Основные достижения диабетологии в 2007-2008 гг.

Сахарный диабет (СД) остается важнейшей проблемой современной эндокринологии. Именно поэтому усилия исследователей и клиницистов ведущих научных центров мира направлены на изучение молекулярно-биологических основ развития заболевания и формирования его осложнений и разработку новых медикаментозных подходов к лечению диабета, профилактику сосудистых и неврологических осложнений болезни.

Прошлый, 2007 г., и начало 2008 г. ознаменовались важными достижениями в области этиологии и патогенеза СД, прежде всего 2 типа; также были получены данные исследований в области клинической диабетологии, проводимых с позиций доказательной медицины.
Важные результаты были получены в области молекулярной биологии СД 2 типа. Существует мнение, что СД 2 типа представляет собой заболевание, в основе развития которого лежит определенная генетическая предрасположенность, реализующаяся фенотипически в виде уменьшения выработки инсулина бета-клетками островков Лангерганса и ухудшения действия инсулина на клетки-мишени (инсулинорезистентность) под воздействием определенных факторов внешней среды (прежде всего, ожирения и избыточной массы тела, малоподвижного образа жизни). Однако до предыдущего года было выявлено только три геномных участка, изменения в области которых предрасполагали к повышению риска развития СД 2 типа. Вместе с тем благодаря активному использованию в последние годы новых эффективных методов молекулярной биологии и генетики, таких как генотипирование, определение последовательности нуклеотидов в геноме, исследование нуклеотидного полиморфизма, в течение 2007 г. было выявлено восемь, а уже в начале этого года – еще шесть новых локусов генов, наличие которых в геноме человека существенно повышает риск формирования СД 2 типа. Несмотря на огромное значение и перспективность этих исследований, точные механизмы, опосредующие взаимосвязь между изменениями на уровне генома и развитием гипергликемии, остаются невыясненными. Дальнейшее изучение генетических изменений, ассоциированных с повышенным риском развития СД 2 типа, позволит выявить группу лиц, предрасположенных к этому заболеванию, и, следовательно, разрабатывать для них более эффективные и прицельные методы профилактики болезни. 
Определенный интерес, на наш взгляд, вызывают результаты завершенного в прошлом году и недавно опубликованного крупнейшего исследования взаимосвязи между показателями гликемии и течением беременности (Гипергликемия и исход беременности, HAPO). Показано, что даже небольшое повышение показателей гликемии выше нормальных величин у беременных, не страдающих СД, сопряжено с существенным ухудшением течения и исхода беременности. Эти данные заслуживают внимательного изучения и анализа врачами, оказывающими помощь беременным, у которых возможно развитие нарушений гомеостаза глюкозы. 
На основе изучения патогенеза СД 2 типа разрабатываются новые подходы к проведению сахароснижающей терапии. В течение последних лет в клиническую практику лечения пациентов с СД были внедрены принципиально новые сахароснижающие препараты – аналог глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) экзенатид и ингибиторы фермента, разрушающего GLP-1, – дипептидилпептидазы-IY (ситаглиптин, витаглиптин). Механизм гипогликемизирующего действия этих лекарственных средств заключается в воздействии на секрецию инсулина и подавлении выработки контринсулярного гормона глюкагона. Результаты ряда клинических исследований демонстрируют определенную сахароснижающую эффективность указанных препаратов, что позволяет использовать их в комбинированной терапии при необходимости дополнения к препаратам метформина и производных сульфонилмочевины. 
Наибольший интерес клиницистов привлекают результаты исследований, в которых изучалось влияние различных лекарственных средств на так называемые жесткие конечные точки (общую смертность, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность), исследовалась возможность снижения риска развития осложнений СД с помощью современных медикаментозных средств. Однако результаты опубликованных в последнее время исследований, на наш взгляд, поставили больше вопросов, чем предоставили ответов.
В мае прошлого года были представлены результаты метаанализа ряда исследований, в которых изучалось влияние сахароснижающего препарата из группы тиазолидиндионов – розиглитазона. К удивлению исследователей и врачей, было показано, что прием этого препарата сопряжен с увеличением риска развития инфаркта миокарда на 43% (Niessen et al., 2007). Эти результаты противоречили данным более ранних исследований, в которых розиглитазон оказывал положительное воздействие на активность генерализованного воспаления, параметры свертывающей системы крови и ряд других патофизиологических показателей. Данные этого метаанализа еще раз подчеркивают необходимость проведения исследований, в которых осуществляется оценка воздействия исследуемого лекарственного средства на так называемые жесткие конечные точки, в то время как влияние препарата на суррогатные конечные точки (отдельно взятые биохимические показатели) является недостаточным для выводов об истинной эффективности и безопасности какого-либо метода лечения. 
Именно безопасность и целесообразность назначения препаратов тиазолидиндионов активно обсуждалась в течение этого года на научных конгрессах и в медицинской литературе, в регуляторных органах Европы и Северной Америки. Было принято решение разрешить продолжать использовать розиглитазон в терапии пациентов с СД 2 типа, но в обязательном порядке указывать в инструкции и информировать врачей и больных о возможном риске развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности при приеме препарата. 
Представляется возможным, что отмеченный негативный эффект розиглитазона на риск развития инфаркта миокарда не является классовым для этой группы препаратов и не свойственен другому препарату из этой группы – пиоглитазону. Подтверждением этого предположения являются недавно представленные результаты дополнительного анализа исследования PROACTIVE. Так, у больных СД 2 типа, ранее перенесших инфаркт миокарда (то есть пациентов наиболее высокого риска), назначение пиоглитазона приводило к статистически достоверному снижению частоты развития повторных инфарктов миокарда на 28% по сравнению с группой больных, получавших плацебо (Erdmann et al., 2007). Благоприятный эффект пиоглитазона на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний подтверждается также данными нескольких метаанализов, представленных в течение последних месяцев прошлого года. В них было показано снижение риска развития инфаркта миокарда под влиянием назначения этого препарата (Nagajothi, 2007). 

Настораживающим фактом, полученным в последнее время, является сообщение о досрочном окончании «гипогликемической ветви» исследования ACCORD, опубликованное несколько месяцев назад. 

В это исследование были включены 10 251 пациент СД 2 типа. Они были разделены на 2 группы: группу пациентов, получавших интенсивное лечение гликемии (5128 человек) всеми имеющимися в распоряжении врачей лекарственными средствами с целью снижения уровня гликозилированного гемоглобина менее 6%, и группу больных (5123 пациента), у которых коррекция гликемии проводилась менее интенсивно. Исследование продолжалось более 4 лет и было прервано досрочно, поскольку в группе пациентов, которым проводили интенсивную сахароснижающую терапию (средний показатель гликозилированного гемоглобина в этой группе составил 6,4%), отмечено увеличение показателей смертности по сравнению со второй группой, в которой показатель гликозилированного гемоглобина был 7,5%. Так, в группе интенсивного лечения зарегистрировано 257 летальных исхода, а в группе сравнения – 203 случая, что соответствует 3 дополнительным смертям на 1000 пациенто-лет. К настоящему времени данные этого исследования не опубликованы полностью, поэтому мы можем только предполагать, что же лежит в основе обнаруженного увеличения смертности при проведении интенсивной сахароснижающей терапии. 

Возможно, более высокая смертность пациентов в группе интенсивного лечения связана с отрицательным влиянием какого-либо из примененных сахароснижающих препаратов (например, глитазонов) или их комбинации, с высокой частотой тяжелых гипогликемий в результате интенсивной терапии, чрезмерной агрессивностью в достижении гликемических целей или с агрессивной инсулинотерапией. 

В настоящее время особую актуальность приобретают вопросы о том, до каких значений следует снижать уровень гликемии, чтобы уменьшить риск развития осложнений СД, в том числе и макрососудистых; насколько интенсивно следует снижать содержание глюкозы в крови; все ли сахароснижающие препараты одинаково эффективны и безопасны в этом плане. Ответы на эти вопросы, по всей видимости, будут получены после опубликования результатов заканчивающегося в ближайшее время крупнейшего исследования в области диабетологии (ADVANCE), в которое включены 11 140 пациентов с СД 2 типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. 
При проведении этого исследования основным является вопрос, возможно ли снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с СД 2 типа путем интенсивного контроля гликемии (с целью достижения значения гликозилированного гемоглобина менее 6,5%) с помощью монотерапии препаратом Диабетон МR. 

Основным различием между исследованиями ACCORD и ADVANCE является именно выбор сахароснижающей терапии (все имеющиеся сахароснижающие препараты в исследовании ACCORD и только Диабетон МR – в исследовании ADVANCE). 

Характеристики пациентов, включенных в оба этих исследования, во многом схожи. К настоящему времени представлены данные о том, что в отличие от исследования ACCORD в исследовании ADVANCE не было отмечено каких-либо настораживающих фактов увеличения смертности при проведении интенсивной сахароснижающей терапии.
Лечение пациентов с СД ни в коем случае не должно ограничиваться только контролем и коррекцией показателей гликемии. Доказано, что одновременное активное воздействие на показатели артериального давления, липидного обмена, свертывающей системы крови позволяет значительно снизить риск смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у больных СД, причем чем раньше начата такая агрессивная терапия, тем более выраженный эффект она оказывает.
Еще одно доказательство этого краеугольного положения современной клинической диабетологии было представлено в конце прошлого года после опубликования результатов дополнительного 5-летнего наблюдения над лицами, принимавшими участие в исследовании STENO-2. Ранее было показано, что активная сахароснижающая терапия (в основе – назначение Диабетона МR в монотерапии или в комбинации с сахароснижающими средствами из других групп), антигипертензивная, гиполипидемическая терапия, назначение аспирина в течение 8-летнего периода лечения приводили к снижению риска развития сосудистых и неврологических осложнений СД более чем на 50%. Вместе с тем после окончания этого периода исследования всем пациентам была назначена активная комплексная терапия, столь успешно зарекомендовавшая себя в группе интенсивно леченых пациентов. Однако, несмотря на то что последние 5 лет все пациенты получали одинаково активную терапию, через 13 лет после начала этого исследования в группе больных СД, получавших интенсивную терапию с самого начала, сохранялось снижение показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 20% по сравнению с соответствующими показателями в группе лиц, у которых интенсивная терапия была начата не сразу. То есть, при СД имеется определенная «метаболическая память», поэтому так важно назначать адекватную терапию пациентам с диабетом уже в начале лечения. 
Большое внимание эндокринологов привлекли представленные в конце прошлого года результаты антигипертензивной ветви исследования ADVANCE, в котором было показано, что назначение комбинированного антигипертензивного препарата Нолипрел, содержащего в низких дозах ингибитор АПФ периндоприл и метаболически нейтральный диуретик индапамид, приводило к дополнительному снижению показателей артериального давления (практически до целевых значений) и, что наиболее важно, к снижению общей смертности на 14%, сердечно-сосудистой смертности – на 18% по сравнению с соответствующими показателями в группе лиц, не получающих такое лечение.

Несомненно, внушают оптимизм представленные недавно данные сравнительного анализа показателей смертности в группах пациентов с СД, включенных в различные крупные интервенционные исследования. Так, за последние 15 лет показатель смертности существенно снизился – с 21,3% в исследовании UKPDS до 17,0% – в исследовании LIFE, 14,5% – в программе MicroHOPE и до 8,5% – в исследовании ADVANCE. 

Хотя лечение больных, включенных в крупные рандомизированные многоцентровые исследования, в определенной мере отличается от ежедневной стандартной практики, однако именно подходы к терапии, успешно апробированные при проведении подобных исследований, должны широко внедряться в рутинную клиническую практику оказания помощи пациентам, страдающим СД.