Терапія метформіном при ЦД 2 типу: новий погляд в умовах пандемії COVID‑19

Стаття у форматі PDF

Коронавірусна хвороба (COVID‑19) стрімко поширилася в усьому світі, спричинивши безпрецедентний тиск на системи охорони здоров’я більшості країн. Від початку пандемії й дотепер пріоритетна увага вчених і клініцистів прикута до пацієнтів груп ризику, до яких, безумовно, належать особи із супутніми захворюваннями, зокрема хворі на цукровий діабет (ЦД) 1 або 2 типу. При цьому більшість доступних на сьогодні досліджень із вивчення особливостей перебігу COVID‑19 у осіб із ЦД фокусуються переважно на ЦД 2 типу – через його високу поширеність у популяції. Наразі відомо, що для пацієнтів із ЦД, з одного боку, характерний тяжчий клінічний перебіг COVID‑19, а з іншого – при інфікуванні SARS-CoV‑2 у них спостерігається підвищення ризику розвитку гіперглікемії (Lim S. et al., 2021).

Потенційні патофізіологічні механізми, що призводять до розвитку ускладнень і підвищення смертності в інфікованих SARS-CoV‑2 пацієнтів із ЦД, включають вплив на гомеостаз глюкози, запалення, порушення імунного статусу, активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), ураження ендотелію судин і порушення в системі згортання крові (рис. 1). На сьогодні встановлено, що сама по собі наявність ЦД, а також ступінь вираженості гіперглікемії в конкретного пацієнта можуть вважатися тими прогностичними факторами, які незалежно асоціюються з тяжкістю перебігу COVID‑19 і підвищеною смертністю (Holman N. et al., 2020; Grasselli G. et al., 2020; Yang J. et al., 2020; Zhu L. et al., 2020). Вагомий внесок у збільшення смертності при COVID‑19 також робить наявність у пацієнтів типових ускладнень ЦД (серцево-судинні захворювання, серцева недостатність і хронічна хвороба нирок) (Holman N. et al., 2020; Barron E. et al., 2020).

Рис. 1. Потенційні патогенетичні механізми в пацієнтів із ЦД 2 типу та COVID‑19 (адаптовано за Lim S. et al., 2021)

Примітки. «Блискавками» позначені механізми, посилені в пацієнтів із ЦД 2 типу. Інфекція SARS-CoV‑2 може призводити до підвищення рівнів запальних медіаторів у крові (в тому числі ліпополісахариду, запальних цитокінів і токсичних метаболітів), а модуляція активності природних кілерів (NK-клітин) і продукції ІФН-γ – підвищувати інтерстиційну та/або судинну проникність для медіаторів запалення. Крім того, спричинена SARS- CoV‑2 інфекція призводить до збільшення продукції активних форм кисню (АФК), яка пов’язана з розвитком фіброзу легень, гострого ушкодження легеневої паренхіми та гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС). Продукція АФК та вірусна активація РААС (шляхом збільшення експресії ангіотензину II) зумовлюють інсулінорезистентність, гіперглікемію й ушкодження ендотелію судин – патологічні процеси, які в сукупності спричиняють розвиток серцево-судинних подій, тромбоемболічних ускладнень і дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ). Інфекція також зумовлює підвищення рівнів фібриногену та D-димеру, що призводить до збільшення в’язкості крові й асоціюється із серцево-судинними подіями, тромбоемболічними ускладненнями та ДВЗ.

Слід зазначити, що погіршення глікемічного профілю є типовим ускладненням COVID‑19 у пацієнтів із ЦД. Наприклад, у пацієнтів, які потребують інсулінотерапії, інфекція ­SARS-CoV‑2 була асоційована зі швидким збільшенням потреби в уведенні високих доз інсуліну (Wu L. et al., 2020). Зміни потреби в інсуліні, ймовірно, пов’язані з підвищеними рівнями запальних цитокінів (Wu L. et al., 2020; Gianchandani R. et al., 2020). Хоча кетоацидоз зазвичай є проблемою, тісно пов’язаною з ЦД 1 типу, при COVID‑19 у пацієнтів із ЦД 2 типу також може розвинутися кетоацидоз. Наприклад, за даними одного систематичного огляду, 77% пацієнтів із COVID‑19, у яких виник кето­ацидоз, мали ЦД 2 типу (Pal R. et al., 2020).

Виявлено, що в людських моноцитах підвищені рівні глюкози безпосередньо посилюють реплікацію SARS-CoV‑2, і гліколіз підтримує реплікацію SARS-CoV‑2 шляхом продукції мітохондріальних АФК й активації індукованого гіпоксією фактора 1α (Codo A. C. et al., 2020). Тому гіперглікемія може сприяти проліферації вірусу. Крім того, множинний регресійний аналіз продемонстрував, що рівень HbA_1c є незалежним предиктором активності NK-клітин у пацієнтів із ЦД 2 типу (Kim J. H. et al., 2019). В осіб із порушеною толерантністю до глюкози чи ЦД відзначається знижена активність NK-клітин, і це також може пояснювати, чому хворі на ЦД мають більшу сприйнятливість до COVID‑19 і гірший прогноз порівняно з особами без ЦД.

! Отже, під час пандемії COVID‑19 суворий контроль рівнів глюкози крові та профілактика ускладнень ЦД можуть мати вирішальне значення для запобігання тяжкому клінічному перебігу COVID‑19 у пацієнтів із ЦД. В умовах пандемії COVID‑19 пацієнти повинні бути обізнані, що при цій інфекції рівні глюкози в крові можуть збільшуватися, й тому вони мають суворо дотримуватися клінічних рекомендацій щодо лікування ЦД.

Цукрознижувальні препарати, які зазвичай використовуються в лікуванні ЦД, здатні чинити вплив на патогенез COVID‑19, і ці ефекти можуть мати значення для ведення пацієнтів із ЦД та коронавірусною інфекцією. ­Оскільки в ­пацієнтів із ЦД та COVID‑19 слід бути готовим до розвитку гострої гіперглікемії (яка може бути посилена асоційованою із запаленням інсулінорезистентністю), лікарі стикаються з необхідністю ефективно та швидко забезпечити належний глікемічний контроль. При виборі лікарських засобів слід насамперед керуватися їхньою передбачуваною ефективністю та потенційними чи фактично наявними побічними ефектами. Пацієнтам із ЦД та коронавірусною інфекцією, які перебувають у тяжкому/критичному стані, рекомендується інсулінотерапія: показано, що оптимальний контроль глікемії з інфузійним уведенням інсуліну статистично достовірно знижував рівні запальних цитокінів і полегшував перебіг COVID‑19 у цієї категорії хворих (Sardu C. et al., 2020). Пацієнтам із легким і середньотяжким перебігом COVID‑19 може бути рекомендоване (Drucker D. J., 2020) застосування інгібіторів дипептидилпептидази‑4 (ДПП‑4) й аналогів глюкагоноподібного пептиду‑1 (ГПП‑1), оскільки ці препарати мають доведену ефективність у зниженні рівня глюкози крові в умовах як амбулаторного, так і стаціонарного лікування. Проте наразі недостатньо даних, які підтримували би застосування цих засобів замість інсуліну у хворих на ЦД 2 типу з тяжким перебігом COVID‑19, які перебувають у критичному стані. У неінфікованих пацієнтів із ЦД 2 типу, які перебувають в умовах високого ризику інфікування, в амбулаторних пацієнтів із легким перебігом COVID‑19, а також у госпіталізованих пацієнтів із середьотяжким перебігом COVID‑19 рекомендується продовжувати пероральну терапію метформіном (рис. 2).

Рис. 2. Застосування протидіабетичних препаратів у пацієнтів із ЦД 2 типу та COVID‑19
(адаптовано за Lim S. et al., 2021)

Примітки. ТЗД – тіазолідиндіони; ВІТ – відділення інтенсивної терапії; НЗКГ‑2 – натрійзалежний котранспортер глюкози 2 типу.

Як відомо, метформін рекомендований для застосування як препарат першої лінії в настановах Американської діабетологічної асоціації (ADA) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) і дуже широко використовується в лікуванні хворих на ЦД 2 типу. У доклінічних дослідженнях було продемонстровано протизапальні властивості метформіну, а також його здатність знижувати рівні біомаркерів запалення, що циркулюють у крові, в осіб із ЦД 2 типу (Cameron A. R. et al., 2016). У дослідженні Р. Luo та співавт. (2020), у ході якого порівнювали результати лікування в госпіталізованих пацієнтів із COVID‑19 і ЦД 2 типу (середній вік – 64 роки, 53% – чоло­віки), котрі отримували метформін (n=104) або не прий­мали цей препарат (n=179), внутрішньо­лікарняна смертність була достовірно нижчою в групі хворих, яких лікували метформіном (2,9% порівняно з 12,3%; р=0,01). Утім, варто визнати, що в цьому дослідженні могла бути систематична помилка відбору, оскільки пацієнти з тяжкими респіраторними проблемами просто не могли отримувати лікування метформіном, адже цей препарат приймається перорально. Проте зовсім нещодавно в розпорядженні клініцистів з’явилися нові, вагоміші дані, які надали важливі аргументи на користь здатності метформіну знижувати смертність пацієнтів із ЦД при COVID‑19 і полегшувати клінічний перебіг цього небезпечного захворювання.

Результати метааналізу

Наприкінці липня цього року на сторінках авторитетного спеціалізованого видання Diabetes Research and Clinical Practice Journal було представлено результати ­метааналізу 17 ­досліджень з оцінки впливу лікування метформіном на захворюваність і смертність пацієнтів із ЦД від COVID‑19 (Yang W. et al., 2021). У базах даних PubMed, Embase та CNKI (China National Knowledge Infrastructure) автори мета­аналізу виконали пошук релевантних наукових публікацій за період із 2019 р. по 6 червня 2021 р., які стосувалися впливу метформіну на перебіг COVID‑19 у пацієнтів із ЦД (як пошукові терміни використовувалися слова «метформін», «діабет» і «COVID‑19»). Також аналізувалися першоджерела, вказані в списках літератури таких публікацій. Оцінка придатних до включення в метааналіз досліджень проводилася на підставі їхньої відповідності таким критеріям:

• оцінка впливу метформіну на перебіг COVID‑19 у пацієнтів із ЦД;
• включення даних, достатніх для розрахунку відношення ризику (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ);
• публікація дослідження англійською мовою.

Після пошуку, скринінгу й оцінки придат­ності знайдених публікацій у підсумку до цього метааналізу було включено 17 досліджень, участь у яких загалом узяли 20 719 пацієнтів із ЦД, яким було діагностовано COVID‑19.

! Аналіз результатів цих досліджень засвідчив, що лікування метформіном асоціювалося з достовірним зниженням смертності та тяжкості перебігу COVID‑19 у пацієнтів із ЦД (ВР 0,64; 95% ДІ 0,51-0,79 для смертності; ВР 0,81; 95% ДІ 0,66-0,99 для тяжкості).

Також автори провели аналіз чутливості, який не виявив впливу якогось окремого дослідження на загальні результати метааналізу, а отже, вони можуть вважатися статистично надійними. Для оцінки систематичних помилок, пов’язаних із переважною публікацією позитивних результатів досліджень, автори метааналізу виконали тест Бегга: він не виявив доказів упередженості відібраних літературних джерел (p=0,064 для смертності та p=0,827 для тяжкості перебігу).

Отже, результати цього метааналізу в сукупності з накопиченими наразі даними попередніх досліджень вказують, що терапія метформіном справді може принести користь пацієнтам із ЦД 2 типу та COVID‑19 – з огляду на показники як тяжкості перебігу COVID‑19, так і смертності.

Підготувала Вікторія Новікова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (511), 2021 р.