультрафиолетовое воздействие, с чем также связаны особенности локализации опухоли (открытые участки тела). БКК чаще встречается у пожилых пациентов, и заболеваемость увеличивается с возрастом. Более 90% случаев БКК регистрируются у пациентов старше 60 лет, мужчины заболевают чаще женщин (J. Romer, T. Curran, 2005).
Хотя в большинстве случаев БКК успешно поддается хирургическому лечению, лучевой или фотодинамической терапии, стабильно выявляется небольшое количество случаев местнораспространенного (мрБКК) или метастатического (мБКК) заболевания (A. Sekulic et al., 2012).
При длительном росте опухоль постепенно распространяется на более глубокие слои. Для БКК характерна предрасположенность к инвазии вдоль слоев тканей, по надкостнице и по ходу нервов (N. Nakai, H. Takenaka, N. Katoh et al., 2010). Поскольку БКК возникает чаще всего в области головы и шеи, опухоль может проникать в ткани глаза, нос, наружный слуховой проход, хрящевую ткань ушной раковины, кос­ти черепа или головной мозг, приводя к тяжелым симптомам и осложнениям (J. Gaudet et al., 2010). В числе известных осложнений мрБКК – ​паралич черепно-мозговых нервов, центральные неврологические симптомы, нарушение зрения, серьезные косметические дефекты и т.д. (E. Varga et al., 2011).
Наличие нескольких первичных опухолей в области головы и шеи является одним из факторов риска, связанных с возникновением метастазирования. Известно, что около 85-90% метастатической БКК развивается из первичных опухолей в области головы и шеи; медиана общей выживаемос­ти (ОВ) у пациентов с метастазами БКК составляет 8 мес (A. Wadhera et al., 2005).
Возможности терапии для распространенных стадий БКК ограниченны. Хирургическое вмешательство является основой терапии мрБКК (когда технически осущес­твимо), и возможность его проведения всегда должна быть рассмотрена (D. Backous et al., 2005). Сложности хирургического лечения местнораспространенных форм связаны с особенностями локализации новообразований (лицо, голова и шея).
Пациенты с мБКК нуждаются в системной терапии, направленной на улучшение ОВ. В лечении мБКК химиотерапия ранее не использовалась и широко не используется до сих пор. Существует небольшое количество сообщений об ограниченной эффективности химиотерапии на основе препаратов платины (M. Jefford et al., 2004; B. Carneiro et al., 2006), и все же общепризнано, что эффективность системной химиотерапии незначительна при лечении этих пациентов. Таким образом, для пациентов с мБКК необходимы новые варианты лечения.
Ключевым фактором в патогенезе БКК является аномальная активация сигнального пути Hedgehog (Hh), который в норме активен в эмбриональных тканях (M. Macha et al., 2013). Этот сигнальный путь также активирован в очагах БКК, возникающих при синдроме Горлина. Выявленная учеными возможность воздействовать на рост БКК посредством избирательной блокады сигнального пути Hedgehog стала основой для создания висмодегиба – ​первого в своем классе селективного Hh-ингибитора (P. Lorusso et al., 2011).

Ключевое исследование ERIVANCE BCC

В международное многоцентровое открытое нерандомизированное исследование II фазы ERIVANCE BCC (Efficacy and Safety of the Hedgehog Pathway Inhibitor Vismodegib in Patients With Advanced Basal Cell Carcinoma) с участием двух когорт были включены в общей сложности 104 пациента с распространенной БКК, из них 71 пациент с местнораспространенной формой и 33 – ​с метастатической формой заболевания.
Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, получали висмодегиб перорально в дозе 150 мг ежедневно до начала прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности либо отзыва согласия на участие в исследовании. В рамках исследования допускалось прерывание приема висмодегиба продолжительностью в 4 недели для управления токсичностью.
Исследование ERIVANCE BCC проводилось одновременно в 31 медицинском центре США, Европы и Австралии. Первичной конечной точкой исследования был общий уровень ответа на терапию висмодегибом по оценке независимых экспертов. Вторичными конечными точками были общий уровень ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая продолжительность ответа на терапию, общая эффективность и безопасность по оценке исследователей.
Результаты первичного анализа эффективности терапии висмодегибом, проведенного в доступной для оценки популяции пациентов, были впервые озвучены в ноябре 2010 г. Спустя два года, в ноябре 2012 г., были получены и опубликованы обновленные данные исследования ERIVANCE BCC, содержащие дополнительную информацию о преимущест­вах висмодегиба (A. Sekulic, M. Migden, A. Oro, L. Dirix, K. Lewis, J.  Hainsworth, J. Solomon, J. Hou, B. Lyons, D. Schadendorf, 2012). Результаты финальной оценки, проведенной исследователями спустя 30 месяцев после первичного анализа, были впервые представлены в 2014 году (A. Sekulic, M. Migden, N. Basset-Seguin et al., 2014).

Характеристики пациентов

В исследование ERIVANCE BCC вошли лица в возрасте ≥18 лет (средний возраст в обеих группах составил 62 года) с адекватной функцией органов, исполнительным статусом по ECOG ≤2.
Под мрБКК подразумевались поражения кожи, при которых хирургическое вмешательство не рекомендуется или может привести к существенному ятрогенному повреждению (косметическому дефекту), а лучевая терапия оказалась неэффективной либо была противопоказана. В когорту пациентов с мрБКК были включены лица, у которых имелся как минимум один очаг поражения (максимальным диамет­ром ≥10 мм), которые были признаны неоперабельными из-за неоднократных предшествующих рецидивов и низкой вероятности излечения, либо с обширной областью поражения. До начала терапии висмодегибом допускалось проведение лучевой терапии на один или несколько ­очагов, если с медицинской точки зрения не было противопоказаний или несоответствий.
Метастатическая форма заболевания определялась как БКК, распространившаяся на другие части тела, включая лимфатические узлы, легкие, кости и/или внутренние органы (рентгенологически определяемые образования на основании критериев RECIST, версия 1.0).

Результаты первичного анализа (2010)

По результатам независимой оценки, час­тота объективного ответа составила 42,9% в группе пациентов с мрБКК и 30,3% в группе больных мБКК. По оценке исследователей, частота объективного ответа составила соответственно 60 (мрБКК) и 46% (мБКК). Медиана продолжительности ответа на лечение, по результатам независимой оценки, была 7,6 мес для обеих групп, а по оценке исследователей – ​7,6 мес для группы мрБКК и 12,9 мес для группы мБКК. Медиа­на ВБП, согласно оценке независимыми экспертами, составила 9,5 мес как для метастатической, так и для местнораспространенной базальноклеточной карциномы.
Согласно показателям клинической эффективности (определяемым как количес­тво пациентов, у которых наблюдался ответ или стабилизация заболевания продолжительностью более 24 недель), терапия висмодегибом приводила к уменьшению размеров опухоли, исчезновению видимых поражений кожи или остановке роста опухоли у 75% пациентов (по результатам независимой оценки).

Обновленные результаты исследования (2012)

В ноябре 2012 г. были представлены обновленные результаты исследования ERIVANCE BCC спустя 24 мес после проведения первичного анализа. На момент проведения анализа данных 14 (13,5%) пациентов в исследовании продолжали получать лечение: 12 (16,9%) – ​в когорте мрБКК и 2 (6,1%) – ​в когорте мБКК. Кроме того, в общей сложности 63 (60,6%) пациента уже не принимали висмодегиб и находились под наблюдением. По решению врача завершили лечение 9 (8,7%) пациентов, по собственной инициативе – ​25 (24%). В 27 случаях (26%) лечение было прекращено в связи с прогрессированием заболевания, из них в 11 (15,5%) в группе мрБКК и в 16 (48,5%) – ​в группе мБКК. Прекратили лечение на момент проведения анализа в общей сложнос­ти 90 пациентов (86,5%), из них 59 – ​(83,1%) в группе мрБКК и 31 (93,9%) – ​в группе мБКК. В связи с побочными эффектами лечение прекратил 21 пациент (20,2%), из них 16 (22,5%) – ​в группе мрБКК и 5 (15,2%) – ​в группе мБКК (процентное соотношение не может равняться 100% из-за округления исследователями). Три пациента вышли из-под наблюдения.
Медиана интенсивности лечения (дозирования) была сопоставимой с таковой при первичном анализе (табл. 1). Ответ на лечение определялся как наличие любого из следующих критериев: ≥30% уменьшение размеров опухоли, подтвержденное данными физикального или радиографического обследования, или полное исчезновение либо неопределимое наличие опухоли. Общий уровень объективного ответа на лечение через 24 мес наблюдения, по оценке исследователей, представлен в таблице 2. Были также обновлены данные (табл. 3) относительно ВБП и ОВ (рис. 1, 2).

Обновленные результаты исследования (2014)

Некоторые пациенты продолжали лечение висмодегибом более трех лет после начала терапии. В результате исследователи провели еще одну дополнительную оценку безопасности и эффективности результатов исследования после первичного анализа – ​обновление после 30 месяцев наблюдения (30 мая 2013 г. по сравнению с первичным анализом – 26 ноября 2010 г.). Результаты окончательного анализа исследования ERIVANCE BCC были впервые озвучены в 2014 г. на конгрессе ASCO (Abstract FC04.3).

На момент проведения этого анализа 9 (9%) пациентов продолжали получать исследуемый препарат и проходить оценку в рамках протокола, 69 (66%) находились под наблюдением. Общий уровень ответа составлял 48,5% в когорте мБКК и 60,3% для мрБКК, что сравнимо с первичным анализом. Из них было зафиксировано 20 полных и 18 частичных ответов. Медиана ВБП была выше среди пациентов с мрБКК, чем при метастатическом заболевании, и составила соответственно 9,3 (7,4-16,6) мес – у больных мБКК и 12,9 (10,2-28,0) мес – у пациентов с местнораспространенным заболеванием (95% ДИ). По сравнению с первичным анализом, медиана продолжительности ответа увеличилась в группах мБКК и мрБКК с 12,9 и 7,6 мес до 14,8 и 26,2 мес соответственно. Средняя продолжительность ответа при мБКК – ​14,8 мес, медиана ОВ достигла 33,4 мес (95% ДИ; 18,1 – не дос­тигнута). В когорте мрБКК медиана ОВ не достигнута, средняя продолжительность ответа составила 26,2 мес. Побочные эффекты были сопоставимы с теми, о которых сообщалось после проведения первичного анализа. Все случаи смерти, зафиксированные в этом анализе (17 случаев), не связаны с терапией висмодегибом.
При проведении анализа безопасности были зарегистрированы нежелательные побочные эффекты от 3-й до 5-й степени у 58 пациентов. Более 30% больных сообщили о случаях мышечных спазмов, алопеции, дисгезии, снижении веса, наличии усталос­ти и тошноты. У 23 (22,1%) пациентов возникли побочные эффекты, приведшие к прекращению лечения. Немаловажно, что результаты лечения нескольких пациентов показали сохранение контроля над заболеванием даже после прекращения терапии висмодегибом; кроме того, наблюдался клинический эффект от повторного назначения лечения у двух пациентов.
Согласно выводу исследователей, результаты анализа подтверждают ранее сообщенные данные относительно безопасности долгосрочного применения висмодегиба пациентами с прогрессирующей БКК (A. Sekulic, M. Migden, N. Basset-Seguin et al., 2014).

Данные о переносимости и безопасности терапии

Побочные эффекты терапии висмодегибом оценивались в исследовании по критериям NCI CTCAE (версия 3). Чаще всего наблюдались мышечные спазмы, выпадение волос, расстройства вкуса, потеря массы тела, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, диарея и артралгия. Серьезные побочные эффекты отмечались у 36 пациентов (34,5%), но только у 4 из них (4%) были расценены как непосредственно связанные с применением препарата. Редкие случаи токсичности 3-4-й степени были представлены гипонатриемией, которая купировалась после отмены препарата, либо состоянием усталости.
Все зарегистрированные летальные исходы не были расценены как связанные ­с применением висмодегиба. В период получения терапии было зафиксировано 6 случаев смерти, из них 5 в группе мрБКК. Во всех случаях пациенты имели сопутствующие заболевания или симптомы, которые послужили предположительной причиной смерти.
В период последовательного обновления данных после первичного анализа поступили сообщения о 13 дополнительных случаях смерти через 24 мес наблюдения и о 17 – через 30 мес. Таким образом, общее количест­во смертельных случаев в исследовании достигло 33 (31,7%). Все случаи смерти, отмеченные в ходе дополнительных анализов, произошли в период наблюдения, когда пациенты не получали исследуемый препарат, и не считаются связанными с терапией висмодегибом. Из них 16 случаев смерти (15,4% пациентов) были связаны с прогрессированием заболевания, в том числе 12 – ​в когорте пациентов с метастатической формой заболевания; также зафиксировано 2 случая смерти, вызванных меланомой.
В исследовании учитывалось, что прием препарата может стать причиной внутри­утробной гибели плода или развития тяжелых врожденных дефектов. В связи с этим перед назначением лечения женщины были обследованы на наличие беременнос­ти, все пациенты были предупреждены о необходимости контрацепции во время приема препарата.

С увеличением длительности наблюдения средняя продолжительность ответа на терапию висмодегибом существенно повысилась по сравнению с первичным анализом. Данные о профиле безопасности висмодегиба не претерпели каких-либо изменений по сравнению с первичным анализом и подтверждают ранее сообщенные сведения относительно безопасности долгосрочного применения висмодегиба пациентами с прогрессирующей БКК.
Дополнительные анализы засвидетельствовали преимущества, которые получают от терапии висмодегибом пациенты с местнораспространенным и метастатическим заболеванием (рис. 3). Результаты лечения нескольких пациентов показали сохранение контроля над заболеванием даже после прекращения терапии висмодегибом. Также продемонстрирована возможность достижения клинического эффекта при повторном назначении висмодегиба после вынужденного перерыва в лечении.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Катерина Котенко