Сартани в лікуванні артеріальної гіпертензії: переваги застосування та ефективні комбінації

Стаття у форматі PDF

Одне з перших місць серед найважливіших глобальних чинників ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) і ранньої смертності посідає артеріальна гіпертензія (АГ). За даними дослід­жен­ня CARLA, АГ вражає 74,4% дорослого населення та призводить до серйозних поліорганних порушень, як-от ретинопатія, нефропатія, інсульт та інфаркт міокарда (ІМ) (Hassan et al., 2022). Значному прориву в лікуванні низки ССЗ, зокрема такого поширеного захворювання, як АГ, сприяло застосування блокаторів ренін-ангіотензинової системи (РАС).

Високий артеріальний тиск є причиною майже 50% усіх випадків ішемічної хво­роби серця та 2/3 усіх випадків ­порушення мозко­вого кровообігу (Lawes et al., 2001). Також викликає занепокоєння той факт, що такі паці­єнти часто не повідомляють про АГ, якщо не мають мікро- або ­макросудинних ускладнень, що призводить до пізньої ­діагностики та підвищеного ризику інваліди­зації (Men­sah, 2019).

Зважаючи на це, Міжнародне това­риство гіпертензії (ISH) визнало зниження тягаря АГ глобальною місією. Серед основних груп антигіпертензивних засобів переважно застосовують інгібі­тори ангіотензинперетворювального ­ферменту (іАПФ), блокатори β-адрено­рецепторів, блокатори рецепторів ­ангіотензину ІІ (БРА), блокатори ­кальцієвих каналів (БКК) та тіа­зидні (або тіа­зидо­подібні) діуретики (ТД). ­

Найпоширенішими для ­лікування АГ стали інгібітори ренін-ангіотензин-­альдо­стеронової системи (РААС), яка відповідає за підтримання ­артеріального тиску і відіграє одну з провідних ролей у пато­генезі ССЗ. Сьогодні серед усіх синтезованих блокаторів РАС у клінічній практиці застосовують іАПФ та БРА, або сартани. ­Деякий час ці ­групи препаратів розгля­дали як альтернативні засоби з «однако­вими» фармако­логічними властивостями.

Проте іАПФ і БРА мають різні механізми фармакологічного впливу на РАС, вирізня­ючись за своїми плейотропними ефектами. Механізм дії БРА полягає у блокуванні зв’язування гормону ангіо­тензину-ІІ з рецепторами ангіотензину-І, що призводить до вазодилатації, зниження виділення альдостерону, зниження реабсорбції натрію у нирках. Разом ці ефекти забезпечують анти­гіпертензивний вплив. Лідером серед БРА за обсягом доказової бази щодо ефективності за СС-пато­логії є валсартан. Це специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину-ІІ, що діє вибірково на рецептори підтипу АТ_1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Блокування зв’язування ангіотензину-ІІ із рецепторами АТ₁ призводить до вазодилатації, ­блокади симпатичної активності (через блокаду симпатичного центру довгас­того мозку), поліпшення ренальної перфузії та функції, а також зменшення атеросклеро­тичного ­ушкод­жен­ня. Крім цього, описано можливість валсартану стимулювати рецептори ангіо­тензину-ІІ АТ₂, що сприяє ­підвищенню локальної концент­рації ангіо­тензину-ІІ і вазо­дилатації ­завдяки збільшенню продукції брадикініну. Цей каскад стимулює синтез оксиду азоту та циклічного гуанілатмонофосфату, забезпечуючи захист ендо­телію клітин від ішемічного ураження. Окрім рецепторів АТ₁, відомо про інші типи АТ-рецепторів, роль яких ще до кінця не з’ясована (Burnier et al., 2001).

Наявність у валсартану ­фармакологічного впливу на різні типи АТ-рецепторів, імо­вірно, згодом допоможе встановити низку нових фармакологічних і клінічних властивостей препарату. Дані про ефективність і безпечність валсартану отримано в понад 150 клінічних дослід­жен­нях. У ­дослід­жен­ні VALUE ­вивчали ефекти довготривалої моно­терапії валсартаном порівняно з амло­дипіном (Julius et al., 2006). Досягнуті рівні артеріального тиску та порівняльний вплив обох препаратів на більшість ­показників СС-прогнозу були ідентичними, ­проте, у пацієнтів, які отримували валсартан, досто­вірно ­сильніше знижувався ризик виникнення серцевої недо­статності (СН) та розвитку нових випадків цукрового ­діабету (ЦД). У ­досліджен­ні ­Val-MARC за ­участю пацієнтів з АГ 2-го ступеня ­порівнювали антигіпертензивний ефект валсартану (160 мг, яку потім підвищували до 320 мг) та комбінації валсартан / гідрохлортіазид (160/12,5 мг, яку підвищували до 320/12,5 мг) (Ridker et al., 2006). У різних популяціях пацієнтів валсартан одна­ково ефективно знижував артеріальний тиск (як за монотерапії, так і в комбінації). Особ­ливе місце валсартану в лікуванні ССЗ підтверджують результати аналізу ­міжнародного ринку СС-лікарських засобів. За ­даними на 2012 рік серед усіх СС-препаратів валсартан посів друге місце у світі за обсягом продажів (World Preview, 2018). C. Park et al. (2017) у систематичному огляді підтвердили, що застосування БРА є найбільш ­економічно ефективним порівняно з іншими групами антигіпертензивних препаратів. ­Метааналіз рандомізованих досліджень із прямим порівнянням ефективності іАПФ та БРА не виявив різниці в результатах, ­окрім меншого ризику ­відміни БРА через відсутність побіч­них ефектів, що свідчить про відмінний профіль безпеки БРА (Bangalore et al., 2016).

У дослід­жен­ні Dennis Ko et al. (2019), за даними прямого порівняльного оціню­вання клінічної ефективності БРА та іАПФ у пацієнтів після перенесеного ІМ, терапія БРА мала дещо нижчі показники несприятливих СС-наслідків серед літніх осіб з ІМ проти іАПФ. У мультинаціональному ­дослід­жен­ні під час прямого порівняння іАПФ із БРА в пацієнтів з АГ не виявлено статистично значущої різниці щодо ефективності зазначених препаратів у пацієнтів з ІМ, серцевою недостатністю, інсультом або складними СС-подіями (Сhen et al., 2021).

Водно­час БРА мали кращий профіль безпеки з меншим ризиком розвитку гострого панкреатиту, ангіоневротичного набряку, кашлю та шлунково-кишкової кровотечі. За даними метааналізу 11 контрольованих випробувань, частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували БРА, була подібною до аналогічного показника в групі застосування плацебо (Caldeira et al., 2012).

Отже, недопустимо розглядати БРА як альтернативу іАПФ. БРА є окремим незалежним класом антигіпертензивних препаратів із відмінною переносимістю, що забезпечує збільшення прихильності до лікування. Як най­новітнішому класу антигіпертензивних засобів БРА притаманні довші періоди напів­розпаду, більша ефективність та триваліша дія (Abraham et al., 2015). За міжнародними ­рекомендаціями, більшість пацієнтів з АГ для досягнення цільо­вого артеріального ­тиску потребує комбі­нації препаратів. Стратегія монотерапії, навіть у разі застосування повної дози препарату, як правило, є безуспішною, тому для ефективного та стійкого контролю артеріального тиску в пацієнтів з АГ часто необхідно призначати більш ніж один препарат (Egan et al., 2012; Tocci et al., 2020). Серед комбінованих схем ліку­вання ефективним є поєднання інгібіторів РАС та БКК. У дослід­жен­ні C. Chi et al. (2016) виявлено, що комбінація валсартану з амлодипіном має кращий комплаєнс завдяки потенційним контррегуляторним механізмам дії, що посилює антигіпертензивний ефект. За результа­тами дослід­жен­ня The EXCITE, підтверджено ефективність ­застосування комбінації валсартану і амлодипіну (Sison et al., 2014).

На фармринку України препаратом фіксованої комбінації валсартану з амлодипіном, що повністю відповідає стандартам лікування більшості категорій пацієнтів з АГ, є Діфорс (виробник компанія «Асіно Україна»).

У метааналізі B. Sherrill et al. (2011) ­вивчали прихильність до терапії та її тривалість у пацієнтів, які приймали комбіновані антигіпер­тензивні засоби в одній лікарській формі порівняно з окремими ­еквівалентними препаратами. Прихильність до застосування однієї лікарської форми була на 8% вищою в пацієнтів, які до цього не приймали анти­гіпертензивні препарати, і на 14% вищою в тих, хто раніше отримував комбінації окре­мих препаратів. Одна таблетка Діфорс може містити амлодипін / валсартан у дозуванні 5/80, 5/160 або 10/160 мг. Це дає змогу застосовувати препарат з урахуванням індивідуальних потреб пацієнта. Приймання фіксованої комбінації валсартану з амлодипіном забезпечує антигіпертензивний ефект протягом 24 год до застосування наступної дози препарату (Qi-Fang et al., 2019).

Серед інших ефективних комбінацій препаратів – ​валсартан і гідрохлортіазид. ­Завдяки різним механізмам дії перевагами такого поєднання є синергічний гіпотензивний ефект, що зменшує побічні реакції та ризики ускладнень і смертності. ­Діуретики спричинюють активацію РААС, але БРА проти­діють ­цьому, що дає змогу пацієнту отримати максимальні ­переваги індукованого діуретиками ­зменшення кількості натрію. Взаємо­доповнювальна дія покращує переносимість ліків, оскільки допо­магає знизити терапевтичні дози окремих компонентів комбінації. БРА мінімізують такі несприятливі мета­болічні ефекти, асоційо­вані з прийманням діу­ретиків, як ­гіпокаліємія, гіпер­урикемія, порушення толерантності до глюкози (Sica et al., 2011).

В ­обсерваційному дослідженні M. Abts et al. (2006) вивчали зниження АТ у 17 242 пацієнтів із неконтро­льованою АГ (­середній почат­ковий рівень АТ 165,4/95,8 мм рт. ст.), які отримували комбінацію ­валсартану (160 мг) і ­гідрохлоротіазиду (12,5 мг). АТ ­фіксували на початковому ­рівні та через 1 і 3 міс., ефективність оцінювали як зміну АТ проти вихід­ного рівня в останній момент часу. ­Зокрема, середній систолічний і діастолічний АТ знизились на -27,0 мм рт. ст. і -13,7 мм рт. ст. із більшим ефектом у пацієнтів, які раніше не лікува­лися, або з вищим ­вихідним рівнем АТ. Загальний рівень відповіді, як зазначають дослідники, був високим (78%).­ А низький рівень побічних ефектів підтверджує хороший профіль переносимості та придатність для тривалого застосування анти­гіпертензивних схем, що містять валсартан.

Сьогодні на фармринку України доступний антигіпертензивний препарат, до складу ­якого входять антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ і тіазидний діуретик, Діокор (виробник компанія «Асіно Україна»). Препарат містить фіксовану комбінацію валсартан / гідрохлортіазид у дозуванні 80/12,5 мг або 160/12,5 мг. Застосування препаратів Діокор і Діфорс лише раз на добу (згідно з індивідуальним дозуванням) підвищує прихильність пацієнта до терапії, а отже, і контроль АГ.

Підготувала Ольга Загора

UA-DIFO-PUB-052023-021

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (87) 2023 р.