Застосування фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів як засобів оптимальної терапії гіпертонії

Зниження тягаря артеріальної гіпертензії (АГ) визначене глобальною місією Міжнародного товариства з гіпертензії (ISH, 2020). Як відомо, АГ вражає щонайменше п’яту частину дорослого населення світу та призводить до серйозних поліорганних порушень, серед яких ретинопатія, нефропатія, інсульт та інфаркт міокарда (ІМ). Власне, занепокоєння викликає той факт, що багато пацієнтів могли й не знати про наявну АГ, якби не мали мікро- або макросудинних ускладнень. Тому вкрай важливим є раннє виявлення підвищення артеріального тиску (АТ) і призначення оптимального лікування.

Монотерапія чи комбіноване лікування АГ

Відповідно до рекомендацій ISH (2020), вибір антигіпертензивних препаратів залежить від особливостей пацієнта й тяжкості АГ, яка визначається як стійке підвищення АТ >140 мм рт. ст. для систолічного АТ та/або >90 мм рт. ст. для діастолічного АТ. Європейське товариство кардіологів (ESC) спільно з ESH 2018 р. і ISH 2020 р. опублікували практичні настанови щодо лікування АГ у дорослих віком від 18 років і старше.

Зважаючи на складність патогенезу розвитку АГ, дані рандомізованих клінічних випробувань та думки експертів, у консенсусних настановах ­рекомендовано замінити концепцію початку лікування з одного анти­гіпертензивного засобу на комбіновану терапію двома препаратами. Оскільки стратегії монотерапії, навіть при застосуванні повної дози медикаменту, часто були без­успішними, а для досягнення ефективного та стійкого контролю АТ більшість осіб з АГ мали потребу в поєднанні антигіпертензивних ліків різних груп (Egan et al., 2012; Tocci et al., 2020). Крім того, збільшення дози препарату може підвищити ризик побічних ефектів, зумовити погане дотримання схеми терапії серед пацієнтів та самолікування, що матиме шкідливі наслідки для серцево-судинних захворювань в амбулаторних хворих на неконтрольовану АГ (Volpe et al., 2012).

Результати досліджень

Докази низького рівня контролю АТ на тлі моно­терапії стали підставою для внесення до актуальних євро­пейських настанов (ESC/ESH, 2018) та рекомендацій Американського коледжу кардіологів (АСС) / Американської асоціації серця (AHA) 2017 р. положень щодо ­необхіднос­ті впровад­жен­ня нового підходу до поетапного лікування АГ на додачу до змін способу життя.

Серед основних груп антигіпертензивних засобів переважно використовують:

• інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ);
• блокатори β-адренорецепторів;
• блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА);
• блокатори кальцієвих каналів (БКК);
• тіазидні (або тіазидоподібні) діуретики (ТД).

Із початку 70-х рр. минулого сторіччя клінічні кардіо­логи послуговуються термінами «гіпертензія з низьким рівнем реніну», «нормальний рівень реніну» та «гіпертензія з високим рівнем реніну», пов’язуючи активність реніну в плазмі з добовою екскрецією натрію (Brunner et al., 1972). 

Хоча цей розподіл не є довершеним, саме на основі патофізіологічного принципу, зазначеного в європейських і міжнародних клінічних настановах, у пацієнтів віком до 55 років слід починати антигіпертензивну тера­пію препаратами групи іАПФ або БРА, після 55 років – ​у комбінації з ТД або дигідропіридиновими БКК.

Як зазначено в рекомендаціях ESC/ ESH (2018), комбінація ліків, що діють на різні ланки патогенезу, як-от блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) й індукція вазодилатації та діурезу, зменшує гетерогенність відповіді АТ на початкову терапію, а також забезпечує вищий дозозалежний ефект.

Використання препаратів, що поєднують два активні компоненти в одній лікарській формі, забезпечує поліпшення дотримання терапевтичного режиму порівняно з комбінацією відповідних медикаментів окремо. Такий підхід, за результатами різних рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, уже з перших терапевтичних кроків сприяє тому, що близько 80% пацієнтів, які застосовують комбіновану форму антигіперзентивних препаратів,  досягають цільових рівнів АТ (Dahlöf et al., 2002, 2005). 

Втім, як зазначають Z.-Y. Zhang et al. (2021), у рекомендаціях ігнорується той факт, що поєднання кількох лікарських засобів в одному фармацевтичному складі може мати вплив на фармакокінетичні та фармако­динамічні властивості кожного окремого компонента та викликати небажані взаємодії між складовими.

Застосування іАПФ та БРА у хворих на COVID‑19

Призначення іАПФ і БРА асоційоване зі значно нижчими показниками припинення лікування, ніж інші види антигіпертензивної терапії (Kronish et al., 2011). Однак під час початкового періоду пандемії COVID-19, за деякими повідомленнями про невелику вибірку паці­єнтів із гострим легеневим захворюванням, спостерігалося можливе підвищення сприйнятливості препаратів до інфекції SARS-CoV‑2 та ймовірність розвитку ­тяжкого захворювання (Watkins, 2020). 

Було висловлене припущення, що потенційний патофізіологічний механізм полягає в тому, що АПФ2 – ​фермент, який фізіологічно протидіє активації РААС, також є функціональним рецептором до SARS-CoV‑2. Ця гіпо­теза, що базувалася на експериментальних дослід­жен­нях, могла б мати драматичні наслідки, оскільки мільйони людей у ​​світі лікуються БРА та іАПФ. Адже раптова відміна терапії, особливо у пацієнтів із високим ризиком, здатна призвести до тяжких побічних явищ, госпіталізації та навіть смерті.

На початку 2020 р. Італійське товариство з гіпертензії (SIIA) у настанові щодо клінічного лікування АГ під час епідемії COVID‑19 уперше повідомило про брак доказів того, що у хворих на АГ, інфікованих SARS-CoV‑2, існує будь-яка негативна асоціація між прийманням іАПФ або БРА та тяжкістю перебігу чи результатами COVID‑19. Згодом подібні рекомендації запропонували й інші ­наукові товариства (Alexandre et al., 2020).

Упродовж наступних місяців у межах трьох незалежних великих обсерваційних дослід­жен­нях було перевірено потенційну взаємодію між застосуванням іАПФ чи БРА та ризиком смерті від COVID‑19. За отриманими результатами, жодних доказів на підтверд­жен­ня згаданої кореляції не було виявлено (Mancia et al., 2020; Reynolds et al., 2020). 

Отже, отримані дані продемонстрували, що ­терапію іАПФ та БРА слід продовжувати у пацієнтів з АГ та не припиняти у хворих на COVID‑19, за винятком тих, хто має конкретні відомі клінічні протипоказання щодо їх призначення (Iaccarino et al., 2020).

Економічне обґрунтування

За даними систематичного огляду C. Park et al. (2017), застосування БРА є економічно обґрунтованішим ­порівняно з іншими групами антигіпертензивних препаратів. Також було підтверджено, що БРА є економічно ефективнішими щодо показника затримки прогресування нефропатії у пацієнтів з АГ і цукровим діабетом (Huang et al., 2014; Rodby et al., 2003; Smith et al., 2004).

Валсартан/амлодипін/гідрохлоротіазид – ​комбінація вибору

Серед комбінованих схем лікування дослідники ­вивчали поєднання інгібіторів РААС та БКК для виявлення їх захисного впливу від серцево-судинних захворювань (ССЗ) (Chi et al., 2016). Виявлено, що завдяки потенційним контррегуляторним механізмам дії поєднання валсартану з аплодипіном забезпечує кращий комплаєнс хворих, посилюючи ефекти зниження АТ.

Зокрема, валсартан є активним специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Він діє вибірково на ангіотензинові рецептори підтипу АТ₁, які відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Блокування зв’язування ангіотензину ІІ з рецепторами АТ₁ зумовлює вазодилатацію, зниження виділення альдостерону та реабсорбцію натрію у нирках. Усі ці ефекти у комплексі пояснюють антигіпертензивні властивості препарату.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений блокуванням трансмембранного проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин, що сприяє зменшенню периферичного судинного опору та, як наслідок, зниженню АТ. Комбінація амлодипіну й валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження АТ у всьому діапазоні терапевтичних доз.

Крім гіпотензивного ефекту, БРА зменшують периферичні набряки, що можуть бути зумовлені прий­манням БКК. Це може бути корисним для пацієнтів, у яких АТ адекватно контролюється амлодипіном, але наявні неприйнятні набряки (Osswald et al., 1995). Тобто комбінована терапія здатна забезпечити аналогічний контроль АТ, зменшуючи набряки. Для досягнення рекомендованих цільових ­показників АТ у хворих, АГ яких важко піддається контролю, або із неконтрольованою АГ, слід застосовувати ­потрійну комбіновану терапію, зокрема амлодипіном/валсартаном/гідрохлоротіазидом (ГХТЗ) (Gradman et al., 2010; Düsing et al., 2017). 

ГХТЗ є препаратом групи ТД. Його механізм дії полягає в інгібуванні переносників Na⁺Cl– шляхом конкуренції за центри Cl–, що, своєю чергою, діє на ­механізми ре­абсорбції електролітів, безпосередньо посилюючи екскрецію натрію і хлору. Власне, завдяки сечогінному ­ефекту, знижується об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну в плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію із сечею.

Ефективність та безпеку потрійної терапії амлодипіном / валсартаном / ГХТЗ за помірної або тяжкої АГ оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому дослід­жен­ні (Calhoun et al., 2009). Після 1-тижневого сліпого лікування плацебо пацієнтів у випадковий спосіб розподілили на групи для застосування таких комбінацій, як:

• валсартан / амлодипін / ГХТЗ;
• валсартан / ГХТЗ;
• валсартан / амлодипін;
• амлодипін / ГХТЗ.

Із 4285 учасників, які пройшли скринінг, 2271 був рандомізований, та в кінцевому підсумку 90,7% завершили 8-тижневе випробування. За отриманими даними, потрійна терапія валсартаном / амлодипіном / ГХТЗ виявилася ефективнішою з-поміж інших стратегій щодо зниження АТ. Результати були подібними для пацієнтів різних статей, віку та етнічної належності.

У метааналізі B. Sherrill et al. (2011) порівнювали витрати на охорону здоров’я, прихильність і тривалість терапії між групами пацієнтів, які приймали ­поєднання антигіпертензивних засобів в одній лікарській ­формі, та тими, хто застосовував еквівалентні препарати ­окремо. Комплаєнс хворих, які отримували фіксовані комбінації, виявився на 8% вищим у тих, хто раніше не приймав антигіпертензивних препаратів, і на 14% вищим серед осіб, які раніше використовували комбінації окремих ліків. Також стійкість терапії була вдвічі більшою у групі застосування фіксованих комбінованих препаратів. На думку авторів, це, ймовірно, може знизити витрати на охорону здоров’я.

Аналізуючи рекомендації ESC/ESH (2018) та ISH (2020) щодо призначення комбінації препаратів як початкового лікування АГ, Z.-Y. Zhang et al. (2021) запропонували до уваги лікарів-практиків прості принципи для визначення стартової терапії:

1. Рекомендовано використовувати комбінації антигіпертензивних препаратів із різними механізмами дії.
2. Доцільно застосовувати антигіпертензивні засоби з довготривалою дією, а не із пролонгованим вивільненням.
3. Слід титрувати кожен із препаратів до найвищої дози, яка не викликає побічних явищ.
4. Варто додати ТД до комбінації ліків.
5. Щойно буде знайдено оптимальну комбінацію ­завдяки чергуванню та комбінуванню класів препаратів, а також часу дозування, доцільно стимулювати прихильність пацієнта до терапії, призначаючи комбіновані ліки, що містять 2 або 3 антигіпертензивні засоби у фіксованих дозах в одній лікарській формі.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (86) 2023 р.