Вибір антигістамінного препарату при лікуванні алергічного риніту

Стаття у форматі PDF

У ході Міжнародного форуму «Респіраторна медицина – виклики 2021», що відбувся 14-15 травня, було обговорено провідні проблеми сьогоднішньої пульмонології й алергології, зокрема лікування коронавірусної пневмонії, антибіотикорезистентність респіраторних патогенів і нюанси останніх рекомендацій фахових товариств. Захід зібрав велику кількість оториноларингологів, пульмонологів, сімейних лікарів, терапевтів, педіатрів і лікарів інших спеціальностей, які цікавляться цими питаннями.

Віцепрезидентка ГО «Асоціація алергологів України», доктор медичних наук ­Інна ­Володимирівна ­Гогунська (ДУ «Інститут отоларингології ім. О. С. Коломійченка НАМН України», м. Київ) нагадала слухачам, що зростання поширеності алергічних захворювань у промислово розвинених країнах триває вже понад 50 років. Наразі на алергічний риніт (АР) страждає 10-30% населення, а довічна поширеність кропив’янки перевищує 20%. Навіть серед дітей шкільного віку сенсибілізація до одного чи більше алергенів наближається до ­40-50%.

Згідно з рекомендаціями ARIA, першим етапом терапії АР і хронічної кропив’янки виступають антигістамінні препарати (АГП). У світі доступно понад 45 АГП, які становлять найбільший клас препаратів, що застосовується в лікуванні алергічних захворювань. Механізм дії АГП пов’язаний із взаємодією з рецепторами медіатора алергічних реакцій негайного типу – гістаміну. З часу першого опису фізіологічної та патологічної дій гістаміну минуло вже понад 100 років, а від початку клінічного застосування АГП – більш як 70 років, отож можна сказати, що натепер АГП відмінно вивчені. Н₁-АГП діють як зворотні агоністи, котрі об’єднують і стабілізують неактивну конформацію Н₁-рецеп­торів, зміщуючи рівновагу в бік неактивного стану. Протягом більш ніж 50 років ці препарати описували як антагоністи чи блокатори Н₁-рецепторів, але ці застарілі терміни не відображають істинний механізм дії зазначених засобів.

АГП поділяють на покоління: препарати I покоління ще називають «старими» та «седативними», а препарати II покоління – «неседативними». Пере­вагу варто віддавати АГП II покоління, оскільки їм притаманні кращі показники співвідношення ефективність/безпека, ніж для АГП I покоління. Крім того, в АГП II покоління відсутні антихолінергічні та седативні побічні ­ефекти. Такі ­відмінності пов’язані з тим, що препарати I покоління вільно проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр і з’єднуються з Н₁-рецепторами, розташованими на постсинаптичних мембранах гістамінергічних нейронів усієї центральної нервової системи. З АГП I покоління пов’язана низка ризиків. Зокрема, ці препарати зменшують тривалість фази швидкого сну, погіршують навчання та знижують ефективність роботи, мають кардіотоксичну дію, асоціюються з дорожньо-транспортними пригодами та нещасними випадками в цивільній авіації, а також із самогубствами в дітей і дорослих, випадками смерті немовлят або дітей раннього віку внаслідок ненавмисного передозування (Church M. K. et al., 2010). Відповідно до позиційного документа GA(2)LEN, рекомендовано обмежити безрецептурний продаж АГП I покоління та їх самостійне застосування для лікування алергічних захворювань, особливо зважаючи на те що препарати II покоління характеризуються кращим співвідношенням користь/ризик і широко доступні за конкурентними цінами.

Побічні ефекти Н₁-АГП I покоління можуть бути різними; це залежить від виду рецепторів, через які реалізується побічна дія (табл. 1).

Натомість АГП II покоління практично не проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр, що було підтверджено за допомогою позитронно-емісійної томографії. Завдяки цьому візуалізаційному методу було встановлено новий стандарт АГП і ­визначено, що окупація цими препаратами ­Н₁-рецеп­торів центральної нервової системи (H1RO) може бути безпосередньо пов’язана з функціями останньої, передусім із седацією, сонливістю та порушенням працездатності. Важливість H1RO як показника неседативних властивостей АГП було визнано консенсусною групою з питань АГП нового покоління (CONGA).

Як уже було сказано, для вимірювання H1RO використовується позитронно-емісійна томографія з міченим доксепіном. На основі визначеного показника всі АГП поділяють на неседативні (<20%), менш седативні (20-50%) та седативні (>50%). Серед неседативних АГП H1RO біластину пе­рорально й олопатадину в очних краплях становить близько 0, а отже, ці АГП можна віднести до препаратів, які не проникають у центральну нервову систему (Kawauchi H. et al., 2019). Натомість для таких широко застосовуваних препаратів, як лоратадин і дезлоратадин, цей показник є вищим і становить 6,47±10,50% після перорального прийому 5 мг дезлоратадину та 13,80±7,00% після перорального прийому 10 мг лоратадину (Nakamura T. et al., 2019).

Деякі речовини, в тому числі АГП II покоління, потрапляють до центральної нервової системи через мозковий кровообіг і пасивно переносяться в ендотелій – частину гематоенцефалічного бар’єра. Утім, оскільки вони є субстратами Р-гліко­протеїну, то активно ретроградно транспортуються до мозкового кровообігу, тому з Н₁-рецепторами мозку ­зв’язується лише мінімальна кількість діючої речовини. Коли ж препарати не є субстратами Р-гліко­протеїну, як-от АГП I покоління, вони не видаляються з мозку й тісно зв’язуються з відповідними рецепторами (Kawauchi H. et al., 2019; Ciado P. et al., 2010). Проте рівень впливу Р-глікопротеїну на проникнення препаратів у мозок залежить від хімічної структури молекули. На процес проникнення молекул медикаменту крізь гематоенцефалічний бар’єр впливають гідрофобність, молекулярна маса, елект­ричний заряд, взаємодія з ферментами цитохрому Р450, наявність енантіомерів тощо. Наприклад, деякі лікарські засоби з низькою молекулярною масою (<400 Да) можуть проникати крізь гемато­енцефалічний бар’єр за допомогою пасивної дифузії. При збільшенні молекулярної маси молекули з 300 до 450 Да проникнення в мозок зменшується в 100 разів (Pardridge W. M. et al., 2012). Молекулярні маси основних АГП є такими: дезлоратадин – 310,8 Да, левоцетиризин – 388,9 Да, біластин – 463,6 Да. Отже, молекулярна маса біластину є найбільшою, що додатково запобігає проникненню крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Показники H1RO неседативних, менш седативних і седативних АГП певною мірою пропорційні їхній концентрації в плазмі крові: наростання вмісту препарату асоціюється з підвищенням здатності до проникнення крізь гематоенцефалічний бар’єр. Однак це не стосується біластину, який не проникає в мозок: його H1RO стало є наближеним до 0.

Слід зауважити, що седативним АГП притаманні залишкові ефекти. На прикладі дифенгідраміну та кетотифену було доведено, що період напіврозпаду препаратів у мозку приблизно в 5 разів більший, аніж у плазмі. Крім того, седативні АГП впливають на циркадний цикл сну та бадьо­рості, причому сонливість і порушення працездат­ності проявляються на наступний день як післядія (Yanai K. et al., 2016; Church M. et al., 2010).

Дослідження B. F. Marple та співавт. (2007) виявило, що майже третина пацієнтів не повністю задоволена призначеними їм ліками для терапії АР. Із них 55% бажали би, щоб полегшення стану тривало довше, а 44% – щоб покращення наставало швидше. Майже 2/3 респондентів зацікавлені в тому, щоб отримати призначення нового лікарського засобу для терапії АР, а 26% учасників дослідження постійно пробують нові препарати, щоби знайти найефективніші. Тобто можна сказати, що проблема оптимального лікування хворих на АР дотепер не розв’язана.

Молекула біластину, створена 2010 року, є найновішою молекулою АГП II покоління. Пере­вагами біластину порівняно з іншими АГП II покоління є найвища селективність стосовно Н₁-рецепторів, можливість застосування при алергічному ринокон’юнктивіті, відсутність метаболізації в організмі, потреби в корекції дози в осіб із печінковою та нирковою недостатністю й у літніх людей, клінічно значущих міжлікарських взаємодій і взаємодії з алкоголем, а також впливу на здатність керувати автомобілем. Загалом біластину притаманно 10 властивостей, рекомендованих ARIA для оптимального АГП. Для прикладу: цетиризин має лише 6 таких властивостей, а лоратадин, дезлоратадин і левоцетиризин – по 6,5 (табл. 2) (Wang X. Y. et al., 2016).

Це робить біластин препаратом вибору для лікування пацієнтів з алергічними захворюваннями. За висновком експертів ARIA, завдяки фармакологічним особливостям, високій ефективності та безпеці, фармакодинамічним характеристикам біластин відповідає рекомендованим критеріям EAACI/ARIA для лікарських засобів, які застосовуються для лікування АР (Bousquet J. et al., 2012).

Отже, вибір оптимального АГП II покоління залежить від багатьох факторів, зокрема від співвідношення безпеки й ефективності, впливу на психомоторні функції, здатності чинити седативну дію. Результати досліджень показують, що біластин є найкращим вибором у зв’язку з відмінними характеристиками: високою ефективністю та безпекою, відсутністю седативної дії.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (503), 2021 р.