Герпесвірусні інфекції: можливості системної терапії

Стаття у форматі PDF

Герпетичні вірусні інфекції (ГВІ) – ​група вірусних захворювань, що вражають не лише шкіру та слизові оболонки людини, але також центральну нервову систему й внутрішні органи, викликаючи латентну, гостру та хронічну форми інфекції, що потребує системного лікування. Нині відомо про більш ніж 100 герпесвірусів, серед яких для людини патогенними є вісім вірусів.

Віруси герпесу належать до ДНК-вмісних. За даними глобального огляду результатів досліджень, захворюваність на ці інфекції збільшуються з віком, а найвищою частота ­вперше інфікованих є серед підлітків (Kimberlin, 2005). Незалежно від того, яким шляхом вірус потрапляє до організму людини, початкове його розмноження відбувається у так званих вхідних воротах, якими найчастіше є слизові оболонки; далі він проникає до регіонарних лімфовузлів, потім у кров, із якою розноситься по внут­рішніх органах (Danaher, 2006). Захворювання нервової системи може поєднуватися з ураженням інших орга­нів і систем або мати ізольований перебіг. Джерело збудника інфек­ції – ​хвора людина або вірусо­носій. Чинниками активації інфек­ції є травми слизових оболонок, шкіри, тривале перебування на сонці, пере­охолодження, перегрівання організму, ­зловживання алко­голем, наркотиками, емоційне виснаження, перенесені інші ­інфекції (Андрєєва та ін., 2020). Після первинного інфікування ГВІ пожиттєво персистують в організмі, а на тлі імунної недостатності можлива їх реактивація (Steiner et al., 2007).

Первинне зараження зазвичай супроводжується ­латентністю вірусу, а вірусні реактивації мають більш виразну симптоматику, ніж первинні інфекції, і частіше потребують медичної консультації. У повсякденній практиці здебільшого фіксують інфекції, ­зумовлені вірусом простого герпесу (Herpes simplex, ВПГ) і віру­сом вітряної віспи (Varicella zoster virus, ВЗВ). Якщо ­первинні інфекції ВПГ клінічно маніфестують у вигляді харак­терних системних симптомів, то реактивації інфекції ВПГ зазвичай є нетяжкими, самообмежувальними та мають вигляд згрупованих герпетиформних везикул на еритематозній основі. Тоді як первинна інфекція ВЗВ призводить до клінічної картини вітряної віспи, а реактивація виявляється як оперізувальний лишай (оперізувальний герпес, ОГ) і може супроводжуватися сильним гострим невралгіформним болем. В осіб із імуносупресією можливі ускладнені прояви (зокрема, некротичні, виразкові, геморагічні, генералізовані) (Wilms et al., 2022).

Вірус простого герпесу людини

Віруси простого герпесу поділяють на два підтипи: ­простого герпесу типу 1 (ВПГ‑1); простого герпесу типу 2 (ВПГ‑2). Як правило, ВПГ‑1 вражає шкіру та слизові оболонки порожнини рота, ВПГ‑2 – ​слизові оболонки статевих органів. Проте ВПГ‑1 виявляють також і за генітального герпесу (Knox et al., 2011). За даними дослідження Всесвітньої організації охорони здоров’я, 2016 року поширеність ВПГ‑1 у світі становила 66,6% населення віком до 49 років; ВПГ‑2 –13,2% осіб віком 15‑49 років (James et al., 2020).

Генітальний герпес є інфекцією, що передається статевим шляхом; його можуть викликати і ВПГ‑1, і ВПГ‑2. Клінічній картині генітального герпесу притаманне виникнення болючих пухирців на еритематозному тлі місця інфікування. Ці ураження можуть виразкуватися з подальшим прогресуванням. Первинна інфекція здебільшого супроводжується гострими загальними симптомами (лихоманка, сильний біль, лімфаденіт). Також ­можуть виникати атипові ураження, які легко сплутати з ­іншими генітальними дерматозами, тому для діагностування беруть ­мазок з ураженої ділянки слизової оболонки (Wilms et al., 2020).

Неускладнену первинну інфекцію простого герпесу лікують місцево вірусостатичними або антисептичними засобами (Gupta et al., 2014). Системне лікування пероральними вірусостатиками є однаковим для інфекції ВПГ‑1 та ВПГ‑2, однак воно потребує корекції залежно від індивідуальних ускладнень. За системного лікування ВПГ-інфекцій застосовують противірусні препарати, як-от ацикловір, валацикловір або фамцикловір (табл.).

Ацикловір – ​вірусостатичний засіб із групи нуклеозидних аналогів, що поглинається клітиною як проліки та перетворюється на ацикловіру трифосфат, убудовується в ДНК вірусу під час її синтезу і згодом призводить до розриву ланцюга під час реплікації (Wilms et al., 2020). Валацикловір є попередником ацикловіру, який швидко і майже повністю перетворюється на ацикловір і L-­валін у кишечнику та печінці; це підвищує біодоступність до 54%, тому валацикловір потрібно вводити рідше. Фамцикловір також є проліками, які метаболічно перетворюються на пенцикловір. Справжнім вірусостатичним агентом є пенцикловіру фосфат, для якого продемонстровано такий самий механізм дії, що й для цикло­віру, у клітинах, інфікованих вірусом герпесу (Shiraki, 2018). 

Фамцикловір має довший період напіввиведення, ніж цикловір, тому лікування цим препаратом потребує менше дозувань на добу (табл.). У разі застосування трьох згаданих препаратів слід враховувати функцію нирок пацієнта, оскільки всі вони виводяться нирками в незмінному вигляді (Hara et al., 2008).

Вірус герпесу людини 3 типу, або вірус вітряної віспи

Зазвичай первинне зараження ВЗВ відбувається в дитинстві через краплинну інфекцію або прямий контакт. У латентний ­період вірус зберігається в спинномозкових гангліях заднього рогу. Після інфікування вірус розмножується в епітеліальних клітинах дихальних шляхів, що призводить до вірусемії з розвитком типової екзантеми та енантеми. Такі пацієнти можуть заражати інших за кілька днів до появи типових пухирців. Як тільки везикули висихають і утворюються кірочки, ймовірність зараження стає набагато меншою (Plewig et al., 2018).

Вітряна віспа, як правило, є самообмежувальною хворобою, яка переноситься спонтанно. Для підсушування пухирців та запобігання бактеріальній суперінфекції можна застосовувати місцеві засоби (оксид цинку, антисептики). Системне противірусне лікування рекомендоване за тяжкого перебігу, імуносупресії, ново­народженим і вагітним (Plewig et al., 2018; Salavastru et al., 2022). ОГ є результатом реактивації вірусу вітряної віспи, що призводить до нейро- та епідермотропного поширення на поверхні шкіри із залученням однієї або кількох дерматом (ділянок шкіри, іннервованих волокнами від певної пари спинномозкових нервів). Захворюваність на ОГ зростає з віком, але загалом можуть хворіти пацієнти всіх вікових груп (Koshy et al., 2018). Відповідно до систематичного огляду, опублікованого 2014 року, захворюваність на ОГ становить 3‑5 випадків на 1 тис. ­пацієнто-років (Kawai et al., 2014). Локалізований біль в ураженій дерматомі іноді супроводжується неспецифічним загальним нездужанням (Gross et al., 2020). Після продромальної стадії з’являються групи пухирців на еритематоз­ному тлі, найчастіше на грудній клітці або в ділянці трійчастого нерва (залежно від ураженої гілки нерва, можуть бути також уражені органи чуття, розташовані у відповідній дерматомі). Рідко виникають енцефаліт або менінгіт, пов’язані з ОГ. Однак відповідні клінічні ознаки з менінгізмом і сплутаністю свідомості мають викликати підозру на оперізувальний енцефаліт (Herlin et al., 2021). 
Терапія ОГ охоплює три основні компоненти: 1) проти­вірусні заходи; 2) полегшення болю; 3) лікування можливих ускладнень. Для противірусного лікування ОГ як засоби першої лінії схвалено ацикловір, валацикловір, фамцикловір, бривудин. Противірусні заходи слід починати негайно, в ідеалі протягом 72 год після появи перших симптомів.

Фамцикловір – ​ефективний противірусний засіб

Як зазначалося, фамцикловір є проліками противірусного засобу. Він модифікується естеразою та оксидазою, які пере­творюють його на активний противірусний агент пенцикловір. Окрім лікування гострого ОГ, губного герпесу, первинних і рецидивних епізодів генітального герпесу в імунокомпетентних та ВІЛ-інфікованих пацієнтів, він є засобом для супресивної терапії генітального герпесу. Доведено, що фамцикловір може знижувати рівень ДНК вірусу гепатиту В у пацієнтів за довгострокового лікування. Застосування цього препарату сприяє підвищенню комплаєнсу пацієнтів і полегшенню лікування ОГ, оскільки фамцикловір потрібно приймати лише тричі на добу, на відміну від інших ліків, які використовували раніше. За оральних герпетичних інфекцій фамцикловір необхідний лише як одно­дозова терапія, що також полегшує лікування і сприяє кращому комплаєнсу (Gopal et al., 2013; Semaan et al., 2023).

Ефективність терапії фамцикловіром підтверджено у низці досліджень. Так, порівняльне рандомізоване контрольоване дослідження оцінювання ефективності валацикловіру та фамцикловіру в лікуванні ОГ засвідчило, що у групі терапії фамцикловіром частки пацієнтів, які повідомляли про легкий, помірний або сильний біль, становили 0, 63,9 і 30,6% на 7-й день відпо­відно. У групі лікування валацикловіром мали такі показники: 1, 69 і 12,33% пацієнтів відповідно. Обидва втручання були ефективними й безпечними. Фамцикловір порівняно з валацикловіром продемонстрував значну перевагу щодо повного припинення болю, пов’язаного з ОГ (Mustafa et al., 2022).

Метааналіз даних щодо ефективності та безпеки противірусних препаратів у різних дозуваннях при ОГ підтвердив, що ацикловір (800 мг 5 разів на добу), валацикловір (900‑1000 мг тричі на добу) та фамцикловір (250 мг тричі на добу) є кращими схемами противірусного лікування. Серед переваг ­лікування фамцикловіром – нижче дозування та менша кількість приймань на добу, що сприяє кращому комплаєнсу (Deng et al., 2022).

Біль є основним симптомом ОГ, а постгерпетична невралгія (ПГН) – ​тривалий нестерпний біль – ​чинить серйозний вплив на якість життя пацієнтів, а також є складною проблемою для клініцистів. Раннє противірусне лікування ­вважається ключовим заходом для зменшення гострого болю та ПГН. У ­більшості пацієнтів біль не припиняється після 7 днів противірусного ­лікування, а в деяких розвивається ПГН. J. Kong et al. (2022) мали на меті визначити, чи може більша тривалість противірусної тера­пії сприяти зменшенню ­гострого болю при ОГ і виникненню ПГН. Порівняно з традиційною 7-денною противірусною терапією 14-денний курс лікування фамцикловіром сприяв зменшенню гострого болю й частоти розвитку ПГН у літніх пацієнтів із ОГ, особливо в осіб із помірним або сильним початковим болем. Подовження курсу лікування не призвело до посилення побічних ефектів. Найпоширеніші побічні ефекти фамцикло­віру – головний біль, нудота й діа­рея. Серйозніші побічні реакції після лікування фамцикловіром, як-от гепатотоксичність і синдром Стівенса–Джонсона, виникають рідко. Зокрема, не виявлено суттєвих ознак того, що збільшення дози фамцикловіру спричиняє більше побічних ефектів (NIDDK, 2018).

Сьогодні на вітчизняному фармацевтичному ринку доступний препарат фамцикловіру Віростат^® виробництва АТ «Київський вітамінний завод» (біоеквівалентність засобу доведено; він виробляється із субстанції, синтезованої в Європі, відповідно до стандартів належної виробничої практики [GMP]). ­Препарат випускається у формі таблеток, що містять по 250 і 500 мг фамцикловіру. Показаннями до його застосування є інфекції, спричинені вірусами Herpes simplex і Varicella zoster, насамперед гені­тальний герпес і оперізувальний лишай.

Висновки

Герпесвірусні інфекції є одними з найпоширеніших, ­вражаючи всі органи й системи організму людини. Для системного ліку­вання цих інфекцій нині успішно застосовують проти­вірусні препарати, одним із яких є фамцикловір. Препарат ефективний при інфекціях, збудниками яких є віруси простого герпесу (­зокрема, генітального герпесу), а також вірус вітряної віспи (зокрема, оперізувальний лишай). Терапія фамцикловіром є безпечною, сприяє зменшенню болю та поліпшенню комплаєнсу.

Підготувала Наталія Купко

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (64) 2023 р.