Комбінована терапія першої лінії за артеріальної гіпертензії II і III стадій

Стаття у форматі PDF

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є найпоширенішою причиною смерті, тоді як артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із найважливіших чинників ризику, який можна лікувати. Зниження артеріального тиску (АТ) супроводжується значними перевагами, зокрема зниженням ризику інсульту, інфаркту міокарда й смертності від ССЗ (Thomopoulos et al., 2016). До вашої уваги представлено огляд статті D. Spirk et al. «First Line CombinAtion Therapy in the Treatment of Stage II and III Hypertension (FLASH)», опублікованої у Frontiers in Cardiovascular Medicine (2020, 7 [00046]:1‑6).

Доцільність застосування комбінованих препаратів

Метою лікування АГ має бути ­відносно швидке досягнення цільових показників АТ, оскільки значна затримка або невдача в досягненні цільових показників пов’язані з підвищеним ризиком серцево-­судинних подій у пацієнтів високого ризику (Sierra, 2008). Водночас досягнення цільових показників є досить складним завданням, адже лікарі часто призначають для початкового лікування ­низькі дози монотерапії. 

Однією з причин такого обережного підходу є страх можливих побічних ефектів, зокрема гіпотонії. Своєю чергою, дані клінічних досліджень і реєстрів свідчать про те, що понад дві третини пацієнтів з АГ для досягнення цільових показників АТ потребують лікування двома або більше анти­гіпертензивними препаратами (Bakris et al., 2007). Також було описано, що комбінована терапія забезпечує кращий контроль АТ, ніж збільшення дози моно­терапії (Wald et al., 2009; Gradman et al., 2011). 

Крім того, одночасне застосування препаратів із різними механізмами дії може компенсувати потенційні побічні ефекти кожного препарату (Epstein, 1996).

Оскільки пацієнтам із помірною або тяжкою АГ для досягнення цільового АТ, ймовірно, знадобляться два або більше препаратів, поточні рекомендації полягають у тому, щоб починати терапію з фіксованої комбінації декількох антигіпертензивних препаратів в ­одній таблетці (Mancia et al., 2013; Whelton et al., 2018). Беручи до уваги ці дані, було розроблено різні комбінації для ­покращення досягнення цільового АТ і прихильності пацієнтів. Зокрема, комбінація блокатора рецепторів ангіотензину (БРА) ­ірбесартану і гідро­хлоротіазиду добре переноситься і ­здатна ефективно знижувати АТ, особливо при застосуванні в одній таблетці.

Ефект комбінації ірбесартан / гідрохлортіазид: дослід­жен­ня FLASH

У проспективному когортному дослід­жен­ні «Комбінована терапія першої лінії за артеріальної гіпертензії ІІ і ІІІ стадій» (FLASH) швейцарські вчені вивчали ефективність і безпеку комбінованої тера­пії ірбесартаном і гідрохлортіазидом для ­зниження АТ у пацієнтів із помірною або тяжкою ­гіпертензією, третина з яких раніше не отримувала антигіпертензивну терапію (АГТ), а дві третини – ​не могли досягнути цільового АТ за допомогою попередньої терапії.

Критеріями включення були вік ≥18 років, помірна або тяжка (стадія II або III) АГ, яка не лікувалася або не контролювалася попередньою АГТ. Усі пацієнти отримували фіксовану комбінацію ірбесартану і гідрохлор­тіа­зиду раз на добу. Критеріїв виключення не було. Під час дослід­жен­ня тривалість спостереження становила 8 тиж. після початкового візиту. Первинною кінцевою точкою було досягнення рекомендованого цільового систолічного АТ (САТ) нижче 140 мм рт. ст. після 8 тиж. комбінованої АГТ.

Індивідуальні цільові показники АТ визначали відповідно до колишніх швейцарських рекомендацій (<130/80 мм рт. ст. для пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) і нирковою недостатністю і <140/90 мм рт. ст. для пацієнтів без ЦД і захворювання нирок). Під час наступного візиту реєстрували офісний систолічний і діастолічний АТ (сидячи), пере­носимість лікування, зокрема розвиток артеріальної гіпотензії, дотримання ­режиму застосування досліджуваного препарату; паці­єнтам, які не досягли цільових показників, запропоновано змінити АГТ.

Характеристика когорти

У пацієнтів без ЦД АТ класифікували як нормальний (САТ 120‑129 мм рт. ст. і/або діастолічний АТ (ДАТ) 80‑84 мм рт. ст.), високий нормальний (САТ 130‑139 мм рт. ст. і/ДАТ 85‑89 мм рт. ст.), легку (I стадія) гіпер­тензію (САТ 140‑159 мм рт. ст. і/ДАТ 90‑99 мм рт. ст.), помірну (стадія ІІ) гіпер­тензію (САТ 160‑179 мм рт. ст. і/або ДАТ 100‑109 мм рт. ст.) і тяжку (стадія ІІІ) гіпер­тензію (САТ ≥180 мм рт. ст. і/або ДАТ ≥110 мм рт. ст.) (Swiss Society of  Hypertension; Mancia et al., 2013). 

При цьому автори зазначають, що справжній поріг гіпертензії слід розглядати як гнучкий, який ґрунтується на загальному профілі серцево-судинного ризику кожного пацієнта (Mancia et al., 2013).

Клінічно підтвердженими ССЗ були інфаркт міокарда (ІМ) або ішемічна хвороба серця (ІХС), серцева недостатність (СН), фібриляція передсердь, інсульт або транзиторна ішемічна атака, захворювання периферичних артерій і хронічна хвороба нирок. Додаткові серцево-судинні чинники ризику: визначені ЦД I і II типів, дисліпідемія, куріння, надмірна вага або ожиріння і брак фізичної активності. Гіпокаліє­мія визначалася, якщо сироватковий рівень калію становив <3,5 ммоль/л, а гіперкаліємія – ​>5,0 ммоль/л.

Загалом у дослід­жен­ні взяли участь 780 пацієнтів, їх серед­ній вік – ​61±12 (діапазон 27‑92) років; 342 (44%) пацієнти – жінки, ­середня вага яких становила 81±16 кг, середній зріст – ​169±9 см.

На початку дослід­жен­ня середній офісний САТ у всій групі сягав 161±13 мм рт. ст., а середній ДАТ – ​95±8 мм рт. ст. ­Пацієнти з нелікованою АГ, порівняно з неконтрольованою АГ, мали вищі початкові показники САТ (163±12 мм рт. ст. проти 159±13 мм рт. ст. відповідно; p<0,001) і ДАТ (97±8 мм рт. ст. проти 93±9 мм рт. ст. відповідно; p<0,001) АТ. На підставі рекомендацій лікарів середнє індивідуальне цільове значення АТ було встановлено на рівні 136±6 мм рт. ст. для САТ і 84±5 мм рт. ст. для ДАТ.

Як відомо, початково в 491 (63%) пацієнта АГ була неконтрольованою, попри попередню АГТ; із них 158 (32%) раніше отри­мували БРА, 135 (27%) – ​інгібітори ­ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), 141 (29%) – ​бета-блокатори (ББ), 89 (18%) – ​блокатори кальцієвих каналів (БКК) і 72 (15%) – ​діу­ретики, відмінні від ГХТЗ. ­Зокрема, 104 (21%) пацієнти раніше отримували комбіновану терапію.

Під час початкового візиту в пацієнтів із нелікованою АГ застосування препаратів для зниження АТ визначали як терапію першої лінії, а із неконтрольованою АГ, попри попередню АГТ, як зміну терапії.

Лікування артеріальної гіпертензії

Серед 289 пацієнтів із нелікованою АГ на початковому етапі 187 (65%) як терапію першої лінії призначили 150 мг ірбесартану + 12,5 мг гідрохлортіазиду, 75 (26%) – ​300 мг ірбесартану + 12,5 мг гідрохлортіазиду і 27 (9%) – ​300 мг ірбесартану + 25 мг гідрохлортіазиду.

Серед 491 пацієнта з неконтрольованою АГ на ­початковому етапі 181 (37%) призначили 150 мг ірбесартану + 12,5 мг гідро­хлортіазиду, 176 (36%) – ​300 мг ірбесартану + 12,5 мг гідро­хлортіазиду і 134 (27%) – ​300 мг ірбесартану + 25 мг гідро­хлортіазиду як замісну терапію (p<0,001 для нелікованої гіпертензії порівняно з неконтрольованою гіпертензією на початку дослід­жен­ня).

Як зазначають дослідники, призначення зростаючої дози ірбесартану + ГХТЗ асоціювалося зі збільшенням віку (p=0,001) і маси тіла (p<0,001), але не з показниками САТ і ДАТ на початку дослід­жен­ня.

Під час контрольного огляду середній САТ становив 137±11 мм рт. ст., а середній ДАТ – ​83±8 мм рт. ст. Середнє зниження САТ/ДАТ через 8 тиж., порівняно з початковим ­рівнем, становило 23,7±13,7 / 11,7±8,5 мм рт. ст. відповідно, зі зниженням на 26,9±14,1 / 13,0±8,8 мм рт. ст. у разі терапії першої лінії або на 21,8±13,1 / 11,0±8,3 мм рт. ст. у разі ­зміни терапії (p<0,001 для різниці між тера­пією першої лінії і зміни лікування як щодо САТ, так і щодо ДАТ).

Загалом рекомендованих цільових показників САТ досягнули 368 пацієнтів (47%), ДАТ – ​492 (63%), САТ і ДАТ – ​312 (40%). Спостерігали вище досягнення цільового значення САТ, коли комбінацію ірбесартану і гідрохлортіазиду в одній таблетці призначали препарат першої лінії порівняно із заміною лікування (52 проти 44%; p=0,043). Швидкість досягнення цільового показника ДАТ була подібною, коли комбінацію ірбесартану і гідрохлортіазиду в одній таблетці застосовували як засіб першої лінії терапії проти зміни лікування (66% проти 62%; p=0,24), і так само було справедливим для досягнення цільових показників як САТ, так і ДАТ (43 проти 38%; p=0,20).

Своєю чергою, дотримання режиму застосування препарату було оцінено як 100% у 368 (47%) пацієнтів, 80% – ​у 286 (37%), 50‑80% – ​у 69 (9%) і 50% – ​у 13 (2%); у 44 пацієнтів про ці дані не повідомлялося (5%).

Безпека і переносимість

Безпеку і переносимість, зокрема гіпотензію, синкопе, головний біль і гіпокаліємію, часто використовують як аргумент проти агресивної АГТ. У цьому дослід­жен­ні комбінація ірбесартану / гідрохлортіазиду в одній таблетці добре переносилася. Під час комбі­нованої терапії ірбесартаном / гідрохлор­тіазидом спостерігали деякі пов’язані з лікуванням ефекти, як-от артеріальна гіпотензія і зміна рівня калію в крові, але жоден із цих побічних реакцій не зазначено як серйозний, що не призводило до надмірної кількості ­відмін.Головний біль був частим у цьому дослід­жен­ні (8% у разі лікування першої лінії проти 12% у разі зміни терапії), але без порівняння з групою плацебо важко судити про те, як часто головний біль був спричинений саме комбінацією ірбесартану і гідрохлортіазиду. У попередніх дослід­жен­нях частота головного болю була нижчою в разі застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, ніж при плацебо (Etminan et al., 2002). За даними огляду, опублікованого 2001 року, частота побічних ефектів при ­застосуванні різних БРА становила 30% (Oparil et al., 2001). 

Отже, частота небажаних явищ, виявлена в дослід­жен­ні, є нижчою, ніж повідомлялося в літературі, що підтверджує, що ірбесартан, а також комбінація ірбесартану і гідрохлортіазиду добре переносяться.

Фіксована комбінація – ​краща відповідь на лікування

Застосування комбінації ірбесартану / гідро­хлортіазиду як засобу першої лінії і зміни терапії було високоефективним для зниження АТ у пацієнтів з АГ II і III стадій. Відповідь на лікування була швидкою, і, що цікаво, більшого ­зниження АТ було досягнуто в пацієнтів, які раніше не лікувалися, порів­няно з тими, у кого попередня АГТ виявилася неефективною, що підтверджує поточну ­рекомендацію щодо досить агресивної комбінованої терапії як кращого варіанта початкового лікування АГ ІІ або ІІІ стадії (Jamerson et al., 2008, Wald et al., 2009; Gradman et al., 2011; Williams et al., 2018).

Однак навіть у пацієнтів, які раніше отри­мували лікування, ступінь зниження АТ був суттєвим, що вказує на певну проб­лему прихильності до попередньої терапії. Завдяки ефективному зниженню АТ і хорошій переносимості, у разі лікування комбінацією ірбесартану / гідрохлортіазиду в одній таблетці значно більше пацієнтів можуть досягти очікуваних цільових показників АТ.

Результати дослід­жен­ня підтверджують підхід Швейцарського, Європейського та Американського товариств із гіпертензії щодо рекомендації агресивної терапії двома препаратами як засіб початкового лікування пацієнтів із помірною або тяжкою гіпертензією, а також припускають, що цю стратегію можна застосовувати в реальних умовах без шкоди для без­пеки пацієнта (Mancia et al., 2013; Whelton et al., 2018; Williams et al., 2018).

Отримані результати узгоджуються з іншими ­дослід­жен­нями, що оцінювали ефект комбінації фіксованих доз ірбесартану / гідро­хлортіазиду (Schmieder et al., 2009). Перевагу і хорошу переносимість комбінованої терапії ірбесартаном / гідрохлортіазидом продемонстровано в низці досліджень у пацієнтів із легкою гіпертензією, яким не вдалося досягти контролю АТ за допомогою моно­терапії, а також в осіб із помірною або тяжкою гіпертен­зією, нирковою недостатністю і гіпертонічною хворобою, наявністю ЦД ІІ типу з діабетичною нефропатією на різних стадіях (Neutel et al., 2009; Greathouse et al., 2012). ­Також було підтверджено, що початкове лікування ірбесартаном у поєднанні з гідрохлортіазидом є так само безпечним, як і монотерапія, і ефективнішим у пацієнтів із помірною й тяжкою гіпертен­зією, в осіб з ожирінням і легкою або помірною гіпертензією, а також у пацієнтів із ЦД ІІ типу й гіпертензією (Bramlage et al., 2004; Neutel et al., 2009).

Висновки

Отже, комбінована терапія ірбесартаном / гідрохлортіазидом є ефективною і добре переноситься пацієнтами з помірною або тяжкою (стадія II або III) АГ, яка не лікувалася або не контролювалася попередньою АГТ.

Зокрема, застосування фіксованої комбінації ­ірбесартану / гідро­хлортіазиду для лікування першої лінії або зміни терапії ­сприяло суттєвому зниженню як САТ, так і ДАТ, із більшим зниженням АТ, якщо ­комбіновану терапію призначали як засіб першої лінії.

Переносимість і використання комбінацій із фіксованими дозами антигіпертензивних препаратів є важливими чинниками, що позначаються на прихильності пацієнтів до терапії, а отже, на досягненні цільових показників АТ.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (86) 2023 р.