Четверта хвиля COVID-19: удосконалені алгоритми ведення хворих

У жовтні відбувся захід з міжнародною участю «2-й Трансатлантичний круглий стіл COVID‑19: нові штами. Тактика лікаря від виявлення до лікування», в якому взяли участь провідні спеціалісти США, Франції, Росії та України. Спікери ділилися досвідом і обговорювали актуальні питання ведення хворих з COVID‑19 в умовах появи нових штамів.

Завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів Одеського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Олег Олександрович Тарабрін виступив з доповіддю «Патофізіологічні маркери і діагностика ендотеліальної дисфункції при COVID‑19».

Свій виступ професор розпочав із розгляду такого питання: що в патогенезі COVID‑19 є первинним – ​запалення чи тромбоз? Вважають, що вірус SARS-CoV‑2 лежить в основі пневмонії; зазвичай COVID‑19 лікують як пневмонію. Однак досвід доводить, що пневмонія є вторинною і розвивається пізніше, крім того, не завжди. Насправді (з погляду патофізіології) первинним є ушкодження клітин крові та запалення стінок судин, що зумовлює т. зв. гемолітичний мікротромбоваскуліт. Ігнорування тяжкого ушкодження ендотелію судин може ненавмисно сприяти патологічним реакціям (наприклад, посиленню набряку легень) та ятрогенному ушкодженню.

COVID‑19 спричиняє порушення кровотоку в мікросудинах та розвиток тромбозів у великих і дрібних судинах, причому не лише в легенях, а й у серці, головному мозку, шкірі, нирках. На жаль, сьогодні чимало лікарів сприймають ці патологічні зміни як ускладнення інфекції.
Проникнення вірусу та його реплікація з прямим ушкоджувальним впливом на клітину супроводжується вивільненням протизапальних факторів, прозапальних цитокінів та активацією лейкоцитів. Механізм ушкодження легень насамперед пояснюється ендотеліальним ушкодженням альвеолярних капілярів, що зумовлює прогресуючий ендотеліальний легеневий синдром із мікросудинним тромбозом.
Отже, тяжка SARS-CoV‑2 вірусна інфекція запускає лавиноподібний викид прозапальних цитокінів із розвитком цитокінового шторму – ​генералізованої гіперзапальної реакції, що супроводжується стрімким універсальним ушкодженням ендотелію.

Нові дані свідчать про те, що комплемент і викид великої кількості нейтрофілів сприяють дезадаптивній імунній відповіді, яка, своєю чергою, зумовлює гіперзапалення та тромботичну мікроангіопатію (т. зв. імунотромбоз), тим самим збільшуючи смертність від COVID‑19.

Останнім часом з’явилося безліч дослідницьких та клінічних робіт, у яких висуваються припущення, що ендотеліальна дисфункція, яка з’являється в результаті прямої вірусної інвазії, лежить в основі мікросудинного ушкодження та мікроциркуляторного тромбозу, що спричиняє появу системних проявів інфекції та поліорганної недостатності.

Дані стосовно 12 пацієнтів, котрі зазнали посмертного дослідження в Гамбурзі (вік від 52 до 87 років, 10 померли стаціонарно, 2 – ​амбулаторно), продемонстрували, що масивна легенева емболія як основна причина летального результату була виявлена в 4 (33%) випадках та супроводжувалася верифікованим тромбозом глибоких вен (ТГВ) нижніх кінцівок. Ще у 3 (25%) випадках виявили ознаки ТГВ без явищ легеневої емболії. Тромбоз парапростатичних вен був виявлений у 6 з 9 померлих чоловіків (67%). Отже, венозні тромбоемболічні ускладнення були зареєстровані в 7 із 12 (58%) пацієнтів. Під час мікроскопічного дослідження ознаки дифузного альвеолярного ушкодження та раннього гострого респіраторного дистрес-­синдрому виявлено у 8 випадках (67%).

Максимальне вірусне навантаження, за даними ПЛР, було виявлено в легенях і тканинах глотки. Водночас вірусну РНК знайдено в печінці, нирках та серці, що зайвий раз підкреслює системний характер ураження.

Часто перед клініцистами постає таке запитання: які параметри діагностики системи гемостазу слід вважати найзначимішими в пацієнтів з COVID‑19?

Велике прогностичне значення має використання інструментальних методів діагностики, які допомагають у реальному часі бачити всю кінетику тромбоутворення від початкового згущення крові до лізису згустків.

Наразі продовжують вивчати клінічне значення низькочастотної п’єзотромбоеластографії (НПТЕГ), яку, як доводить практика, слід використовувати рутинно (якнайчастіше) при веденні пацієнтів. Якщо немає можливості використовувати НПТЕГ, необхідно моніторувати кількість тромбоцитів, протромбіновий час, активований частковий тромбопластиновий час, D‑димер, фібриноген.

Не менш важливим є питання цінності приліжкових тестів. Слід пам’ятати, що застосування традиційної тромбоеластографії уже в перші хвилини надходження пацієнта дозволяє запідозрити високий рівень гіперкоагуляції, що є дуже важливим для своєчасного призначення дезагрегантів.

Спостерігається високий рівень кореляції між щільністю згустку (максимальна амплітуда) при тромбоеластографії та показниками традиційних біохімічних коагуляційних тестів. Максимальна амплітуда НПТЕГ тісно пов’язана із фібриногеном, тромбоцитами та лейкоцитами. Високий ступінь кореляції між використанням інструментальних методів дослідження та традиційних біохімічних тестів свідчить про те, що дані тестів мають велике прогностичне значення.

Під час пандемії спостерігається величезне зростання кількості тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) в пацієнтів із COVID‑19. Що це – ​поширений ТГВ і ТЕЛА чи гіперкоагуляція й місцевий артеріальний та венозний тромбоз?

Патофізіологічний механізм входження і реплікації вірусу SARS-CoV‑2, що супроводжується викидом значної кількості нейтрофілів та інтерлейкінів, зумовлює розвиток ендотеліальної дисфункції, а також тромбозу; водночас здійснюється вплив на фібринолітичний компонент системи гемостазу, знижуючи інтенсивність переходу із плазміногена в плазмін і сприяючи гіпофібринолізу.

Завідувачка кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ольга Анатоліївна ­Голубовська виступила з доповіддю «Особливості клінічного перебігу та підходи до терапії COVID‑19, викликаного варіантом SARS-CoV‑2 дельта. Погляд інфекціоніста».

На думку Ольги Анатоліївни, COVID‑19, спричинений варіантом дельта, слід розглядати як окреме захворювання, а тому варто шукати й нові методи лікування.

До кінця 37-го тиж 2021 року (19 вересня 2021 року) показник реєстрації випадків зараження вірусом SARS-CoV‑2 дельта за 14 днів складав 157 на 100 тис. населення, а показник смертності за 14 днів становив 16 смертей на 1 млн населення.

Загальна епідеміологічна ситуація в ЄС характеризувалася повільним зниженням реєстрації випадків і низьким стабільним рівнем смертності. Найвищі показники захворюваності спостерігалися серед осіб віком від 15 до 24 років. Водночас рівень випадків у цій віковій групі в країнах ЄС із 30-го тиж 2021 року почав знижуватися, а зростання, що спостерігалося в липні-­серпні 2021 року серед дітей віком до 15 років, почало стабілізуватися.

Показники госпіталізації зростали у всіх вікових групах, але абсолютні показники госпіталізації залишалися дуже низькими в молодих вікових групах. Однак на молодші вікові групи припадала більшість госпіталізацій, що пов’язано з низькою частотою госпіталізацій у старших вікових групах у зв’язку з вакцинацією.

За даними епідеміологічного нагляду, немає жодних вказівок на зростання летальності від COVID‑19 серед осіб, котрі мають вік <25 років. На 37-му тиж епідеміологічна ситуація в ЄС/ЄЕЗ загалом належить до категорії низького рівня занепокоєння.

Штам дельта вперше виявлений у вересні 2020 року в Індії. На сьогодні він поширений у 143 країнах і домінує над іншими варіантами в світі. Дельта є більш контагіозним – ​майже вдвічі заразнішим, ніж інші варіанти SARS-CoV‑2.

У дослідженнях, проведених у Шотландії та Англії, варіант дельта асоційований з 2-кратним збільшенням ризику госпіталізації та надання невідкладної допомоги порівняно з варіантом альфа, хоча аналогічне випробування в Норвегії не виявило різниці в таких ризиках.

Системний огляд 11 ключових досліджень в Ірландії продемонстрував, що ризик повторного зараження невисокий (абсолютний рівень 0-1,1%), при цьому захист зберігається щонайменше протягом 10 міс після первинного зараження. Однак критичним обмеженням цих випробувань є те, що періоди спостережень обмежилися часом до появи та подальшого поширення варіанта дельта в ЄС/ЄЕЗ.
Попередній аналіз даних національного епідеміологічного нагляду у Великій Британії доводить, що люди, котрі одужали, мають підвищений ризик повторного зараження дельта порівняно з варіантом альфа, який домінував раніше.

У контексті дуже високого охоплення вакцинацією населення (навіть за наявності високоефективної вакцини) очікується, що більшість випадків захворювання, госпіталізацій та смертей відбудеться у вакцинованих осіб, адже вакцинована частина населення є більшою, ніж невакцинована.

Захворювання, спричинене SARS-CoV‑2 дельта, має такі клінічні особливості:

• у дебюті температура тіла часто становить >38,5 °C;
• характерні головні болі, біль у горлі та нежить;
• нечасто спостерігаються аносмія та агевзія (або дисгевзія);
• у будь-який період хвороби може розвиватися діарейний синдром;
• перебіг захворювання має схильність до прогресування;
• загальний стан різко погіршується;
• у період розпалу частіше приєднується бактеріальна суперінфекція;
• частіше трапляються тромбози.

Крім того, захворювання, спричинене SARS-CoV‑2 дельта, пов’язане з більш високим ризиком потреби в кисні, госпіталізації до відділення інтенсивної терапії або смерті.

Також варіант дельта пов’язаний з нижчими значеннями порогової кількості циклів ПЛР, а отже, з більшою тривалістю періоду контагіозності.

Лікування пацієнтів з інфекцією, зумовленою варіантом дельта, має низку особливостей. По-перше, деякі препарати моноклональних антитіл, включаючи бамланівімаб, втратили здатність зв’язуватися із ­S‑білком і нейтралізувати варіант дельта. По-друге, варіант дельта менш чутливий до сироватки природно імунізованих осіб. Згідно з попередніми даними, пер­оральний противірусний препарат молнупіравір активний проти всіх варіантів SARS-CoV‑2, включаючи варіант дельта, та знижує ризик госпіталізації або смерті пацієнтів груп ризику тяжкого перебігу на 50%.

Для постконтактної профілактики можуть застосовуватися моноклональні антитіла. Так, одноразова підшкірна ін’єкція REGN-COV2 (комбінація казиривімабу й імдевімабу) знижує ризик симптоматичної інфекції COVID‑19 в осіб із близькими контактами на 92,6% (від 7,8 до 1,5%); рекомендується людям з високим ризиком тяжкого перебігу (особам віком >65 років, таким, що страждають на ожиріння, вагітним, пацієнтам із хронічним захворюванням нирок, цукровим діабетом, імунодефіцитом, ішемічною хворобою серця тощо).

Регіональний керівник системи охорони здоров’я «Кайзер Перманенте» Олександр Ракул (Окленд, США) виступив з доповіддю «Особливості динаміки четвертої хвилі COVID‑19, прогноз і підготовка до зимового сезону вірусних інфекцій».

Свою доповідь доктор Ракул розпочав із порівняння епідемічної ситуації на двох прилеглих територіях:

• Сан-Франциско та Кремнієва долина – ​вакциновано ≈85%, населення в переважній більшості носить маски, дотримується дистанції та особистої гігієни (миття рук після контакту тощо);
• декілька округів на схід від вищезазначеної території (Сан-Хоакін, Станісло тощо) – ​вакциновано ≈60%, маскового режиму та дистанціювання дотримуються менше.

Графічне порівняння захворюваності на COVID‑19 на цих територіях демонструє, що хвилі захворюваності серед населення, яке проживає на першій території, є помітно нижчими.

Центри контролю та профілактики захворювань США (CDC) на підставі даних клінічних спостережень у 14 штатах опублікували 22 жовтня 2021 року попередження про особливості перебігу захворювання, зумовленого SARS-CoV‑2 дельта (на відміну від альфа), при цьому було зазначено таке: хоча захворювання і не перебігає тяжче, кількість хворих віком від 18 до 49 років є значно вищою, ніж при зараженні варіантом альфа. Практичне значення цього спостереження полягає у такому: якщо літні пацієнти, які були госпіталізовані у зв’язку із зараженням варіантом альфа, помирали в короткі терміни, молоді пацієнти з інфекцією ­SARS-CoV‑2 дельта перебувають у відділенні значно довше, а це зумовлює переповнення лікувальних закладів. Аналіз демонструє, що основним фактором збільшення термінів госпіталізації є велика кількість невакцинованих молодих пацієнтів.

Якщо зіставити графіки хвиль захворюваності COVID‑19 в Україні, можна дійти висновку, що порівняно із США в Україні сплеск захворюваності настає на ≈1-1,5 міс пізніше. З огляду на аналіз і низький рівень вакцинації в Україні можна припустити, що зростання захворюваності на COVID‑19 спостерігатиметься ще від 2 тиж до 1 міс (до грудня 2021 року).

Якщо порівняти графіки госпіталізації та смертності від COVID‑19 серед невакцинованих та вакцинованих пацієнтів, опубліковані CDC, можна побачити, що рівень госпіталізації у першій групі – ​83,6 на 100 тис. населення, тоді як у другій групі – ​лише 4,5 на 100 тис. населення. Смертність серед невакцинованих пацієнтів є у 11 разів вищою, ніж серед вакцинованих. Найефективніші вакцини – ​Moderna та Pfizer, на третьому місці – ​Johnson & Johnson.

Заступник головного лікаря з анестезіології та реанімації міської клінічної лікарні № 52 (м. ­Москва), професор факультету фундаментальної медицини Московського державного університету ім. Ломоносова, доктор медичних наук Сергій Васильович Царенко виступив з доповіддю «Імуносупресори у сучасній реаніматології. Зміна парадигми».

Ще в 2019 році загальні уявлення про лікування вірусних респіраторних інфекцій були такими:

• етіотропного лікування ГРВІ практично не існує (виняток – ​слабоефективний озелтамівір та його аналоги при грипі);
• внаслідок вірусної інвазії імунітет слабшає, тому доцільне «прикриття» антибіотиками.

Водночас було прийнято дотримуватися таких правил:

• на початку захворювання призначати антибіотики, що впливають на грампозитивну флору;
• на 5-й день перебування в стаціонарі призначати антибіотики проти нозокоміальних інфекцій.

Основою лікування вважалася підтримувальна терапія.

Досвід лікування пацієнтів із COVID‑19 змінив ставлення до цієї тактики. Виявилося, що насправді етіотропне лікування існує. До ефективних антивірусних препаратів належать моноклональні антивірусні антитіла, ремдесивір і фавіпіравір. Також стало зрозуміло, що внаслідок вірусної інвазії імунітет посилюється, при цьому для лікування вірусних інфекцій антибіотики часто бувають не лише непотрібними, а й небезпечними. Основою лікування наразі є агресивна імуносупресивна терапія. Правильність такої тактики довів клінічний досвід.

Чому не слід призначати антибіотики в пацієнтів із COVID‑19, які не потребують штучної вентиляції легень? По-перше, вони неефективні ні щодо попередження прогресії вірусних уражень легень, ні для «прикриття». По-друге, антибіотики створюють хибне відчуття ефективного лікування, а насправді це непотрібна та небезпечна втрата часу для прийняття рятівних рішень про проведення імуносупресії. По-третє, антибіотики збільшують імовірність нарощування підвищеної резистентності внутрішньолікарняної мікрофлори (значне зростання клостридіальних колітів).

Основний напрям імуносупресивної терапії – ​використання антицитокінових препаратів; їх слід призначати максимально рано (без очікування на погіршення) в максимально можливих дозах для якнайшвидшого зниження температури тіла та рівня С‑реактивного білка. Тоцилізумаб і схожі препарати першими в подібних ситуаціях стали застосовувати китайські фахівці. Російська практика підтвердила ефективність методики.

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) рекомендує застосовувати препарати-інгібітори інтерлейкіну‑6 тим пацієнтам, які перебувають у критичному стані. Однак досвід демонструє, що доцільно робити це набагато раніше.

Доповнювати таку терапію слід кортикостероїдами. Варто пам’ятати, що кортикостероїди в ≈20% хворих на їхнє застосування створює відчуття хибної позитивної динаміки (зниження температури, рівня С‑реактивного білка при очевидному погіршенні рентгенографічної картини пневмонії, а також за розвитку дихальної недостатності).

Клінічний досвід свідчить, що перебіг COVID‑19 став агресивнішим; причина – ​зміна структури вірусу, тому існує необхідність підвищення дози препаратів, зокрема моноклональних антитіл.

Професор підкреслив доцільність використання цитостатиків, адже це економічно обґрунтовано за рахунок зниження тривалості госпіталізації та невисокої вартості препарату. Крім того, терапія цитостатиками є безпечною та ефективною. Кількість бактеріальних інфекцій не зростає навіть у пацієнтів, яких довелося перевести на ШВЛ: летальність із застосуванням цитостатиків – ​60-70%, без цитостатиків – ​80%.

Завідувач відділення анестезіології та інтенсивної терапії новонароджених КП «Дніпропетровська обласна дитяча клінічна лікарня Дніпропетровської обласної ради», доктор медичних наук Денис Миколайович ­Сурков виступив з доповіддю «Постковід у дітей».

MIS-C‑синдром (multisystem inflammatory syndrome in children) – ​це дитячий мультисистемний запальний синдром, що часто розвивається через декілька днів/тижнів після перенесеного COVID‑19. У багатьох дітей спостерігаються симптоми, котрі нагадують синдром токсичного шоку чи хворобу Кавасакі. В деяких дітей є ознаки надмірного згортання крові: шлунково-кишкові симптоми, ушкодження нирок, неврологічні симптоми чи запалення серця з порушенням його функції.

Симптомами MIS-C‑синдрому є:

• висока температура тіла;
• сильна втома, знемога;
• біль у животі;
• пронос;
• нудота;
• шкірний висип (часто геморагічний);
• кон’юнктивіт (червоні, налиті кров’ю, очі);
• біль у шиї.

Рекомендації щодо лікування MIS-C‑синдрому, які діють на сьогодні:

• антикоагулянти;
• високі дози нормального імуноглобуліну G;
• кортикостероїди;
• в тяжких випадках – ​препарати, що пригнічують IL‑1 та IL‑6;
• синдромальна терапія.

Частота зареєстрованих випадків MIS-C‑синдрому в пацієнтів віком <21 року складає 2 на 100 тис., що є значно меншим за захворюваність на SARS-CoV‑2 (відповідно 322 на 100 тис.), але більшість дослідників припускають, що реальна частота набагато вища.

MIS-C‑синдром може уражати будь-які органи та системи, в т. ч. асоціюючись із тромботичними ускладненнями.

На відміну від звичайної ТЕЛА така під час SARS-CoV‑2 часто з’являється in situ та не пов’язана із ТГВ. Застосування прямих антикоагулянтів є порівняно ефективним (якщо зіставляти із низькомолекулярним гепарином).

Завідувач відділенням анестезіології та хірургічної реаніматології університетської лікарні Тенон (м. Париж, Франція), доктор медицини, професор Євген Дмитрович Чумаченко виступив з доповіддю «Післяопераційні респіраторні ускладнення у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2».

За словами професора, коронавірусна інфекція змінила життя сучасного людства, в т. ч. професійну щоденну практику лікаря-клініциста. Незважаючи на те що у Франції система охорони здоров’я є однією з кращих, вона, як і багато інших, виявилася не готовою до нинішньої пандемії.

До кінця березня 2020 року, коли почався наплив пацієнтів із COVID‑19, виявилося таке: в зв’язку з тим, що карта французької системи охорони здоров’я за останні 10-15 років зазнала значних змін, старі лікарні павільйонного типу ліквідовані та побудовані нові будівлі у вигляді блоків, сьогодні немає можливості повноцінно ізолювати пацієнтів із COVID‑19. Саме тому Франція досі не може адаптуватися до цієї ситуації.

У зв’язку з епідемією в період із 20 лютого по 20 квітня 2020 року в університетській лікарні із 1014 планових операцій 302 були відтерміновані чи скасовані, при цьому в 48 прооперованих пацієнтів (6,8%) у післяопераційному періоді виявлені клінічні ознаки COVID‑19, а саме захворювання підтвердилося лише в 9 осіб (1,3%). Крім того, спостереження продемонструвало, що в післяопераційному періоді вірус SARS-CoV‑2 не чинить істотного впливу на стан пацієнта.

Після оголошення ВООЗ початку пандемії COVID‑19 санітарні й організаційні заходи із традиційної госпіталізації були переглянуті, а проведення планових операцій припинено, що зумовило необхідність адаптації анестезіологічної практики. В березні 2020 року у Франції був створений Національний реєстр пацієнтів із COVID‑19 або з підозрою на нього, які перенесли анестезію. Цей реєстр створено в рамках проспективного багатоцентрового дослідження історій хвороби, метою якого стало виявлення розвитку післяопераційного респіраторного дистресу в пацієнтів із COVID‑19 у перші 7 днів, визначення ступеня тяжкості хворого перед операцією, особливостей пері- та післяопераційної підтримки, а також вплив хірургічного втручання на післяопераційний перебіг у пацієнтів із COVID‑19.

У зв’язку з неможливістю відтермінувати деякі операції (екстрені, онкологічні тощо) принципово важливим є виявлення критеріїв оцінки «перевага / ризик» оперативного втручання в пацієнтів у період пандемії COVID‑19.

Існують 3 основні складові такої оцінки:

• з боку пацієнта (оцінка загального стану за шкалою ASA, наявність ожиріння >35 кг/м², вік >65 років, оцінка за шкалою клінічної слабкості (Abraham et al., 2019), наявність легеневої або серцево-судинної патології, апное уві сні, цукровий діабет, імуносупресія, перенесена інфекція ­SARS-CoV‑2 <7 тиж тому);
• з боку патології (можливі терапевтичні альтернативи, втрата шансу при відмові від операції);
• з боку проведеної процедури (тривалість втручання та госпіталізації, потреба в гемотрансфузії, кількість необхідного при операції персоналу, метод анестезії, зона операції).

Виокремлюють 3 категорії ризику тяжкої форми та летальності при інфікуванні SARS-CoV‑2: помірний ризик (вік – ​60-69 років, чоловіча стать, ожиріння >35 кг/м², наявність злоякісних пухлин (до 5 років), хіміотерапія в анамнезі, ревматоїдний артрит тощо), високий ризик (цукровий діабет 1 типу, дрепаноцитоз, тяжкий імунодефіцит, тяжка ниркова недостатність) і дуже високий ризик (вік >70 років, синдром Дауна, пересадка стовбурових клітин, хіміотерапія в ­стадії С, трансплантація нирок, деменція).

Підготував Олександр Соловйов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (513), 2021 р.